간에 발생한 원발 소세포 신경내분비암종 1예

대한소화기학회지 2006;48:37-41

서 론

소세포 신경내분비암종(small cell neuroendocrine carcino- ma)은 신경내분비 종양의 아형으로 조직학적으로 미분화형 태이고, 임상적으로 악성인 특징을 가지고 있다.¹ 가장 흔한 소세포 신경내분비암종은 폐에 발생하는 미분화 소세포암 으로 원발 폐암의 약 25%를 차지하나, 폐 이외의 장기에는

드물게 발생하여 전체 소세포암 중 4% 미만을 차지한다.² 폐외 소세포 신경내분비암종의 발생부위는 위장관이 가장 흔하나 기관지, 췌담도계, 난소, 고환, 유방 또는 비뇨기계 등 내분비계가 존재하는 곳이면 어디서나 발생할 수 있 다.^3-6 그러나 간에 발생한 원발 소세포 신경내분비암종은 매우 드문 질환으로 임상적으로 만성간염이나 간경변증이 없었던 환자에서 특이 증상 없이 주로 우상복부 종물로 진

간에 발생한 원발 소세포 신경내분비암종 1예

고려대학교 의과대학 내과학교실, 병리학교실*

김경진․임형준․김민정․정록선․연종은․이홍식․변관수․이상우 최재현․류호상․이창홍․현진해․이응석*․김영식*

A Case of Primary Small Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Liver

Kyung Jin Kim, M.D., Hyung Joon Yim, M.D., Min Jeong Kim, M.D.,

Rok Son Choung, M.D., Jong Eun Yeon, M.D., Hong Sik Lee, M.D., Kwan Soo Byun, M.D., Sang Woo Lee, M.D., Jai Hyun Choi, M.D., Ho Sang Ryu, M.D., Chang Hong Lee, M.D.,

Jin Hai Hyun, M.D., Eung Suk Lee, M.D.*, and Young Sik Kim, M.D.*

Departments of Internal Medicine and Pathology*, Institute of Digestive Disease and Nutrition, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea

Small cell neuroendocrine carcinoma is a type of undifferentiated, malignant neuroendocrine tumor. Most of neuroendocrine tumors exhibit well-differentiated features and are classified as carcinoid tumors. However, carcinomas of the liver with anaplastic characters, which are classified as small-cell carcinomas are extremely rare and only few cases have been reported in the literature. We report an unusual case of primary small cell neuroendocrine carcinoma of the liver in a 67-year-old man. The patient was found to have a palpable mass on right upper quadrant of abdomen on physical examination. The diagnosis was made by immunohistochemical stains of biopsied specimen from the liver. Other possible primary site was excluded by radiologic and endoscopic evaluations. The tumor was composed of small monotonous and hyperchromatic poorly differentiated cells with higher nuclear to cytoplasmic ratio, and were positive for neuroendocrine tissue markers such as synaptophysin, c-kit, and CD56. (Korean J Gastroenterol 2006;48:37-41)

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Key Words: Liver; Small cell neuroendocrine carcinoma; Immunohistochemical stain

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고려대학교 안산병원 내과

Tel: (031) 412-5580, Fax: (031) 412-5582 E-mail: gudwns21@medimail.co.kr

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Correspondence to: Hyung Joon Yim, M.D.

Department of Internal Medicine, Korea University Ansan Hos- pital, 516 Gojan-dong, Ansan 425-707, Korea

Fax: +82-31-412-5580, Tel: +82-31-412-5582 E-mail: gudwns21@medimail.co.kr

38 대한소화기학회지: 제48권 제1호, 2006

단되고, 대부분 진행 병기로 발견되며 정립된 치료방법이 없고 예후가 불량하다.⁷ 저자들은 최근 심와부와 우상복부 불편감과 촉지되는 종물을 주소로 내원한 환자에서 간의 원 발 소세포 신경내분비암종을 경험하였으며 이를 보고한다.

증 례

평소 건강하게 지내던 67세 남자가 내원 2개월 전부터 서 서히 진행하는 심와부와 우상복부 불편감을 주소로 내원하 였다. 환자는 내원 3년 전 위궤양으로 치료받은 것 외에는 특이 병력이 없었고, 음주는 일주일에 1∼2차례 소주 반병 정도 마셨으며, 흡연은 하루 반 갑씩 30년간 피웠다. 내원 당시 혈압 120/70 mmHg, 맥박수 70회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.7^oC였고, 진찰 소견에서 만성 병색을 보였고 의식은 명료했으며 두경부와 흉부에 이상 소견은 없었다. 복부 진 찰에서 비장비대는 없었으나 우상복부에 늑골하 3횡지 정 도의 간종대가 있었으며 경도의 압통이 있었다.

말초혈액검사에서 백혈구 10,000/mm³, 혈색소 15.1 g/dL, 헤마토크릿 42.5%, 혈소판 214,000/mm³이었고, 생화학검사 에서 AST 37 IU/L, ALT 48 IU/L, 알칼리 포스파타제 78 IU/L, γ-GT 118 IU/L, 총 빌리루빈 1.0 mg/dL, 직접 빌리루 빈 0.3 mg/dL, 총 단백 6.9 g/dL, 알부민 3.9 g/dL로 γ-GT 수 치의 상승 이외에는 특이 소견이 없었다. 혈액응고검사는 프로트롬빈시간이 11.5초(116%)로 정상이었고, 간염표지자 검사는 HBsAg (-), anti-HBs (+), anti-HCV (-)였다. 종양 표시자 검사는 α-FP, CEA, CA19-9 모두 정상 범위였다.

복부 전산화단층촬영에서 간경변증 소견은 없었으나 간 좌엽 대부분을 침범하는 크기 12×10 cm 정도의 경계가 불 분명한 비균질 종괴가 발견되었다. 이는 동맥기에 비균질상

으로 약한 조영증강을 보였으며 지연기에 조영 감쇄 없이 지속되었고, 간동맥과 문맥을 따라 림프절 종대가 동반되었 다(Fig. 1). 간내 종괴에 대해 초음파 유도하 미세침 조직생 검을 시행하였고, 조직 소견에서 종양세포는 원형 또는 타 원형 모양으로 세포질은 소량이었고 핵은 농염되어 있는 미 분화 소세포 종양세포가 관찰되었다(Fig. 2A). 면역조직화학 염색에서 신경내분비표지자인 synaptophysin, c-kit, CD56 (Fig.

2B-D)에 양성이었으나 cytokeratin, CEA, α-FP에는 음성이 었다.

타 장기로부터 전이된 소세포 신경내분비암을 감별하기 위해 흉부방사선 검사와 상, 하부위장관내시경 검사를 하였 다. 단순 흉부방사선 검사와 흉부 전산화단층촬영에서 경도 의 폐기종 이외에 특이 소견은 없었고, 위장관내시경 검사 에서도 원발병소를 발견할 수 없었다. 이상의 임상, 방사선 그리고 조직 소견으로 간에 발생한 원발 소세포 신경내분비 암종으로 진단하였으며, 환자는 전신상태가 비교적 양호하 여 cisplatin, epirubicin을 근간으로 하는 항암화학요법을 한 달 간격으로 2차례 시행, 부분 관해를 보였으나 환자의 항 암치료 거부로 현재 외래 추적 관찰 중이다.

고 찰

간에 발생한 원발 소세포 신경내분비암종은 1983년 Hsueh 등¹이 처음으로 보고한 이래 전 세계적으로 단지 몇 예만 보고되었고, 우리나라에서도 2예의 보고만 있다.^3,8 신경내분 비 종양은 다양한 내분비계 세포에서 기원한 종양으로 소화 기계, 폐, 담도계, 난소, 고환, 유방, 비뇨기계와 흉선에 발생 할 수 있다. 신경내분비 세포는 다양한 신경단백질들을 분 비하여 chromogranin A, synaptophysin, neuron-specific enolase Fig. 1. Three phase abdomen CT findings. It shows a 12×10 cm sized huge poorly marginated heterogenous mass in the left lobe of the liver. (A) Mild heterogenous enhancement of the mass can be seen in arterial phase (arrow). (B) Mild enhancement of the mass without washing out of contrast agent can be seen in delayed phase (arrow).

김경진 외 13인. 간에 발생한 원발 소세포 신경내분비암종 1예 39

(NSE) 염색에 양성이다.^9,10 또한 전자현미경에서 신경내분 비 과립을 관찰할 수 있다. 신경내분비 종양은 조직학적으 로 분화도가 좋고 양성 경과를 보이는 유암종(carcinoid tu- mor)에서부터 미분화며 임상적으로 악성 경과를 보이는 소 세포 신경내분비암종으로 분류되는 종양군이다.

신경내분비 종양의 호발 부위는 췌장을 포함한 소화기계 로 알려져 있어 간에 발생한 원발 신경내분비 종양의 진단 은 전이 신경내분비 종양과의 감별이 매우 중요하다. 따라 서 다음 두 가지 조건을 만족해야 한다.¹¹ 첫째, 형태학적으 로 간세포암 또는 담도암에서 볼 수 있는 조직 특징들이 없 으며 동시에 내분비계 종양으로 진단할 수 있는 synapto- physin, NSE, 또는 chromogranin A와 같은 면역화학염색에 양성반응을 보여야 한다. 둘째, 간은 간외 신경내분비 종양 의 가장 흔한 전이장소로 전이 신경내분비 종양일 가능성의 배제가 필요해 매우 신중한 임상 평가가 동시에 이루어져야 한다.^12,13

이번 증례는 조직학적으로 간실질 섬유화나 재생 상피 같

은 간경변 소견이 관찰되지 않았고, 비슷한 크기와 원형 모 양으로 이루어진 종양세포들은 핵/세포질 비가 증가된 다형 세포들로 심한 형성이상을 보였다. 면역조직화학염색에서 신경내분비표지자인 chromogranin A, NSE에 음성이었으나 다른 표지자인 synaptophysin, c-kit, CD56에 양성이었으며 cytokeratin, CEA, α-FP, vimentin, desmin 등에는 음성을 보 여 변이형 간세포암, 미분화 선암, desmoplastic small round- cell tumor 등을 제외하여 소세포 신경내분비암종으로 병리 진단하였다. 신경내분비 종양은 다분화 성격을 가지므로 모 든 신경내분비표지자에 염색되는 경우는 많지 않아 chromo- granin A, NSE 양성률은 각각 40%, 60% 내외이다.¹⁴ 또한 전이된 소세포 신경내분비암종을 감별하고자 상부 와 하부 위장관내시경, 흉부 및 복부 전산화단층촬영을 시 행하였으나 흔한 신경내분비 종양의 원발병소로 알려진 폐, 위장관, 췌장 등과 같은 간외 병소¹⁵를 발견하지 못하여 최 종적으로 원발 소세포 신경내분비암종으로 진단하였다.

최근까지 조직으로 확인된 간의 원발 소세포 신경내분비 Fig. 2. Pathologic findings. (A) The tumor cells consist of round shaped small cells with a high nuclear to cytoplasmic ratio (H&E stain, ×400). (B-D) Dark brown colors are demonstrated in the cytoplasm of the tumor cells, which demonstrate positive staining for synaptophysin (B), c-kit (C), and CD56 (D), respectively (Immunohistochemical stain, ×400).

B

D

40 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 48, No. 1, 2006

Table 1. Summary of Previously Reported Cases ꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧ AgeClinical SizeTissue NeuroendocrineHormoneLiverClinical Author/yearref Metastasis /sexmanifestations(cm)confirmmarkersproductstatuscourse ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Hsueh/19831 8/FDizziness17×11.5×7LNsAutopsyNSE (+)-Cirrhosis (-)Died, 4 months chromogranin A (+)after resection Yu-Ping/198613 83/F-8.5×7×6LNsAutopsyGrimelius (+)GastrinNMDied of DIC Tsuchimochi/199517 45/MJaundice12×16Lung, boneAutopsyChromogranin A (+)-NMDied, a few after presentation Zanconati/199318 56/MAbdominal5NMSurgicalNSE (+)NMCirrhosis (-)Died, 5 months painsectionchromogranin A (±)after resection 69/FWeight loss10NMAutopsyNSE (±)NMCirrhosis (-)Died, 1 month chromogranin A (±)after presentation 89/MJaundice6NMAutopsyNSE (+)NMCirrhosis (-)Died, 1 month after presentation Fukunaga/199819 84/MAbdominal5×5×3LNs, boneAutopsyNSE (+)-Cirrhosis (-)Died of DIC, painchromogranin A (±)1 month after Ferrero/199820 42/FHypochondrialMultiple-BiopsyChromogranin A (+)NMNM10 years survival pain Pilichowska/199921 57/MHypochondrial8.2×7.3LungSurgicalNSE (+)-Cirrhosis (-)Died, 16 months painsectionchromogranin A (±)after resection 65/FFatigue8.5×8LNs, lungAutopsyNSE (+)Glucagon,Cirrhosis (-)Died, 39 months chromogranin A (+)serotoninafter treatment Lee/20028 45/FEpigastric 5-SurgicalSynaptophysin (+)NMCirrhosis (-)NM painsectionchromogranin (+) Kim/20043 53/MAbdominal 13×10×7GallbladderBiopsySynaptophysin (+)NMCirrhosis (-)Resection, painNSE (+), c-kit (+)chemotherapy CD56 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ LNs, lymph nodes; NM, not mentioned; NSE, neuron-specific enolase; DIC, disseminated intravascular coagulation.

Kim KJ, et al. A Case of Primary Small Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Liver 41

암종 12예를 정리하면 다음과 같다(Table 1).1,3,8,13,16-20

간의 원발 소세포 신경내분비암종의 임상 특징은 연령분포가 8- 89세로 다양했으나, 대부분 40세 이상에서 진단되었고, 진 단 당시 이미 종양 크기가 5 cm 이상으로 커져 있었으며, 림프선, 폐, 뼈 등에 원격전이가 있어 예후가 좋지 않았고, 기저 간경변증이 없었다. 그 밖에 신경내분비 종양들은 종 종 여러 종류의 호르몬 단백질을 분비함으로써 Zollinger- Ellison 증후군, 이소성 ACTH 증후군, 또는 carcinoid 증후군 과 관련된 증상들을 나타낼 수 있지만¹⁰ 간의 원발 소세포 신경내분비암종은 위와 같은 증상들이 없다.

간의 원발 소세포 신경내분비암종의 치료는 간절제, 동맥 화학색전술, 화학요법, 방사선요법, 또는 병합요법 등이 있 으나 아직까지 정립되지 않았고, 대부분 진단 당시 종양이 간의 대부분을 차지하여 절제가 불가능하거나 또는 간외 기 관으로 전이되어 국소 치료가 불가능한 경우가 흔하여 예후 는 대개 불량하다. 이러한 경우 소세포 신경내분비암종은 생물학, 임상 특성이 폐 소세포암과 유사하여 cisplatin, epi- rubicin을 근간으로 한 다제화학요법이 추천되나 좀더 많은 증례를 종합한 연구가 필요하다.

결론으로, 우상복부 불편감 이외에 특이 증상이 없었던 환자에서 기저 간경변증 없이 발생한 간의 원발 소세포 신 경내분비암종을 경험하였으며 문헌 고찰과 함께 보고한다.

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