Korean J Gastroenterol Vol. 61 No. 6, 354-355 http://dx.doi.org/10.4166/kjg.2013.61.6.354 pISSN 1598-9992 eISSN 2233-6869
RESEARCH UPDATE
Korean J Gastroenterol, Vol. 61 No. 6, June 2013 www.kjg.or.kr
활동성 대장염의 치료에서 Tofacitinib의 효과 및 안정성
서검석
원광대학교 의과대학 내과학교실, 소화기질환연구소
The Efficacy and Safety of a Tofacitinib in the Treatment of Active Ulcerative Colitis
Geom Seog Seo
Department of Internal Medicine, Digestive Disease Resecrch Institute, Wonkwang University College of Medicine, Iksan, Korea Article: Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in Active Ulcerative Colitis (N Engl J Med 2012;367:616-624)
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교신저자: 서검석, 570-749, 익산시 익산대로 460, 원광대학교 의과대학 내과학교실, 소화기질환연구소
Correspondence to: Geom Seog Seo, Department of Internal Medicine, Digestive Disease Research Institute, Wonkwang University College of Medicine, 460 Iksan- daero, Iksan 570-749, Korea. Tel: +82-63-859-2565, Fax: +82-63-855-2025, E-mail: [email protected]
Financial support: None. Conflict of interest: None.
요약: 궤양성 대장염은 5-aminosalicylic acid, 스테로이 드, 면역억제제, 생물학 제제(infliximab, adalimumab)를 사 용하여 치료하고 있지만, 이러한 제제는 동등한 효과를 나타 내지 않고 때로는 심각한 독성 효과를 나타내기에 추가적인 새로운 치료제 개발의 필요성이 대두되고 있다. 이러한 관점 에서 Janus kinase (JAK)1과 3을 차단하여 IL 2,4,7,9,15,21 수용체로의 신호전달을 억제하여 효과를 나타내는 tofaciti- nib (CP-690, 550)의 개발에 대해 관심을 가지게 되었다. 이 연구1는 스테로이드, 면역억제제, 생물학 제제에 효과를 보이 지 않는 중등도 및 중증 궤양성 대장염 환자 195명을 대상으 로 8주간 tofacitinib의 복용 효과를 알아보고자 하였고, 2상 이중맹검 위약 대조군 연구로 진행되었다. 진단 후 최소 3개 월 이상 경과된 18세 이상의 남녀를 대상으로 하였고, Mayo 점수가 6-12점이면서 구불창자내시경검사에서 중등도 및 중 증의 소견을 가지고 있는 환자를 등록하였다. Tofacitinib 투 여 전 면역억제제 복용을 중지시켰고, 항 tumor necrosis factor (TNF) 제제는 연구시작 8주 전부터 중단시켰다. 메살 라민이나 30 mg 이내의 prednisolone을 연구 기간 내에 복 용할 수 있게 하였다. 환자들은 모두 5군으로 tofacitinib 0.5 mg, 3 mg, 10 mg, 15 mg, 위약군으로서 2:2:2:3:3 (31명:33 명:33명:49명:48명)의 비율로 할당 배정되었다. 8주간 하루 2
회씩 약물을 복용하게 하였고, 4주간 추적 관찰하였다. Mayo 점수 기록과 대장내시경 또는 구불창자내시경검사는 연구 시 작 및 8주 후 2차례 시행하였다. 임상반응(clinical response) 은 Mayo 점수가 3점 이상 하락하고 30% 이상의 상대적 감소 가 있으면서 적어도 1점 이상의 직장 출혈의 감소가 있거나, 직장 출혈이 0, 1점인 경우로 하였다. 임상관해(clinical re- mission)는 Mayo 점수가 0-2점이면서 각 지표의 점수 (subscore)가 1을 넘지 않을 때로 하였고, 내시경 반응은 최소 1점 이상 감소할 때로 하였으며, 내시경 관해는 점수가 0에 도달할 때로 하였다. 일차 및 이차 결과 변수(primary and secondary end point)는 각각 임상반응 및 임상관해로 하였 다. 8주 후 임상반응은 tofacitinib의 경우 0.5 mg, 3 mg, 10 mg, 15 mg에서 각각 32%, 48%, 61%, 78% (p=0.39, p=0.55, p=0.10, p＜0.001)를 보였고 위약군에서는 42%를 보여, 15 mg군에서 유의성이 있음을 확인하였다. 8주째 임상관해는 tofacitinib군에서 용량별로 13%, 33%, 48%, 41%를 보여, 위 약군의 10%에 비해 10 mg 및 15 mg 2회 복용군에서 통계적 유의성(모두 p＜0.001)을 보였다. Tofacitinib 용량 의존적으 로 저밀도 및 고밀도 콜레스테롤의 증가가 있었고, 3명의 환 자에서 1,500개 미만의 중성구 감소증이 있었다. 결론으로 이 연구는 위약군에 비하여 tofacitinib이 중등도 및 중증 궤양성
Seo GS. Tofacitinib in the Treatment of Active UC
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대장염 환자의 임상반응 및 관해를 가져오는 데 더 효과적임 을 확인해주고 있다.
해설: 이 연구에서도 스테로이드, 면역억제제 및 항 TNF 치료제에 실패한 30%, 40%, 20%의 환자들이 등록되었던 것 처럼, 아직까지 이러한 약제에 의한 궤양성 대장염의 관해유 도 및 유지에 임상가나 환자가 만족하기에는 부족한 측면이 있었다. Tofacitinib은 항 TNF 제제가 아닌 새로운 JAK 억제 제로서 6가지 종류의 사이토카인 기능 조절을 통해 림프구의 활성화, 기능, 증식을 통합하게 된다. 또한 JAK1의 차단을 통 해서는 IL-6와 인터페론 감마의 작용을 억제하고, JAK2의 차 단을 통해서는 적혈구 생성 촉진인자(erythropoietin) 신호전 달을 억제시킨다. 이러한 다양한 항염증 작용을 가지고 있으 므로 현재 동종이식 거부반응(allograft rejection)의 예방,2-4 류마티스 관절염5-7 및 건선의 치료제로8,9 사용되고 있다.
Tofacitinib 15 mg 하루 2회 복용이 임상반응의 도입에 있 어서 우월하였고, 10 mg 2회 복용은임상관해 측면에서 우월하 였다. 8주 후 내시경 반응은 52%, 58%, 67%, 78%로 15 mg 2회 사용군에서 가장 높았고(p=0.001), 위약군은 46%로 가장 낮았다. 내시경 관해 도달은 10%, 18%, 30%, 27%로 10 mg, 15 mg의 2회 복용군에서 우월하였고(각각 p<0.001), 위약군 은 단지 2%였다. CRP와 대변 calprotectin 농도 및 염증성 장 질환 설문지 점수에서도 tofacitinib 투여는 개선 효과를 보였 다.
안정성 측면에서 볼 때 감염과 콜레스테롤 변동이 중요 문 제로 부각되었다. 인플루엔자와 비인후염(nasopharyngitis) 이 각각 6명씩 발생하였고, 10 mg을 2회 투여받은 군에서 수술 후 농양 1명과 항문 농양 1명이 발생하였다. 저밀도 및 고밀도 콜레스테롤 증가의 경우는 약제 사용을 중단한 후 다 시 회복되었다. 3명의 중성구 감소증(10 mg 2회 복용 2명, 15 mg 2회 복용 1명, ＜1,500/mm3)이 발생하였으나, 1,000 개 미만은 없었다.
결론으로 항 TNF 제제에 반응이 좋지 않은 활동성 궤양성 대장염 환자에서 tofacitinib은 임상반응 및 임상관해를 더 흔 히 가져올 수 있다는 점에서 임상적 의의가 있을 수 있다. 그 러나 아직까지 tofacitinib의 관해 유지에 대한 보고가 없고
또한 단기간의 부작용만을 관찰하였기에, 향후 추가적인 대규 모 연구를 통해서 높은 관해 유지 및 안정성 유지가 확보되어 항 TNF 제제에 불응하는 궤양성 대장염의 치료에 희망이 되 길 기대해 본다.
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