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Review Articles 순환기：순환기：제순환기：순환기：제제제 2 7 권권권 제권 제제 1 호제 호호 1997호
갱년기 여성에서 심장-혈관 질환의 예방을 위한 호르몬 요법
삼성제일병원 내과
신 현 호
Hormone Replacement Therapy to Prevent Cardiovascular Diseases in Postmenopausal Women
Hyun Ho Shin, M.D.
Department of Medicine, Samsung Cheil Hospital & Women’s Healthcare Center, Seoul, Korea
서 론
여성에서 폐경이 되는 연령은 변화가 없으면서 평균 수명은 증가되어 일반적으로 여성의 일생중 약 3분의 1정도는 에스트로겐의 분비가 부족한 상태 즉 갱년기 가 차지하게 된다. 자연적이든 혹은 부인과적 수술에 의하건 간에 폐경 상태 후에는 극히 미미하였던 심장- 혈관 질환의 위험도가 증가하게 된다1-4). 여러 역학 조 사 및 연구에 의하면 이러한 갱년기 여성중 에스트로 겐을 사용하는 경우 그렇지 않은 경우에 비하여 심장- 혈관 질환의 발생률 및 그에 의한 사망률을 현격하게 감소시킬 수 있었다5-7).
여성호르몬의 심장보호효과의 기전
이러한 여성호르몬의 심장 보호 효과의 한 기전으로 는 폐경 후 악화된 지질 성분의 변화를 에스트로겐이 호전시켜서 고밀도 지단백 성분을 증가시키고8) 저밀도 지단백은 감소시킨다는 것이다9). 또 다른 기전으로는 폐경 후 인슐린 저항성이 증가되는 것으로 알려져 있는 데10), 에스트로겐의 투여 혹은 프로제스토젠과의 복합 요법으로도 이러한 탄수화물 대사를 호전시킨다11,12). 또
한 에스트로겐은 혈소판 응집을 방해하거나 동맥 평활 근세포의 증식을 억제하거나 거품세포(foam cell)의 형성을 감소시킴으로써 동맥경화의 진행을 완화시키 는 것으로 알려져 있다13-14). 프로제스토겐의 첨가에 도 이러한 관상동맥에서의 동맥경화증의 진행을 억제하 는 효과는 유지되었었다15). 또 다른 기전으로는 에스트 로겐이 혈관 내피세포 의존형 혈관 확장물질(endo- thelium-derived relaxing factor, EDRF)로 알려진 nitric oxide(NO)의 합성을 촉진하며16), 지방질에 대 한 강력한 항산화(antioxidant) 효과를 가짐으로서17) 동맥경화의 진행을 억제하는 효과를 나타낼 수도 있다.
갱년기의 진단
안면홍조, 야간 발한 등의 혈관 운동 증상과 6개월 간의 무월경 병력으로 진단할 수 있다. 특징적인 증상 이 있는 여성에서 혈장 호르몬 치의 측정은 크게 도움 이 되지 않지만, 젊은 여성이나 자궁적축술을 받은 후 에는 진단이 어려울 수도 있어 난포자극호르몬의 측정 은 도움이 되며, 15 IU/L이상이면 갱년기로 진단할 수 있다18).
폐경이 진단되면 중년여성에게 실시하는 정기검진을 시행한다. 이러한 검진에는 혈압, 유방촉진, 난소질환
－ 127 － 진단을 위한 골반검사(pelvic exam), 그리고 자궁경 부 세포진 검사를 포함한다. 유방촬영(mammography) 이 검진에 포함되어야 하며, 에스트로겐 치료를 시작 하기 전과 치료중 무증상 질환의 발견에 유용하다18). 일반적으로 유방 및 부인과적 진찰을 위하여 일반외 과 및 부인과에 6개월에 한번씩 정기검진을 의뢰하는 것이 바람직하리라고 본다. 이러한 정기적인 검사는 꼭 호르몬 요법을 받고 있다고 해서라기보다도 중년 여성이라면 누구나 조기암 발견을 위한 정기적인 검 사가 필요한 것이다.
호르몬 대치요법의 실제
1. 에스트로겐 계속적 단독요법(continuous estroen therapy)
이미 자궁절제술을 받은 갱년기 여성에게는 에스트로 겐의 단독요법을 계속적으로 시행하는 것이 바람직하 다(continuous estrogen therapy). 자연형태의 에스 트로겐인 conjugated equine estrogen(CEE)을 통상 1일 0.625mg 사용한다.
2. 순차적 에스트로겐/프로제스토겐 병합요 법(cyclic/sequential estrogen/proge- stogen therapy)
자궁이 있는 즉, 절제술을 받지 않았던 갱년기 여성 에게는 순차적인 에스트로겐/프로제스토겐 병합요법 을 실시한다(cyclic/sequential estrogen/progestogen regimen). 즉 에스트로겐을 21일 혹은 25일 복용시키 고 마지막 10일간은 프로제스토겐을 추가하는 방법이 다. 그리고 에스트로겐을 25일 복용한 경우는 5일, 21 일 복용한 경우는 7일간 약 복용 없이 지낸 후 다시 같 은 방법으로 계속한다. 일반적인 방법으로 에스트로겐 제제인 CEE 0.625mg을 1일째부터 25일째까지 복용 시키고, 프로제스토겐제제인 medroxyprogesterone acetate(MPA) 5mg을 16일째부터 25일째까지 투여 하여 그 기간 동안은 에스트로겐/프로제스토겐의 병합 투여가 되도록 한다. 근래에는 이러한 원칙에 따라서 여러 종류의 병합요법제제들이 상품화되어 있어 비교적 간편하게 사용할 수도 있다. 거의 대부분의 여성에서 에스트로겐/프로제스토겐과의 동시 약물 투여되는 기 간후 월경을 경험하게 된다. 또한 이러한 프로제스토겐
병합시 유방의 압박감이나 압통, 소화불량감 등의 증상 이 있기도 할 수 있다.
3. 계속적 에스트로겐/프로제스토겐 병합요 법(continuous/combined estrogen/pr- ogestogen therapy)
환자의 순응 도를 높이기 위하여 에스트로겐과 소량 의 프로제스토겐을 매일 계속적으로 복용시키면(conti- nuous/combined method), 이러한 소량의 프로제스토 겐(일반적으로 MPA 2.5mg)이 지속적으로 자궁 내막 의 증식을 억제하는 효과를 가져 정기적인 출혈이 종 국에는 방지된다. 그러나 이러한 방법으로도 출혈이 처음부터 없어지는 것은 아니고 치료시작 후 6개월 내에는 40～60%, 1년이 지나면 약 20% 정도의 여성 에서 부정기적인 출혈을 경험하게 된다. 이러한 출혈 은 폐경이 된 기간이 짧을수록 빈번할 수 있으며19), 연 령이 증가하면서 빈도는 더욱 감소하게 되어 거의 나타 나지 않게 될 수 있다. 그래서 갱년기가 조금 경과한 여 성에게는 순차적인 병합요법을 실시하고, 정기적인 출 혈의 불편을 호소하면 수년 후 지속적인 병합요법을 시 행하기도 한다.
4. 장기적 순환요법(continuous estrogen and spaced-out progestogen-long cycle th- erapy)
환자의 순응도를 높이기 위한 또 다른 방법으로 계속 적인 에스트로겐을 투여하면서, 매달이 아니라 3개월 마다 프로제스토겐을 투여하여, 매달이 아니라 3개월마 다 출혈이 있도록 하는 소위 장기 반복 요법(long cycle regimen)도 사용해 볼 수도 있다.
여성호르몬 요법의 문제점
자궁이 있는 환자에서 에스트로겐 단독요법은 자궁 내막의 증식과 자궁내막암의 발생이 증가될 수 있는 우려가 있을 수 있다. 그러므로 위에서 소개한 여러 방 법의 프로제스테론과의 병합요법으로 자궁내막의 증식 을 억제하고 또한 자궁내막암의 발생을 오히려 감소시 키는 효과가 있었지만 정기적인 혹은 부정기적인 출혈 증상이 있어 불편해하는 갱년기여성들도 있을 수 있다.
또한 유방암의 발생에 대한 문제는 여러 논란이 있으
－ 128 － 나 일반적으로 에스트로겐을 5년간 사용하면 유방암의 증가는 없고, 15년을 사용하면 상대적 위험도가 1.3으 로 보고되고 있다20). 유방암의 발병후 생존율의 비교에 서는 호르몬 투여중 발견된 여성에서 그렇지 않은 경우 보다 오히려 예후가 좋았다는 보고들이 있다21,22). 이는 아마도 호르몬요법중인 갱년기 여성에서는 더 유방암에 대한 정기적인 검사를 더욱 철저히 하여 조기에 진단해 내기 때문일 수 있다고 생각된다. 하여튼 갱년기 호르 몬 치료를 받는 여성에서도 일반 여성과 마찬가지로 정 기적인 유방검진을 강조하는 것은 바람직한 일이라고 생각된다.
프로제스토겐 병합투여로 에스트로겐의 여러 심장 보 호효과가 감소될 수 있으라는 주장은 최근 여러 보고에 서 에스트로겐/프로제스토겐 병합요법으로도 인슐린이 나 혈압에 나쁜 영향이 없이 혈중 콜레스테롤 성분을 개선시키고 혈중 섬유소원(fibrinogen) 농도를 감소시 키는 효과가 있었으며23), 프로제스테론의 추가가 에스 트로겐의 심장보호효과를 감소시키지 않는다는 결론 이 확인되었다24).
치료 전에 특히 혈중 중성지방이 높은 여성에서는 에 스트로겐이 혈중 중성지방성분을 더욱 증가시킬 수 있 으므로 이러한 경우는 호르몬 요법 후 처음 수개월 내에 다시 측정하여 에스트로겐에 의한 증가효과가 나타나 는 지를 확인하여야한다. 현격한 혈중 중성지방의 증가 가 확인되면 호르몬요법의 중단을 고려해 보아야 한다.
결 론
최근의 30여개가 넘는 역학 조사에서 폐경후 여성호 르몬을 복용하는 여성이 그렇지 않은 경우에 비하여 관 상동맥질환의 위험도가 훨씬 낮았으며25), 개정된 미국 의 고지혈증 치료지침에 의하면 55세 이상이거나 여성 호르몬 치료를 받지 않는 조기 폐경여성을 심장질환의 위험인자로 새롭게 분류하고 있으며26), 이러한 폐경여성 에서 호르몬치료를 받을 경우 관상동맥심장질환의 발생 률을 약 50%정도 감소시키는 효과가 있었다고 한다5,6). 근래 우리나라에서도 갱년기여성의 건강에 대하여 부인과에서는 안면홍조나 발한 등의 혈관증상의 치료 를 위하여, 그리고 내분비 내과 의사들은 골다공증의 치료를 위하여 호르몬 요법의 관심도가 증가하는 반면,
정작 순환기 내과의사들의 관심도는 미미한 것으로 알 려져 있다.
미국의 통계이긴 하지만, 일반적으로 50세 여성의 경 우 남은 일생중 관상동맥 심장 질환에 이환될 위험도 가 46%, 이 심장질환으로 사망할 위험도가 31%로 높 은데 비하여, 유방암에 대해서는 10%의 발생률과 3%
의 사망률의 위험도가 있으며, 골다공증에 의한 대퇴부 골절의 발생은 15%, 그에 의한 사망률의 위험도는 1.5%로 알려져 있다6). 이렇게 심장질환의 위험도가 더 욱 중요한 점을 충분히 감안하고 순환기 내과 의사들 도 갱년기여성의 심장 질환의 예방요법으로의 여성 호 르몬 치료에 대한 관심도를 높여야 하리라고 생각한다.
References
1) Wuest JH, Dry TJ, Edward JE：The degree of coronary atherosclerosis in bilaterally oophorectomised women.
Circulation 7：801-808, 1953
2) Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM, Gordon T：
Menopause and risk of cardiovascular disease：the Fra- mingham Study. Ann Intern Med 85：447-452, 1976 3) Rosenberg L, Hennekens CH, Rosner B, Belanger C,
Rothman KJ, Speizer FE：Early menopause and the risk of myocardial infarction Am J Obstet Gynecol 139：47- 51, 1981
4) Colditz GA, Willett WC, Stampfer MJ, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH：Menopause and the risk of coro- nary heart disease in women. N Engl J Med 316：1105- 1110, 1987
5) Stampfer MJ, Colditz G：Oestrogen replacement ther- apy and coronary heart disease：A quantitative assess- ment of the epidemiologic evidence. Prev med 20：47-63, 1991
6) Grady D, Rubin SM, Petitti DB, Fox CS, Black D, Ettinger B, Ernster VL, Cummings SR：Hormone ther- apy to prevent disease and prolong life in postmeno- pausal women. Ann Intern Med 117：1016-1037, 1992 7) Gruchow HW, Anderson AJ, Barboriak JJ, Sobocinski
KA：Post-menopausal use of estrogen and occlusion of arteries. Am Heart J 115：88-94, 1988
8) Tikkanen MJ, Nikkila EA, Kuusi T, Sipinen SU：High- density lipoprotein-2 and hepatic lipase：Reciprocal ch- anges produced by oestrogen and norgestrel. J Clin En- docrinol Metab 54：1113-1117, 1982
9) Godsland IF, Wynn V, Crook D, Miller NE：Sex, plasma lipoproteins, and atherosclerosis：Prevailing assumptio- ns and outstanding questions. Am Heart J 114：1467- 1503, 1987
10) Bailey CJ, Ahmed-Sorour H：Role of ovarian hormones
－ 129 －
in the long-term control of glucose homeostasis. Effects of insulin secretion. Diabetologia 19：475-481, 1980 11) Goldman JA, Ovadia JL：The effect of estrogen on intr-
avenous glucose tolerance in women. Am J Obstet Gyn- ecol 103：172-178, 1969
12) Luotola H, Pyorala T, Loikkanen M：Effects of natural oestrogen/progestogen substitution therapy on carbo- hydrate and lipid metabolism in postmenopausal women.
Maturitas 8：245-253, 1986
13) Beldekas JC, Smith B, Gerstenfeld LC, Sonenshein GE, Franzblau C：Effects of 17 beta-oestradiol on the biosyn- thesis of collagen in cultured bovine aortic smooth muscle cells. Biochemistry 20：2162-2167, 1981 14) Cheng LP, Kuwahara M, Jacobsson J, Foegh ML：In-
hibition of myointimal hyperplasia and macrophage in- filtration by oestradiol in aorta allografts. Transplan- tation 52：967-972, 1991
15) Williams JK, Adams MR, Klopfenstein HS：Oestrogen modulates responses of atherosclerotic coronary arteries.
Circulation 81：1680-1687, 1990
16) Weiner CP, Lizasoain I, Baylis SA, Knowles RG, Cha- rles IG, Moncada S：Induction of calcium-dependent nitric oxide syntheses by sex hormones. Proc natl Acad Sci USA 91：5212-5216, 1994
17) Sack MN, Rader DJ, Cannon RO III：Oestrogen and in- hibition of oxidation of low-density lipoproteins in po- stmenopausal women. Lancet：343, 269-270, 1994 18) 최영길：내분비학 p573-583, 서울, 의학출판사, 1994 19) Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F：Bleeding patterns
in postmenopausal women taking continuous combined
or sequential regimens of conjugated oestrogens with medroxy-progesterone acetate. Obset Gynecol 83：686- 692, 1994
20) Steinberg KK, Thacker SB, Smith SJ, Stroup DF, Zack MM, Flander WD, Berkelman RL：A metaanalysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA 265：1985-1990, 1991
21) Bergkvist L, Adami HO, Persson I：Prognosis after breast cancer diagnosis in women exposed to estrogen and estrogen-progestogen replacement therapy. Am J Epidemiol 130：221-228, 1989
22) Handerson BE, Paganini-Hill A, Ross RK：Decreased mortality in users of estrogen replacement therapy. Arch Intern Med 151：75-78, 1991
23) The Writing Group for PEPI Trial：Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women, the postmenopausal estrogen/progestin intervensions(PEPI) trial. JAMA 273： 199-208, 1995
24) Grodstein F, Stampfer MR, Manson JE, Colditz GA, Will- ett WC, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH：Post- menopausal estrogen and progestin use and the risk of cadiovascular disease. N Engl J Med 335：453-461, 1996 25) Grodstein F, Stampfer MJ：The epidemiology of coron- ary heart disease and estrogen replacement in postmeno- pausal women. Prog Cardiovasc Dis 38：199-210, 1995 26) National Cholesterol Education Program：Second report of the expert panal on detection, evaluation, and trea- tment of high blood cholesterol in adults(Adult treatm- ent panel II). Circulation 89：1333-1445, 1994
