Enterobacter Aerogenes에 의한 뇌실염에 대한 Pefloxacine의 뇌실내 주입
- 증 례 보 고 -
서울적십자병원 신경외과
이준행·이경회·홍승관
= Abstract =
Intraventricular Pefloxacine Therapy for a Cerebral Ventriculitis by Enterobacter Aerogenes
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- Case Report ----
Jeun Haeng Lee, M.D., Kyung Hoe Lee, M.D., Seung Kuan Hong, M.D.
Department of Neurosurgery, Red Cross Hospital, Seoul, Korea
40-year-old female with hypertensive thalamic hemorrhage, secondary intraventricular hemorrhage, and hy- drocephalus was treated with extraventricular drainage. She developed catheter-related ventriculitis caused by gram-negative rods, Enterobacter aerogenes. She was treated with systemic pefloxacine, ceftazidime, amikin and intraventricular vancomycin, gentamicin was unsuccessful. The ventriculitis was successfully controlled by intraventricular administration of the pefloxacine.
Regarding their excellent activity against gram-negative rods, Enterobacter aerogenes, and probable safety when administered intraventricularly, administration of the pefloxacine, may be considered in the treatment of ventriculitis if the pathogen is resistant to other conventional antibiotics.
KEY WORDS：Ventriculitis・Enterobacter aerogenes・Intraventricular pefloxacine.
서 론
뇌척수액의 뇌실외 배액이나 뇌압측정 등을 위한 뇌실 천 자술 시행후 약 0～27%의 감염율이 보고되고 있다9)29)30). 이에 대한 치료는 항생제의 정맥을 통한 전신투여와 뇌실내 직접주입으로 90% 이상의 높은 치료율을 보이나, 약 1.7～
4.5%의 치사율이 보고되고 있다9)10)22).
저자들은 vancomycin, gentamicin, 3세대 cephalosporin 등에 내성을 가진 그람 음성 간균인 Enterobacter aerog- enes에 의한 심한 뇌실염에 대하여 pefloxacine의 뇌실내 주입으로 호전된 경우를 경험하여 문헌 고찰과 함께 보고하 고자 한다.
증 례
환자는 40세 여자환자로 갑작스런 의식저하와 좌반신의 부전마비를 주소로 내원하였다. 과거력상 약 7년전부터 고 혈압이 있었으나 간헐적인 약물치료만을 하며 지내왔으며 내원당시 혈압은 180/120 이었다. 신경학적 검사상 의식은 기면 상태를 보였고 좌반신의 Grade Ⅲ 정도의 부전마비가 관찰되었다. 증상 발현 수시간후 컴퓨터 단층촬영상 우측 시상의 혈종과 뇌실내 출혈 및 수두증이 관찰되어, 내원 당 일 뇌실외 배액술을 시행하였다. 뇌실외 배액 도관은 10일 후에 제거하였으나 제거후 4일째에 고열(39.5℃)과 함께 의식저하를 보였다. 당시 뇌컴퓨터 단층촬영상 수두증과 뇌 실염 소견이 보여 다시 뇌실외 배액을 시행하였다(Fig. 1-
AAAA
A). 뇌척수액 검사상 백혈구 수는 33,500～78,000/mm3 를 보였고 뇌척수액의 색깔은 화농성이었다. 뇌척수액 배양 검사상 그람 음성 간균인 Enterobacter aerogenes가 검출 되었고 항생제 감수성검사에서 3세대 cephalosporin과 van- comycin, gentamicin 모두에 내성을 보였고 유일하게 pe- floxacine에 감수성을 보였다. 먼저 정맥을 통한 ceftazid- ime, amikin, pefloxacine을 함께 투여하면서 뇌실내에 van- comycin(100mg/day), gentamicin(8mg/day)을 직접 주 입하였다. 정맥과 뇌실내 항생제의 직접투여를 시행한지 15 일이 지났으나 고열은 계속되었고 뇌척수액 검사상 백혈구 수는 3000～20000/mm3을 보였고 균배양검사상 균은 계 속 배양되었다. 유일하게 균배양검사상 감수성을 보인 pe- floxacine 40mg/day를 하루 2회에 걸쳐 뇌실내에 직접 주 입하였고 정맥내의 항생제도 계속해서 투여하였다. Peflo- xacin의 뇌실내 직접주입을 시작한지 8일째 뇌척수액검사 상 백혈구 수는 40～56/mm3로 감소하였고 색깔도 많이 깨 끗해짐을 보였으며 고열도 보이지 않았다. Pefloxacin 사용 13일째 균배양검사에서 균이 배양되지 않았고 이후 3일간 연속적으로 균이 배양되지 않아 뇌실외 배액 도관을 제거하 였으며, 제거후 2개월째 시행한 뇌컴퓨터 단층촬영상에서
뇌실염 소견은 보이지 않았다(Fig. 1-B). Pefloxacine의 뇌실내 사용 9개월후인 현재까지 추적관찰상 이로 인한 합 병증은 보이지 않았으며 좌반신 부전마비(Grade Ⅳ)를 가 진 채 재활치료 중이다.
고 찰
뇌척수액의 뇌실외 배액이나 뇌압측정 등을 위한 뇌실 천자 술 시행후 뇌실내 감염율은 약 0～27%로 보고되고 있다9)29)30).
뇌실염의 위험인자로 Mayhall 등20)은 뇌실내 출혈을 동 반한 뇌내 출혈, 신경외과적 수술, 20mmHg이상의 뇌압상 승, 5일이상의 뇌실내 도관유지, 뇌실내 천자후 도관을 통한 뇌실 세척 등을 보고하였다. 그들은 뇌실내 도관유지시 뇌 실염 발생 가능성이 가장 높은 시기를 시술후 5일째로 보고 도관을 5일이상 유지해야 할 경우 이를 제거하고 다른 부위 에 다시 시행할 것을 주장하였다. 반면에 Öhrstrm 등23)과 Kanter 등12)은 뇌실염 발생 시기는 변동이 심하기 때문에 정해진 날에 위치를 바꿔줘야 하는 점에 회의적인 의견을 제시하였다. 또한 단락술후 발생된 감염은 일반적으로 장치 의 제거가 필요한 것으로 보고되고 있는데, Bayston 등1)은
Fig. 1. A：On enhanced CT scan, extensive ependymitis showing as a thin contrast enhancement along the ventricular wall and previous hematoma. CSF levels in the ventricles are due to layering of pus in the dependent posterior bodies of dilated lateral ventricles. B：Enhanced CT scan showing successful treatment of vetriculitis.
A A A
A BBBB
단락술과 관련된 감염환자 50예의 연구에서 장치를 제거하 고 항생제의 정맥 및 뇌실내 직접투여 병행시 84%의 치료 율을 보였으나 제거하지 않은 경우는 9예중에서 단지 4예 만이 치료되었다고 보고하였다.
뇌실염 치료에 있어 항생제의 정맥 및 뇌실내 병행투여의 필요성에 대해서 논란이 있어 왔으나, James 등11)은 뇌실 염이 있거나 뇌막 염증이 있는 경우 단지 정맥만을 통한 항 생제 투여시 뇌척수액내에서 매우 낮은 항생제 농도를 보여 항상 치료수치에 도달하지 않는다고 보고하였다. 다른 일부 보고5)7)에서는 항생제를 단지 뇌실내 주입만으로 성공적인 치료를 보고하고 있으나, 대부분1)3)11)15)23)31)
의 경우 항생제 병행투여가 혈장과 뇌척수액사이의 항생제 농도차이를 줄여 주며 뇌실염의 치료에 더욱 효과적임을 보고하고 있다. 또 한 뇌막염 환자의 일부에서 단지 정맥을 통한 vancomycin 투여로 치료된 예의 보고5)7)가 있기는 하지만 이 경우도 뇌 척수액에서 낮은 vancomycin의 농도를 보였다.
Renier 등26)은 1174예의 뇌척수액 단락술 수술후 발생 한 감염환자 90예의 원인균 분석에서 Staphylococcus epi- dermidis 44.4%, Staphylococcus aureus 27.8%로 포도상 구균이 전체의 72.2%를 차지하였고 그 외에 그람 음성 간 균 17.8%, 그람 양성 병원균 5.6%를 보였고 4.4%는 원인 균을 알 수 없었다고 하였다. 또한 Mayhall 등20)은 뇌실 천 자술후 발생한 뇌실염 환자 19예중 Enterobacter aero- genes가 2예(11%)를 차지하였음을 보고하였다. 본 환자에 서 검출된 Enterobacter aerogenes는 Enterobacteriaceae 과에 속하며 Enterobacter cloacae, Enterobacter agglo- merans 등과 함께 Enterobacter속에 포함된다. Entero- bacter aerogenes과 Enterobacter cloacae는 Enterobacter 중에서 임상적으로 가장 흔히 보는 균들로 물, 하수, 토양, 야 채 등에 광범위하게 분포하는 공생적 장내 세균이다. 이들 은 요로감염, 호흡기 감염, 피부 창상 등의 기회감염을 일으 키기도하며 때로는 패혈증과 뇌막염의 원인이 되기도한다16).
뇌실을 통한 항생제의 직접주입시 nafcillin, methicillin, gentamicin, cephalothin, cefazolin, vancomycin 등을 사 용해 왔다4)10)33). Gardner 등4)은 감수성이 있는 그람 양성 병원균에 의한 단락술후 감염시에 뇌실내에 cefazolin 직접 주입을 권하였으나 Wald 등19)과 Manzella 등33)은 전신 발 작 등의 부작용으로 사용하지 말 것을 주장하였고, Wald 등33) 은 gentamicin, methicillin의 뇌실내 주입시 부작용은 없었다 고 보고하였다. 고태욱 등13)은 가토 대뇌피질에 cephal- osporin을 국소도포하여 spike activity가 유발됨을 확인하 였고, 특히 제1 및 2세대 cephalosporin에 비하여 제3세대 cephalosporin이 비교적 고농도에서도 간질유발 효과가 적
음을 보고하였다. Hanbery 등6)은 여러 항생제의 피질적용 에 대한 보고에서 erythromycin, neomycin, paromycin, penicillin, streptomycin 등이 발작유발성 약물이라 하였다.
Vancomycin의 뇌실내 주입의 적응증은 중증 포도상 구 균 감염, 특히 penicillin, caphalosporin을 사용하지 못하는 경우 일차적으로 선택될 수 있다. 그 외에 methicillin 내성 포도상 구균 감염, penicillin이나 cephalosporin에 내성을 가진 연쇄상 구균 등의 그람 양성균에 대하여 사용할 수 있 다8). 특히 Knudsen 등15)은 methicillin 내성 포도상 구균 감염, penicillin 과민 환자의 장내균, multiresistant bac- teria 등에 의한 감염의 경우 vancomycin의 뇌척수액 투과 력의 부족 때문에 뇌실내 직접투여를 추천하였다.
Vancomycin의 뇌실내 투여량은 대부분 5～20mg/day 을 사용하였고 성인의 경우 20mg 이하의 용량 사용시 성 공률이 떨어진다고 보고되고 있으나1)2)15)21)24)
, 항생제의 용 량은 원인 질환에 따른 뇌척수액 분포의 차이와 감염 조절 동안의 변화들 때문에 뇌척수액내 약물 농도에 따라서 결정 되어야한다고 생각한다2)3)21)24). Knudsen 등15)은 치료가 진 행되고 있는 동안 뇌척수액 vancomycin 농도는 감소함을 보였는데, 이는 아마도 자연적 수분 재흡수(natural liquor reabsoption)의 정상화로 인해서 초래된다고 생각되며 지 속적인 치료를 해야 할 경우 매일 항생제의 용량을 증량해 야 할지도 모른다고 보고하였다. 뇌척수액내 항생제의 적당 한 농도는 아직 확립된 것은 없으나 10～300g/ml가 임상 적 치료에 효과적이라는 보고가 있었으며, 280～810g/ml 의 농도로 사용한 경우에도 드물게 심한 두통이나 뇌척수액 의 세포다구증(pleocytosis) 등의 부작용을 보였다고 보고 되고 있다1)2)31).
뇌실내 항생제 직접주입시 뇌실내의 항생제 농도는 뇌척 수액의 정상적인 순환통로인 뇌실에서 지주막하 공간으로의 뇌척수액 제거율(clearance rate)과 뇌척수액의 뇌실벽간 이동(transependymal movement)에 의해서 결정된다. 즉 수두증이 있어 뇌척수액 순환에 장애가 있는 경우 정상인에 비하여 더욱 장시간 동안 더욱 고농도를 유지하게 된다. 특 히 뇌실외 배액술이나 단락술을 하고 있는 경우에는 항생제 의 제거율이 증가하게 되어 뇌실내 항생제 농도의 변화는 더욱 심할 수 밖에 없다. 또한 뇌실벽의 조직학적인 변화 정 도에 따라서 뇌척수액의 뇌실벽간 이동에 영향을 미쳐 뇌실 내의 항생제 농도에 영향을 주는데 그 변화의 정도를 객관 적으로 계산하기 어렵기 때문에 항생제의 농도를 예견하기 는 어렵다고 하겠다. 예를 들어, 같은 양의 ampicillin을 뇌 실내에 투여하더라도 심한 수두증을 가진 영아의 경우 단지 중등도의 뇌실 증가만을 보이는 경우보다 약 10～100배
높은 농도를 보였다고 한다11). 결과적으로 뇌실내 항생제를 주입할 때, 원인균에 대한 최저 억제농도(minimal inhibi- tory concentration)와 뇌척수액내 살균항생제 농도결정과 함께 뇌실내 항생제의 주기적인 농도검사가 필요하다고 추 정된다.
뇌실염 치료에 대한 항생제의 용량은 다양하게 사용되어 왔는데, Perrin 등25)과 Shurtleff 등28)은 methicillin의 경우 각각 3mg/kg, 2.5～5.0mg/kg, oxacillin은 0.5mg/kg를 추 천하였고, Lee 등17)은 신생아의 경우 하루에 gentamicin 2mg, rifampin 2～5mg, erythromycin 10mg, penicillin 5000U를 사용하였다. Öhrstrm 등23)은 배양검사의 결과에 따라서 뇌실내로 하루에 Benzylpenicillin 30,000IU, Me- thicillin 100mg, Cephalothin 100mg, Gentamicin 6mg 등 을 사용하여 부작용없이 5일이내에 모든 환자에서 감염이 조절되었음을 보고하였고, James 등10)은 뇌실내로 Ceph- alothin 1～3.5, Methicillin 1～2, Nafcillin 1～2, Ampi- cillin 1～2, Gentamicin 0.5～2mg/kg/dose을 주입하여 좋 은 결과를 보고하였다.
James 등10)은 뇌실염으로 사망한 환자 2예를 보고하였 는데, 1예는 초기에 감염이 조절 안되고 전신적이고 더욱 치명적인 내성균의 균교대 감염(resistant superinfection) 으로, 다른 한 예는 뇌실외 배액술후 연결도관의 분리로 발생 하였다고 보고하였다. Schoenbaum 등27)과 Shurtleff 등28)은 초기에 효과적인 감염 조절이 안되는 경우, 특히 노인이나 허 약한 환자에서 높은 치사율을 보인다고 하였다.
일반적으로 그람 음성균에 의한 뇌실염의 경우 1차적으로 는 3세대 cephalosporin, 2차적으로는 aminogly-coside, penicillin, quinolone을 사용해왔다14)32). 본 환자의 경우 그 람 음성 간균인 Enterobacter aerogenes가 검출되었으나 항생제 감수성 검사에서 3세대 cephalosporin과 vanco- mycin, gentamicin 모두에 내성을 보였고 유일하게 pefl- oxacine에 감수성을 보였다. 그러나 pefloxacine의 뇌실내 직접주입이 일부 신생아에서 사용된 보고가 있기는 하지만 성인의 경우 이의 사용 예가 없으며 안전성이 확립되어 있 지 않아, 먼저 정맥을 통한 ceftazidime, amikin, pefloxa- cine과 함께 뇌실내에 vancomycin(100mg/day), gentamicin (8mg/day)을 직접 주입하였다. 이후 15일이 경과했지만 고 열은 계속되었고 뇌척수액 검사상 백혈구 수는 3000～
20000/mm3을 보였고 균배양검사상 균은 계속 배양되었다.
그리하여 유일하게 균배양검사상 감수성을 보인 pefloxa- cine을 뇌실내에 40mg/day를 하루 2회에 걸쳐 뇌실내에 직접 주입하기로 결정하였고 정맥내의 항생제는 계속해서 투여하였다.
Quinolone 제재들은 세균 DNA gyrase를 억제하여 살균 효과를 가지며 초기의 quinolone 핵의 수정으로 fluoroqu- inolone을 개발하였고 현재 이들 약제가 널리 이용되고 있 다. 이 약제들은 MRSA(methicillin-resistant staphylo- coccus aureus)와 장내균 등을 포함하는 그람 양성 구균과 Pseudomonas aeruginosa 등을 포함하는 그람 음성 간균 에 효과적인 넓은 항균력을 갖는다. 이들의 부작용은 드물 지만, 노인에서 고농도를 사용할 때 경련 발생이 보고된 바 있으며 콩팥을 통하여 배출되므로 신부전증이 있는 경우 용 량을 줄여야 한다34).
Linder 등18)은 신생아에서 Klebsiella pneumoniae에 의 한 뇌실염의 경우 일상적인 항생제 사용으로 조절이 되지 않는 경우 pefloxacine이 효과적이었음을 보고하였는데, 그 들의 보고에 의하면 pefloxacine의 경우 뇌척수액으로의 높 은 침투력을 보였고 그람 음성균에 대하여 뛰어난 효과를 보여 일상적인 항생제에 내성을 보이는 신생아 감염시 고려 해야 한다고 주장하였으나, 어린 동물에 대한 실험결과 연 골에 대한 독성의 위험성 때문에 소아의 경우 이의 사용에 주의해야 한다고 보고하였다.
본 환자는 pefloxacin의 뇌실내 직접주입을 시작한지 8 일째 뇌척수액 색깔이 많이 맑아지고 뇌척수액검사상 백혈 구 수는 현저하게 감소하였으며 고열도 보이지 않았다. Pe- floxacin 사용 13일째에는 균배양검사에서 배양되지 않았다.
Pefloxacine의 뇌실내 사용 9개월 후인 현재까지 추적관찰 상 이로 인한 합병증은 보이지 않았다.
결 론
현재까지 뇌실염에 대한 치료로써 뇌실내 항생제 주입시 vancomycin, gentamicin 등이 안전하고 효과적인 것으로 알려져 왔다. 이러한 항생제에 대하여 내성을 보이거나 충 분한 기간 항생제를 사용한 후에도 감염이 조절되지 않는 경우, 특히 그람 음성 간균이면서 pefloxacine에 감수성이 있는 경우 pefloxacine의 뇌실내 주입을 고려해 볼 수 있다 고 사료된다. 추후로 pefloxacine 독성에 대한 장기 추적 관찰과 기초 실험 연구가 필요하다고 생각된다.
•논문접수일：1999년 4월 28일
•심사완료일：1999년 5월 20일
•책임저자：이 경 회
110-102 서울 종로구 평동 164 서울적십자병원 신경외과
전화：02) 2002-8410, 전송：02) 730-7390 E-mail：[email protected]
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