[기획특집: 의료용 생체재료 및 응용] 경조직 대체물질 개발 및 응용

(1)

경조직 대체물질 개발 및 응용

이 우 걸

단국대학교 화학공학과 생체계면/조직공학 연구실

Development and Application of Hard Tissue Substitutes

Woo-Kul Lee

Biointerfaces/Tissue Engineering Lab, Department of Chemical Engineering, Dankook University

Abstract: 경조직은 인체의 구조적 기능을 담당하는 중요한 조직이지만, 타 조직에 비해 연구가 상당히 미흡한 상황이 다. 의학, 약학, 그리고 생명과학 등의 분야의 비약적 발전으로 인해 인간의 수명이 급속히 연장되고 있는 가운데, 노화 또는 사고로 인해 손상된 경조직을 대체 또는 재생을 촉진시킬 수 있는 물질을 개발하는 것은 매우 시급하게 요구되고 있는 사안이기도 하다. 이를 위해서는 의학, 약학, 생명공학 그리고 공학의 융합적 연구개발 활동이 요구되며, 신기술 개발을 통해 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있는 기반을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

Keywords: Hard tissue, biomaterial, substitutes

1. Introduction

1)

현대 사회는 의학 , 약학, 생명과학의 비약적인 발전으로 인간 수명이 늘어나면서, 노인 인구의 증가로 인한 개인적으로나, 사회적 그리고 국가적 으로 상당히 심각한 문제들이 발생하고 있다. 한 국인은 이미 2006년 평균수명이 79.1세로 경제협력 개발기구(OECD) 회원국의 평균수명인 78.9세를 앞지른 상황이며, 수명이 가장 긴 장수국가의 대 열로 진입하였다고 할 수 있다 . 인간수명의 증가와 함께 삶의 질에 대한 관심이 고조되고 있다. 노인 층 인구의 삶의 질과 관련하여 다양한 요인들이 작용하지만, 특히 뼈 또는 연골과 같은 경조직의 노화 또는 손상으로 인한 이동성의 심각한 제약은 다른 요인들에 비해 가장 심각한 삶의 질 저하를 유발하는 요인으로 작용한다. 뿐만 아니라 골조직 관련 질환으로 인해 소요되는 보건복지 비용도 기 하급수적으로 증가될 전망이다. 따라서 손상된 경 조직의 대체 및 재생 촉진이 가능한 생체재료 개

저자(E-mail: leewo@dankook.ac.kr)

발이 요구되고 있다.

골조직은 유기화합물과 무기화합물의 복합체이고,

유기화합물은 교원질(collagen), 비교원질 단백질,

proteoglycan 등으로 구성되며, 제1형 collagen이

유기성분의 90%를 차지하는 주성분이다. 무기성

분의 주성분은 인산칼슘 계통의 무기화합물인 수

산화인회석이다. 골조직은 피질골(cortical bone),

망상골(cancellous bone), 골막(periosteum), 골내

막(endosteum)으로 구성되어 있다. 피질골은 골의

외면을 구성하며, 골조직을 보호하는 역할을 하며,

골조직의 약 85%를 차지한다. 골조직의 내부는

다공성이 높은 망상골로 구성되어 있으며, 골조직

의 약 15%를 차지한다. 특히 망상골 내에는 골수

(bone marrow)로 채워져 있다. 유무기 복합체로

구성된 골조직은 단단하면서도 유연성이 있는 기

계적 특성을 가지며, 인체 내에서 발생하는 다양

한 대사작용에 관여하는 칼슘을 저장하거나 신속

하게 제공하는 기능을 수행한다. 따라서 골조직은

인체의 구조적 기능을 수행할 뿐만 아니라, 생물

학적 기능에도 중요한 역할을 한다. 그럼에도 불

구하고, 골조직에 대한 연구는 다른 생체조직들에

(2)

(A)

(B)

* 출처: www.healthbase.com

Figure 1. Metallic bone replacements: metal-on-metal total hip replacement system (A) and dental implants (B).

비해 미진한 상황이기 때문에 이에 대한 보다 활 발한 연구가 요구된다.

손상된 골조직 대체 및 재생을 촉진하기 위한 다양한 형태의 골이식 재료에 대한 연구가 진행되고 있다. 손상된 골조직을 대체하기 위한 이식재료는 기본적으로 형태학적으로나 기계적인 역할과 함께 골조직이 수행하는 생물학적 기능을 촉진시킬 수 있도록 설계되어야 한다 . 또한 생체적합성이 우수 하여야 하며, 독성, 발암성, 알러지, 염증 및 이물 반응 등을 유발시키지 않아야 한다. 동시에 골유 착성(osteointegration) 및 골전도성(osteoconduc- tion)이 우수해야 한다. 골이식재로 사용되는 재료 들은 자가골(autograft), 동종골(allograft), 이종골 (xenograft), 합성골(alloplastic material)로 분류할 수 있다. 자가골은 가장 안정적이나 2차적인 수술 부담과 공급량의 제한이 가장 문제이며, 동종골이 나 이종골은 면역반응 유발 또는 감염 등이 문제 이다. 합성골은 다양한 형태와 성분으로 제조가 가능하고, 대량생산이 가능하며, 신체에 대한 충격 을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라 경제적인 측면 에서도 장점이 있다. 골조직 대체물질에 대한 연 구는 초기에는 골조직의 높은 강도를 대체하기 위 한 목적으로 주로 금속 및 금속합금 등이 활용되 었으나, 재료의 생체적합성, 생활성, 생분해성 등 을 고려하여 고분자나 세라믹이 활용되고 있으며, 특히 골조직의 독특한 기계적 특성을 모사하기 위 해 복합재료에 대한 연구가 진행되고 있다 .

골이식재를 포함하여 생체재료로 활용되는 재 료의 성질은 크게 기계적 성질 및 생물학적 성질로 나눌 수 있는데 , 기계적 성질은 재료의 총괄적 성질 로서, 재료가 갖는 물리적 특성이라고 할 수 있다.

이식되는 부위 조직의 물리적 특성에 따라 이에 상응하는 기계적 성질을 갖는 재료를 선택하는데 중요한 요소로 작용할 수 있다 . 특히 골조직의 경우, 강한 기계적 강도와 내구성을 가져야 하기 때문에, 기계적 성질이 매우 중요하다. 생물학적 성질은 재료의 표면성질에 의해 정의되는 성질이라고 할 수 있다 . 재료의 이식 시, 이식재에 대한 인체의

반응은 재료의 표면성질에 따라 결정되게 된다.

재료의 표면성질은 성질은 물리적, 화학적 특성으

로 나눌 수 있다. 따라서 재료의 생물학적 기능성

을 향상시키기 위해서는 재료 표면의 생체적합성

이 우수해야 하며, 원하는 생물학적 반응을 유도

할 수 있어야 한다. 재료의 이러한 생물학적 특성

은 표면성질에 따라 크게 좌우되기 때문에, 재료

의 생체적합성 및 기능성을 증진시키기 위해서는

재료 표면성질을 조절할 수 있는 기술이 요구된

다. 따라서 다양한 표면개질기술에 대한 연구가

진행되고 있다. 뿐만 아니라 재료가 이식되는 부

위에서 약물을 국부적으로 전달할 수 있는 기능을

부여함으로써 약물의 부작용을 최소시키면서 국

부적인 조직재생을 촉진할 수 있는 기술에 관한

연구도 최근 들어 활발히 진행되고 있다. 또한 조

직이식용 지지체 내에 세포를 배양하여 이식함으

로써 조직재생효율을 크게 향상시킬 수 있는 조직

공학기술을 응용함으로써 생체재료의 활용도를

크게 향상시킬 수 있는 기술에 관한 연구도 활발

히 진행되고 있다.

(3)

ASTM designation Common name Composition (wt%)

F55 (bar, wire) AISI 316LVM 60-65 Fe

F56 (sheet, strip) 316L 17.00-19.00

F138 (bar, wire) 316L 12.00-14.00

F139 (sheet, strip 316L 2.00-3.00

F745 Cast 316L 60-69 Fe

17.00-19.00 11.00-14.00 2.00-3.00

Table 1. Stainless steel 종류 및 화학적 조성[2]

Materials ASTM designation Common name Composition (wt%)

Co-Cr-Mo F75 Haynes-Stellite 21 58.9-69.5 Co

27.0-30.0 Cr 5.0-7.0 Mo

F799 Forged Co-Cr-Mo 58-59 Co

26.0-30.0 Cr 5.0-7.0 Mo

Co-Cr-W-Ni F90 Haynes-Stellite 25 45.5-56.2 Co

19.0-21.0 Cr 14.0-16.0 W 9.0-11.0 Ni

Co-Ni-Cr-Mo-Ti F562 MP 35N 29-38.8 Co

33.0-37.0 Ni 19.0-21.0 Cr 9.0-10.5 Mo

Table 2. 코발트 계통 합금의 종류 및 화학적 조성[2]

2. 골조직 대체재료로 활용되는 재료

2.1. 금속재료

금속은 1829년 H. Levert 박사가 금속재료를 이 용하여 골이식용 임플란트 재료로서의 가능성에 관한 연구를 계기로 생체재료로 활용되기 시작 했다 . 현재 금속 및 합금은 주로 골이식재로 활용 되고 있으며, 대표적으로 stainless steel, cobalt-

chromium 합금, titanium 합금 등이 널리 활용되고

있으며, 금속재료를 이용한 골조직 대체용 생체재

료들의 예를 Figure 1에 나타내었다. Stainless

steel은 크롬이 17~20%, 니켈이 10~14%로 구성된

합금이며, 기계적 강도가 우수하면서 동시에 경제

적이고, 내부식성이 강한 재료이다. Stainless steel은

주로 bone plate, screw, femoral stem 등에 활용되

고 있다. Stainless steel의 종류와 화학적 조성을

(4)

Materials ASTM designation Common name Composition (wt%)

Pure Ti F67 CP Ti Balance Ti

Max 0.10 C

Ti-6Al-4V F136 Ti-6Al-4V 88.3-90.8 Ti

5.5-6.5 Al 3.5-4.5 V

Table 3. 티타늄 합금의 종류 및 화학적 조성[2]

Table 1에 나타내었다. Cobalt-chromium (Co-Cr) 합금은 Cr 첨가로 내부식성이 강하며, molybde- num 첨가를 통해 소형 결정립이 형성되어 강도가 향상된 합금이다. Co-Cr 합금의 modulus of elas- ticity는 220 내지 234 GPa 정도로 다른 금속에 비 해 강도와 인성이 훨씬 크다. 따라서 Co-Cr 합금 은 고관절로 활용되고 있다. 그러나 Co-Cr 합금에 포함된 Cr, Ni, Co 등이 방출되는 경우, 상당한 세 포독성을 유발시킬 수도 있다 [1]. Co-Cr 계통 금 속합금의 종류와 화학적 조성을 Table 2에 나타내 었다. Titanium 합금은 치과용 임플란트 재료로 많이 활용되고 있는 합금소재로, 표면에 산화막이 형성되기 때문에 생체적합성과 내부식성도 매우 우수하다. 또한 stainless steel, cobalt 합금의 밀도 는 7.9 및 8.3 g/cm

³

인데 반해 titanium 합금의 밀 도는 4.5 g/cm

³

로 낮아 경량이라는 장점이 있기 때문에 이식재료로의 활용에 장점이 있다. 생체재 료로 활용되고 있는 티타늄 합금의 종류와 화학적 조성을 Table 3에 나타내었다. 특히 titanium 합금 들 중 Ti-6Al-4V가 임플란트 재료로 가장 널리 활용 되는데, Ti-6Al-4V에는 aluminum (5.5~6.5 wt%) 과 vanadium (3.5~4.5 wt%)이 혼합되어 있으며, aluminum은 titanium의 phase (hexagonal close packed structure), vanadium은 phase (body centered cubic structure) stabilizer로 작용하여, ti- tanium의 tensile strength와 yield strength를 향상 시키는 작용을 하며, 이 성분들을 조절함으로써 재료의 물리화학적 성질의 조절이 가능하다.

2.2. 세라믹 재료

세라믹은 비금속 무기질 재료로 다양한 조성을 가지며, 생물학적으로나 기계적 특성이 매우 우수 하기 때문에 골이식재로 널리 활용되고 있다. 세 라믹은 다른 종류의 재료들에 비해 특히 높은 생 체활성을 보이며, 최근 들어 생분해성을 나타내는 세라믹들에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

세라믹은 이온결합과 공유결합으로 이루어진 물 질이며, 이러한 특성으로 기계적 강도가 매우 높 다. 그러나 이온결합이 갖는 특성으로 인해 세라 믹은 취성(brittleness)이 매우 높아 충격에 약하다.

생체재료로 활용되는 세라믹들은 이식 후에 발생

하는 분해성을 기준으로, 비분해성, 부분적 분해

성, 생분해성으로 분류할 수 있다. 비분해성 세라

믹은 대체로 비 생활성을 나타내며, Al

2

O

3

, ZrO

2

,

Si

3

N

4

등이 이에 해당된다. 생분해성 세라믹으로

는 glass-ceramic, 수산화인회석, 인산칼슘 등의 세

라믹들이 이에 해당되며, 생체활성이 높은 경향을

보이며, 특히 Hench에 의해 개발된 bio-glass가 뼈

와의 골유합성이 가장 우수한 것으로 알려져 있다

[3]. Al

2

O

3

과 같은 세라믹은 경도(hardness), 내마

모성과 내부식성이 강하기 때문에 대퇴골이나 치

아 임플란트로 활용되고 있다. 특히 대퇴골에 활

용되는 경우, 지속적인 마찰이 유발되는 femoral

head를 제조하는데 이용된다. Al

2

O

3

와 ZrO

2

의 물

리적 성질을 Table 4에 나타내었다. 기존에는 골

조직의 화학적 특성과 가장 유사한 수산화인회석

에 관한 연구가 주류를 이루었으나 골대체용 세라

믹의 생분해성의 중요성이 대두되면서, 수산화인

회석이 생분해성이 낮은 점을 보완하기 위해 생분

(5)

Figure 2. Examples of ceramics made from TCP and hydroxyapatite (www.teknimed.com) (A) and SEM image of macrostructure of Goniopora coral[4].

Properties Alumina Zirconia

Elastic modulus (GPa) 380 190

Flexural strength (GPa) > 0.4 1.0

Hardness (Mohs) 9 6.5

Density (g/cm³) 3.8-3.9 0.6

Table 4. Alumina와 zirconia의 물리적 성질[2]

해성이 높은 -TCP를 혼합한 골지지체에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다[Figure 2]. 한편으 로 천연적으로 골조직과 유사한 3차원 다공성 구 조를 갖는 산호를 골지지체로 활용하기 위한 연구 도 진행되고 있다[4].

2.3. 고분자 재료

고분자는 방향성을 갖는 공유결합으로 연결된 긴 사슬로 이루어진 유기화합물이며, 다른 종류의 재료에 비해 원하는 형태로 제조가 용이하며, 가 격이 저렴하여, 생체재료로 널리 활용되고 있는

소재이다. 생체재료로 활용되는 고분자는 크게 합 성고분자와 천연고분자로 나눌 수 있다. 합성고분 자는 천연고분자에 비해 대량생산이 용이하지만, 생체 내에 이식 시 염증반응이나 이물반응을 유발 시킬 수 있다. 천연고분자는 생체적합성이 매우 우수하지만, 충분한 양을 확보하기 어려움이 있다.

합성고분자는 특히 ester계 고분자들이 많이 활용 되고 있는데, 이는 ester 결합이 가수분해에 민감 한 특성을 가지기 때문에, 생분해성을 나타내기 때문이다. 이러한 고분자들의 성분을 조절함으로 써 골조직의 재생속도와 균형을 이루도록 할 수 있다. Poly (glycolic acid), poly (lactic acid), poly (lactide-co-glycolide), poly (-caprolactone), poly (trimethylene carbonate), polyanhydrides 등이 이 러한 목적으로 활용되고 있다[5,6] 천연고분자는 식물, 동물, 또는 인간으로부터 유래된 고분자로서, chitosan, alginate, collagen, fibrin, hyaluronic acid 등과 같은 고분자들이 높은 생활성(bioactivity)을 보이기 때문에 생체재료로 널리 활용되고 있다.

특히 collagen 고분자는 포유류에 가장 많이 존재 하는 단백질로, 기계적 특성이 강한 물질이기 때 문에, 뼈와 근육 등을 구성하는 성분이다. 따라서 collagen을 골조직 대체물질로 활용하기 위한 연 구들이 진행되고 있다. Figure 3에 나타낸 바와 같 이 골이식재로 사용되는 고분자 재료들은 fiber 또 는 sponge 형태로 다공성 형태로 지지체 또는 나 노수준의 spherical carrier로 제작되어, 세포 또는 약물을 탑재함으로써 국지적인 조직재생 효과를 배가시킬 수 있는 결과를 도출할 수 있다.

2.4. 복합 재료

골 질환 치료법의 일환으로 여러 치료법이 연구

되고 개발되었다. 개발 초기에는 주로 금속소재를

이용한 골대체 기술에 관한 연구가 행해졌지만,

부식, 응력 가리움 등의 문제가 있고, 이 후 생체

적합성이 우수한 세라믹 소재에 관한 연구가 진행

되었다[10]. 그러나 세라믹은 취성으로 인해 세라

믹 재료만을 사용하여 하중을 받는 부위에 골대체

제로 적용하기에는 어려움이 있다. 골조직은 col-

(6)

Figure 3. PLA nano-fibrous spherical scaffold (A) and a SEM image of the scaffold (B)[7]; (C) SEM image of PLLA nanofibrous hollow microsphere[8]; (D) collagen sponge for cartilage defects repair[9].

Figure 4. SEM micrographs of the coatings of brushite on magnesium (A)[14] and calcium phosphate on poly(methyl methacrylate) (B)[15].

lagen을 주성분으로 하는 organic phase와 calcium 과 phosphate를 기반으로 한 inorganic phase의 복 합물질이다[11]. 따라서 단일 소재만으로 골조직을 모사하는 것은 기술적으로 매우 어려운 난제이다.

따라서 최근 연구는 다른 종류의 재료를 혼합하여

제조한 복합소재에 관한 연구가 활발히 진행되고

있다[12,13]. 골대체재로 활용되는 복합소재는 대

체로 금속-세라믹, 세라믹-고분자 등의 조합으로

(7)

제조되는 경향이 있으며 , 골조직의 기계적 특성과 생물학적 기능성을 향상시키는데 상당히 효과적 인 결과를 도출하고 있다. 특히 금속-세라믹 복합 체의 경우 , 생체적합성이 우수하지만, 취성이 높은 세라믹을 안정적인 금속 또는 고분자 재료의 표면 에 코팅함으로써, 골대체재의 기계적 특성은 물론 생물학적 기능성을 모두 향상시키는 결과를 얻고 있다(Figure 4).

3. 향후 전망

생명공학의 급속한 발전으로 인간 수명이 크게 늘어나고 있는 상황에서 , 특히 골조직관련 질환은 질환에 의한 통증은 물론 운동성과 이동성을 크게 제한함으로써 삶의 질을 극도로 저하시키는 가장 큰 요인들 중에 하나로 꼽히고 있다. 그럼에도 불 구하고 노화 또는 사고에 의한 손상된 골조직을 대체 및 재생할 수 있는 기술은 매우 제한적인 상 황이다. 특히 골조직은 유무기 복합체의 특징을 가지기 때문에 , 어떤 단일종류의 물질로는 그 성 질을 충분히 모사하는데 한계가 있으며, 많은 연 구과정을 통해, 최근에는 이상적인 골대체재를 개 발하기 위한 유무기 복합체에 대한 연구가 진행되 고 있다. 그러나 골대체재가 손상된 부위를 대체 하는 역할만 수행하는 것이 아니라, 손상된 골조 직을 재생시킬 수 있고, 궁극적으로는 인공적으로 이식된 골대체재는 분해되어 자연 골조직으로 대 체될 수 있도록 설계하는 것이 가장 이상적인 골 대체재가 될 것이다. 이를 위해 생분해성을 갖는 세라믹, 고분자, 일부 금속들을 활용하는 것이 필 요하며, 이에 추가하여 골대체재 자체적으로 약물 을 전달할 수 있는 기능을 탑재함으로써 약물복용 에 의한 전신적 부작용은 최소화시키면서, 손상된 부위에 한해 골조직 재생을 최대한 촉진시킬 수 있는 기능성을 부여할 수 있는 기술에 관한 연구 가 요구되고 있다.

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(8)

이 우 걸

1980~1987 단국대학교 화학공학과(학사) 1993~1994 Oregon State University

Chemical Engineering(석사) 1994~1999 Oregon State University

Biological Engineering (공학박사)

2000~2001 서울대학교 치과대학 Postdoc

2001~2003 서울대학교 치과대학 연구조교수 2003~현재 단국대학교 화학공학과

교수

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