Vol. 11, No. 4, December, 2004
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＜접수일：2004년 5월 27일, 심사통과일：2004년 9월 20일＞
※통신저자：정 원 태
부산광역시 서구 동대신동 3가 1번지 동아대학교 의과대학 류마티스내과
Tel：051) 240-2954, Fax：051) 242-5852, E-mail：[email protected] 이 논문은 2002학년도 동아대학교 학술연구비(신진과제) 지원에 의하여 연구되었음.
류마티스 관절염에 동반된 이차성 아밀로이드증의 임상양상
동아대학교 의과대학 내과학교실, 진단검사의학과교실*
이성원․이종훈․김경희*․정원태
= Abstract =
Clinical Manifestations of Secondary
Amyloidosis Associated with Rheumatoid Arthritis
Sung Won Lee, M.D., Jong Hoon Lee, M.D., Kyeong Hee Kim, M.D.*, Won Tae Chung, M.D.
Departments of Internal Medicine, Laboratory Medicine*, College of Medicine, Dong-A University, Busan, Korea
Objective: In order to study the clinical manifestations in 17 cases of secondary amyloidosis with rheumatoid arthritis (RA).
Methods: We investigated the clinical characteristics and survival of 17 RA (8 men and 9 women) patients with biopsy-proven secondary amyloidosis who were followed up in our department from 1998 to 2004 by medical records review.
Results: The mean age and duration of RA at diagnosis of amyloidosis were 58.4 (range 35∼
81) years and 7.8 (range 2∼33) years respectively. Upper gastrointestinal tract biopsy was performed in 14, rectal and abdominal fat biopsy in 4 and 2, and renal and bladder biopsy in 3 and 2 patients respectively. Sixteen patients (94.1%) were diagnosed as secondary amyloidosis by endoscopic biopsy. Common symptoms were diarrhea and abdominal pain.
Serological activities determined by C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rates (ESR) were moderate to high in the patients. Three patients died 2 to 45 (mean 19.3) months after the diagnosis of amyloidosis. One patient died of sepsis after etanercept therapy for treatment of RA, the other of intractable diarrhea, and another of acute myocardial infarction.
서 론
류마티스 관절염의 여러가지 합병증 중 아밀로이 드증은 다양한 장기를 침범하여 기능부전을 유발하 고 이로 인하여 사망을 초래할 수 있는 치명적인 합 병증 중의 하나이다1,2). 류마티스 관절염에 동반된 아밀로이드증의 유병률은 검사방법과 나라에 따라 다양하여 5∼30%까지 보고되고 있으며3-6) 또한 이차 성 아밀로이드증에 동반되는 여러 가지 임상적 특징 에 대한 연구들이7-9) 알려져 있다. 국내에서도 아밀 로이드가 침착된 장기에 따라 나타나는 임상 양상에 대한 다양한 증례 보고10-14)들이 있으며, 김 등15)이 류마티스 질환에서 이차성 아밀로이드증의 임상적 특징에 대하여 보고하였으나 류마티스 관절염 환자 의 표본수가 적어 임상적인 양상뿐만 아니라 진단 방법 등에 대한 추가적인 연구의 필요성이 있었다.
이에 저자들은 조직검사를 통해 아밀로이드증으로 확진된 17명의 류마티스관절염 환자들의 진단 방법 및 임상상을 살펴보고자 하였다.
대상 및 방법 1. 연구 대상
대상 환자군은 1998년에서 2004년까지 본원 류마 티스내과에서 류마티스 관절염으로 진단받고 치료하 고 있는 환자들 중 조직검사에서 아밀로이드증으로 진단된 환자 17명을 대상으로 하였다. 17명 환자들 모두는 1987년 미국류마티스학회의 류마티스 관절염 진단기준16)을 만족하는 환자였다.
2. 연구 방법
대상 환자들의 입원 및 외래 기록을 후향적으로 조사하였으며 대상자들의 성별, 연령, 임상양상을 검 토하였고 아밀로이드증의 진단을 위해 시행한 검사
방법과 아밀로이드증 진단 당시의 전혈구 계산, 적 혈구침강속도, C-반응단백을 포함한 일반화학검사, 소변 검사 등을 포함한 검사실 검사를 동시에 조사 하였다. 상부위장관내시경, 대장내시경, 신장조직검 사, 방광조직검사, 피하조직 생검 등을 통해 얻은 각 각의 검체에서 아밀로이드증의 진단은 Congo-red 염 색을 통하여 조직학적으로 확인하였다. 모든 측정값 은 평균±표준편차로 표시하였다.
결 과 1. 역학적 특징 및 임상양상
대상 환자들의 성별은 남자 8명 여자 9명이었으며 평균 연령은 58.4±10.9세(35∼81)였다. 류마티스 관 절염 진단 후 아밀로이드증이 진단될 때까지의 평균 유병기간은 7.8±6.8년(2∼33년)이었으며 아밀로이드 증의 평균 유병기간은 31.4±33.5개월(2∼106개월)이 었다. 아밀로이드증 진단 당시 주 증상으로 식욕부 진, 구역, 구토, 설사, 소화불량, 속쓰림 또는 복통 등의 위장관 증상을 호소한 환자가 16명으로 가장 많았고 전신부종을 동반한 경우가 5명, 전신쇠약을 보인 경우 4명, 빈뇨를 동반한 경우가 2명이었으며 1명의 경우 특별한 증상 없이 일반화학검사에서 신 기능 이상이 보여 신장조직검사를 통해 진단된 경우 였다. 환자들의 Steinbrocker stage는 stage II 6명, stage III 9명, stage IV 2명으로 stage III가 가장 많았다(표 1, 2).
2. 장기 침범과 조직 검사 부위 및 방법
조직검사를 통한 아밀로이드증의 진단은 상부위장 관내시경 검사와 대장내시경 검사가 16예로, 이 중 십이지장 제2부위의 검사가 12예, 위유문동(gastric antrum) 2예, 직장 4예로 십이지장의 제2부위 검사가 가장 많았다. 그 외 피하지방 생검이 2예, 신장조직 검사가 3예, 방광조직검사가 2예로 전체적으로는 상 Conclusion: Our results indicate that the mainly involved organ in secondary amyloidosis associated with RA is gastrointestinal tract rather than kidney and the biopsy in the second portion of duodenum may be a good diagnostic tool for the evaluation of secondary amyloidosis.
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부위장관 내시경 검사를 통한 진단이 94.1%로 가장 많았다. 이 중 십이지장과 방광 및 피하지방의 3곳 에서 조직검사를 시행한 경우가 1예, 위와 신장에서 검사한 경우가 1예였고, 십이지장과 방광에서 검사 한 경우가 1예, 십이지장과 신장에서 검사한 경우가 1예였으며 십이지장과 직장에서 검사한 경우가 1예 였다. 신장 조직검사를 시행한 세 사람 중 두 사람 은 당뇨병의 병력이 있었고 신기능 이상을 보였다.
한 사람은 단백뇨가 지속되어 신장 조직검사를 시행 하였으나 아밀로이드 침착은 관찰되지 않았으며 신 경화 소견을 보였다(표 3).
3. 검사실 소견
대상 환자 17명의 검사실 검사 결과에서 류마티스 관절염의 염증수치를 반영하는 검사인 적혈구침강속 도와 C-반응단백은 각각 60.2±31.9 mm/h, 10.5±
16.3 mg/dL로 약간 높았으며 BUN, creatinine은 각각
15.8±9.5 mg/dL와 1.0±0.6 mg/dL였다. Creatinine이 정상보다 증가된 사람은 3명으로, 이들 모두 당뇨병 의 병력이 동반되어 있었고 이 중 두 명은 신장 조 직검사에서 아밀로이드증으로 진단받았으며 한 명은 신부전이 있었으나 환자가 검사를 거절하여 신장조 직검사는 시행하지 않았지만 상부위장관내시경검사 에 의한 십이지장 조직검사에서 아밀로이드증으로 진단되었다. 류마티스인자의 평균 역가는 216.0±
256.1 IU/mL였다. 소변검사에서 단백뇨를 보이지 않 은 경우가 9명, 미량(trace)를 보인 경우가 3명, +이 2명, ++가 3명으로 12명에서 정상적인 소견을 보 였다. 혈뇨는 고배율(high power field) 시야에서 적혈 구의 수가 2개 이하가 12명, 5개 이상 10개 이하가 2명, 10개 이상 20개 이하가 2명, 20개 이상이 1명으 로 5개 이상의 현미경적 혈뇨를 보인 환자는 5명이 었다(표 4, 5).
4. 사망 원인 및 임상경과
사망한 환자는 3명이었고 이 중 한 명은 아밀로이 드 진단 후 45개월째 경과관찰 중 급성심근경색증으 로 사망하였으며 한 명은 아밀로이드증 진단 11개월 째 etanercept 치료 중에 패혈증으로 사망하였다. 나 머지 한 명은 불응성 설사, 경구섭취장애 및 전신쇠 약으로 아밀로이드증 진단 후 2개월 만에 사망하였 다. 나머지 13명의 환자들은 현재 외래 경과 관찰 중이며 한 사람은 외래 탈락되었다(표 1).
고 찰
류마티스 관절염에 동반되는 이차성 아밀로이드증 Table 2. Summary of clinical characteristic of 17 pa-
tients with secondary amyloidosis
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Characteristic Value
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Stage I 0 (0)
Stage II 6 (35.3)
Stage III 9 (52.9)
Stage IV 2 (11.8)
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Diarrhea 12 (70.6)
Abdominal pain 9 (52.9) Nausea/Vomiting 6/6 (35.3) Anorexia/Dyspepsia 4/4 (23.5) Epigastric soreness 2 (11.8) Pitting edema 5 (29.4) Poor oral intake/
4/4 (23.5) General weakness
Frequency 2 (11.8)
No symptom/Renal failure 1/1 (5.9)
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Table 3. Biopsy sites of 17 patients with secondary amyloidosis
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Biopsy sites N (%)
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Endoscopy 16 (94.1)
Duodenum 12 (70.5)
Antrum 2 (11.7)
Rectum 4 (23.5)
Abdominal fat 2 (11.7)
Kidney 3 (17.6)
Bladder 2 (11.7)
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은 조절되지 않는 염증의 지속으로 인해 전구 단백 인 Apo-SAA가 장기에 침착하여 증상을 유발하게 되 는 류마티스관절염의 심각한 합병증 중의 하나이지 만 임상적인 특징이나 진단 방법에 대한 국내 보고 는 거의 없다. 따라서 저자들은 류마티스 관절염 환 자에서 이차성 아밀로이드증의 임상적 양상과 진단 방법에 대하여 알아보고자 하였다.
본 연구에서 적은 환자 수로 인하여 정확한 유병 률은 예측하기 힘들지만 대상 환자들의 평균연령은 58.4세로 Nakano 등17)이 보고한 류마티스관절염에 동반된 아밀로이드증 환자들의 평균 연령인 58.6세 와 유사하였고 김 등15)이 보고한 류마티스질환에서 아밀로이드증으로 진단된 환자들의 평균 연령 52.9 세와도 큰 차이는 없었다. 류마티스 관절염에서 아밀 로이드증이 발생하기까지 류마티스 관절염의 평균 유병기간은 7.8 (2∼33)년으로 Kuroda 등18)이 보고한 17.3 (2.9∼43)년에 비하여 짧았으나 국내에서 보고한 류마티스질환에서 아밀로이드증 발생 시 보이는 평 균 유병기간 10.9년과는 큰 차이를 보이지 않았다15). 이러한 차이는 아밀로이드증이 나타날 때까지의
Table 4. Laboratory findings of 17 patients with secondary amyloidosis
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UA CRP RF BUN Cr
No A/S ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ ESR (mm/hr) (mg/dL) (IU/mL) (mg/dL) (mg/dL) Protein RBC/HPF
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1 35/M 1+ 5∼9 117 10.09 4.6 18 1.1
2 64/F 1+ 20∼29 40 3.72 44.6 25 2.1
3 69/M 2+ 0∼1 82 6.7 80 13 0.5
4 61/M - 0∼1 40 9.82 320 15 0.8
5 43/F trace 0∼1 58 4.8 300 13 0.5
6 52/F - 0∼1 15 2.03 5 9 0.6
7 63/F 2+ 10∼14 57 11.9 5 16 1.5
8 64/M - 0∼1 41 3.6 557.6 8 0.7
9 60/F - 0∼1 64 66.4 - 8 0.7
10 53/F trace 0∼1 54 1.6 20 9 0.8
11 81/M - 0∼1 46 34 320 5 1.0
12 63/F - 15∼19 39 0.03 160 21 0.9
13 44/F - 0∼1 58 9.6 - 22 0.7
14 53/M trace 0∼1 107 6.37 13.7 7 1.1
15 59/F - 0∼1 77 3.41 873.6 17 0.6
16 64/M - 0∼1 9 0.07 - 18 1.0
17 65/M 2+ 3∼4 120 4.53 320 45 2.9
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Table 5. Summary of laboratory findings of 17 pa- tients with secondary amyloidosis
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Laboratory data Value
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
ESR (mm/h) 60.2±31.9
CRP (mg/dL) 10.5±16.3
RF (IU/mL) 216.0±256.1
BUN (mg/dL) 15.8±9.5
Cr (mg/dL) 1.0±0.6
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Urine analysis N (%)
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negative 9 (52.9)
trace 3 (17.6)
+ positive 2 (11.7) ++ positive 3 (17.6) Hematuria (＞5 RBC/HPF) 5 (29.4)
RBC＜2 12 (70.5)
2＜RBC＜10 2 (11.7)
10＜RBC＜20 2 (11.7)
RBC＞20 1 (5.9)
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류마티스 관절염의 평균 유병기간이 각 환자에서 보 이는 염증정도와 지속기간 및 치료 정도에 따라 차 이를 보일 수 있기 때문으로 생각한다.
Tan 등5)은 류마티스 관절염에 동반되는 이차성 아밀로이드증에서 신장, 비장, 심장, 소화관, 부신, 간장 등이 주로 침범되는 장기이며 신장침범에 의한 비특이적 단백뇨가 가장 흔한 증상이라고 보고하였 으나 본 연구에서는 17명의 환자 중 16명에서 위장 관 침범에 의한 위장관 증상을 호소하였으며 이 중 12예에서 설사를 호소하여 설사가 가장 흔한 증상이 었다. 다음으로 흔한 증상은 복통으로서 9예에서 호 소하였으며 설사를 동반한 복통은 7예였다(표 1). 국 내에서 김 등15)에 의한 류마티스 질환에서 동반된 아밀로이드증 보고에서 보이는 증상으로서는 10예 중에서 설사가 4예, 복통이 3예, 설사를 동반한 복통 이 3예를 보였고 장기침범은 위장관 침범이 60%, 신장 침범이 60%를 보였다. 이러한 차이를 보이는 것은 본 연구에서 신장 조직검사를 시행한 환자수가 3명으로 적어 신장 침범에 대하여 정확히 평가할 수 없었기 때문이지만 본 연구의 대상환자들에서 신 기 능이상을 의심해 볼 수 있는 소변 검사가 12명에서 정상적인 소견을 보였고 신기능 검사 이상을 보이는 환자가 3명으로 전체적인 신장침범의 가능성은 낮다 고 생각한다(표 3).
진단을 위한 조직검사 부위로서 피하지방흡입생검 과 직장 생검이 각각 민감도 0.97과 0.82로19) 비교적 높은 민감도를 가진 검사법으로 알려져 있다. 그러 나 최근 Kuroda 등18)은 전신성 아밀로이드증의 선별 검사 시 복부피하지방 흡입술의 민감도가 낮다고 보 고하였으며 아밀로이드증 진단 시 상부위장관 내시 경 검사를 통한 조직검사를 가장 좋은 방법으로 추 천하고 있다. 또한 신장을 침범한 아밀로이드증을 진단하는 데도 위장관 내시경 조직검사가 높은 상관 성을 보인다고 보고하여 상부위장관 내시경 검사의 유용성을 보고하고 있다. 본 연구에서도 아밀로이드 증의 대부분이 위장관 내시경을 통하여 진단되어, 유병기간이 긴 장기 류마티스 관절염 환자나 위장관 증상을 호소하는 환자 및 소변검사에 이상이 발견되 는 환자에서 상부 위장관 내시경 검사 및 조직검사 가 아밀로이드증의 조기 진단에 도움이 될 것이라고 생각한다.
Okuda 등8)은 아밀로이드증에서 신부전이 주 사망 원인으로 가장 많다고 보고하고 있으나 본 연구에서 사망한 3명의 환자는 1명이 난치성 설사와 경구섭취 불량 및 전신 쇠약으로 인한 사망이었고 1명은 아밀 로이드증 치료를 위해 etanercept 사용 후 발생한 감 염 및 패혈증으로 사망하였으며 나머지 1명은 가장 고령의 환자로 아밀로이드증으로 진단받고 치료받던 중 급성심근경색으로 사망하여 외국의 보고와는 사 망원인에 차이가 있었다.
최근 항생제의 사용 등으로 인한 만성 감염의 빈 도가 감소함으로써 류마티스 관절염이 가장 흔한 이 차성 아밀로이드증의 원인20-22)으로 알려져 있는 바 류마티스관절염 환자에서 이차성 아밀로이드증의 정 확한 유병률과 임상상에 대한 추가적인 연구가 필요 하리라 생각한다.
결 론
류마티스관절염에 동반된 이차성 아밀로이드증 환 자 17명을 대상으로 하여 임상적인 특징을 알아본 바, 대부분의 환자에서 식욕부진, 구역, 구토, 설사, 및 복통 등의 위장관 증상을 호소하였고 이 중 설사 가 가장 흔한 증상이었으며 상부위장관 내시경을 통 한 조직검사로 대부분의 아밀로이드증을 진단할 수 있었다. 향후 국내에서 류마티스관절염에 동반된 이 차성 아밀로이드증의 임상적 특징과 상부위장관 내 시경 조직검사의 유용성 및 진단법에 대해 더 많은 표본수의 환자 및 대조군 연구와 전향적 연구가 필 요하리라 생각한다.
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