핵심면역학

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핵심면역학

9장

면역관용과 자가면역

IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY

면역체계의 자기-비자기 구별 및 구별의 실패

Self-Nonself Discrimination in the Immune System and Its Failure

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9장 차 례

 면역관용: 의의와 기작

 T림프구 중추관용

 T림프구 말초관용

 무반응

 조절 T세포에 의한 면역억제

 제거: 성숙 림프구의 세포자멸사

 B림프구 관용

 B림프구 중추관용

 B림프구 말초관용

 자가면역

 발병기작

 유전적 요인

 감염의 역할과 기타 환경적 영향

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서론

 배경:

 정상적인 림프구 성숙과정 동안 자신(자기; self)의 항원을 인식할 수 있 는 림프구가 무작위로 발생될 수 있음

 그러나 정상 면역체계는 자기 항원에 대해 반응을 일으키지 않음

 대다수의 사람은 자가면역질환에 걸리지 않음

 질문:

 면역체계는 어떻게 자기 항원에 대한 무반응을 유지할 수 있는가?

 자기관용이 와해되고 자가면역이 일어나는데 기여하는 요인에는 어떤 것이 있는가?

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면역관용 (immunologic tolerance)

 림프구가 항원에 노출되어 반응이 유도되어도 반응하지 않는 상태

 관용원성 항원(tolerogenic antigen): 관용을 유도하는 항원

 미생물은 면역원성(immunogenic)이 있으며, 자기(self) 항원은 관용원성이 있음

 면역무시(immunological ignorance)

 면역관용의 중요성:

 자가관용의 실패는 자가면역질환(autoimmune disease)의 원인

 면역조절 기술 개발에 활용

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중추관용, 말초관용

 중추관용(central tolerance):

 발생 중인 림프구가 생성(중추) 림 프기관 내에서 자기항원을 만났을 때 유도됨

 말초관용(peripheral tolerance):

 성숙 림프구가 이차림프기관이나 말초 조직 내에서 자기항원을 만났 을 때 유도됨

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T림프구 중추관용

 가슴샘(thymus)에서 일어남

 세포사(cell death)

 자기항원 펩티드 인식 미성숙 T세포

 제거(deletion)

 음성 선별(negative selection)

 AIRE (autoimmune regulator)

 CD4⁺ 조절 T세포 생성

 말초조직에서 작용

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T림프구 말초관용

 성숙 T세포가 말초조직에서 자기항원을 인식할 때 일어남

 3가지 기작:

 무반응(anergy)

 제거(deletion)

 억제(suppression)

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1. 무반응(Anergy)

 T세포가 항원에 대해 오랜 기간 동안 기능적으로 반응하지 않는 상태

 공동자극자(costimulators)가 없이 항원이 인식되었을 때 일어남

 기작:

 TCR 복합체를 통한 신호의 차단

 억제수용체(inhibitory receptor)를 통한 억제 신호의 전달

 CTLA-4, PD-1

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2. 조절 T세포에 의한 면역억제

 조절T세포(regulatory T cells)

 가슴샘이나 말초 조직에서 자기항원의 인식에 따라 발생

 CD4⁺CD25^hi

 FoxP3

 IPEX 증후군: 전신 자가면역질환

 FoxP3 돌연변이

 자기항원 특이 림프구의 활성화를 차단

 면역억제 사이토카인(IL-10, TGF-β) 생산

 CTLA-4 작용

 IL-2 고갈

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3. 제거(Deletion)

 성숙 림프구의 세포자멸사(apoptosis)

 자기항원의 인식으로 2가지 경로가 활성화

 사립체 의존 경로

 친세포자멸사 매개물(pro-apoptotic mediators)

 죽음수용체 매개 경로

 Fas-Fas ligand

 자가면역 림프구증식증후군

(autoimmune lymphoproliferative syndrome)

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Tolerogen vs. Immunogen

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B림프구 관용 (B Lymphocyte Tolerance)

 자가항체(autoantibody) 생성 방지에 중요

 자기 다당류, 지질, 핵산과 같은 T-비의존(T-independent) 항원에서 B세 포 관용 특히 중요

 자기 단백질과 같은 T-의존(T-dependent) 항원에 대해 보조 T세포와 B세 포 관용이 필요

 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus) 같이 자가항체가 매개 된 병은 B림프구와 보조 T세포 양쪽의 관용 결함이 있음

 중추관용과 말초관용

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B세포 중추관용 (Central B Cell Tolerance)

 골수에서 미성숙 B 림프구에 일어남

 B림프구가 자기 항원과 결합력이 높을 때:

 수용체 편집(receptor editing)

 새로운 Ig light chain을 재조합 및 발현

 BCR 특이성을 바꿈

 제거 (음성선별; negative selection)

 B림프구가 자기 항원과 결합력이 낮을 때 anergy에 빠짐

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B림프구 말초관용

(Peripheral B Cell Tolerance)

 말초 림프조직 안에서 자기 항원을 만난 성숙 B림프구에 일어남

 림프소포 배제(follicular exclusion): T세포 도움 부재로 무반응에 빠진 B세 포는 소포로부터 배제되어 생존신호를 못 받음

 세포자멸사로 제거됨

 억제 수용체에 위한 조절

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자가면역 (Autoimmunity)

 자기관용 실패의 결과

 자기(self; autologous) 항원에 대한 면 역반응

 자기항원과 반응하는 T세포 활성화

 자가항체(autoantibody) 생산

 자가면역질환:

 전 인구의 2-5%

 갈수록 유병률 증가

 비조절성 면역반응과 연관된 병들도 포함

 이질적(heterogeneous)

 다인성(multifactorial)

 발병기작(pathogenesis)

 유전적 요인

 환경적 요인

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1. 유전적 요인(Genetic Factors)

 유전적소인(genetic predisposition)

 질환 일치도(disease concordance)

 MHC 유전자자리는 가장 기여도가 큰 감수성(susceptibility) 요인임

 특정 MHC allele 보유자에서 발병률 증가

 HLA-질환간 연관의 비교위험도(relative risk) 또는 odds ratio

 T세포가 중요 역할 함을 입증

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 Non-MHC 유전자의 다형성(polymorphism)도 자가관용 실패나 림프구 의 비정상적 활성화에 관여함

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2. 감염의 역할과 기타 환경적 영향

(Role of Infections and Other Environmental Influences)

 감염은 자기반응적 림프구를 활성화할 수 있고, 따라서 자가면역병 발생 을 유발할 수 있음

 감염은 조직 APC를 활성화하여 자기반응적 T세포를 자극하고 면역관용 을 파괴함

 분자모방(molecular mimicry): 미생물에 대한 면역반응이 자기항원에 대한 교차반응(cross-reaction)을 일으킴

 미생물 펩티드가 자가항원펩티드와 유사할 경우

 면역특권부위(immune privileged site; 눈, 고환) 감염은 면역계통으로부 터 격리되어 있던 항원들이 방출되어 자가면역반응이 일어나게 함

 기타 요인: 성별, 외상, 자외선

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