총 설
나노바이오 테크놀로지
박현규·정봉현†
한국생명공학연구원바이오나노연구센터
305-333 대전시유성구어은동 52 (2005년 12월 13일접수, 2006년 1월 9일채택)
Nanobiotechnology
Hyun Kyu Park and Bong Hyun Chung†
Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, BioNanotechnology Research Center,
52, Oun-dong, Yuseong-gu, Daejeon 305-333, Korea
(Received 13 December 2005; accepted 9 January 2006)
요 약
나노바이오테크놀로지는최근 10년동안그관심이고조되어왔다. 특히의약, 약물전달및약리학부분에서분석 및치료의새로운장을여는계기가되었다. 나노바이오테크놀로지는전형적인융합연구로서생물학, 화학, 물리학,
공학및의학연구자들의협력을그기본으로하고있다. 본총설에서는나노바이오생체분석, 나노바이오칩/센서와 나노바이오소재를내포하고있는최근연구와나노바이오테크놀로지의개발에대한설명및제시를하고있다.
Abstract −Nanobiotechnology has attracted increasing interest during the last 10 years. Particularly in the fields of medicine, drug discovery, and pharmacology, this area of research has opened up new perspectives in analytics and ther- apy. Nanobiotechnolgy is a typical interdisciplinary field of research, and is based on the cooperative work of biologists, chemists, physicists, engineers, and medical doctors. This review article describes recent research and development of nanobiotechnology including nanobioanalysis, nanobiochip/sensor and nanobiomaterials.
Key words: Nanobiotechnology, Nanobiochip, Nanobiosensor, Nanobioanalysis
1. 서 론
1 나노미터의길이는대략작은분자 1개의크기에해당하며, 이 러한작은크기의물체를인간이원하는방향으로만들고, 움직이 려는시도가바로나노기술또는나노엔지니어링이며대상물질이 바이오시스템일경우나노바이오기술로정의될수있다. 바이오의 관점에서본나노기술의의미는바로인체를이루고있는나노크 기의유전자와세포등에관한연구이다. 따라서이런나노기술의 발전은다른어떤분야보다바이오분야의연구를빠르게하고있 으며응용범위또한매우넓다.
나노바이오분야의기술은바이오시스템및이들이무기물나노 구조와결합한융합시스템을나노크기의수준에서조작및분석 하고이를제어하는과학과기술을지칭하는것으로나노바이오의
다양한기술및그기술에적용되고응용할수있는분야는 Table 1
에서보여주고있다.
생명공학의기본은 DNA와단백질에대한연구라고할수있으
며, 실제로 DNA의크기는약 100나노미터이며단백질의크기는
1~10나노미터에해당하여생체분자자체적으로완벽한나노시스템 을구현하고있다. 이와같이생명체를이루는분자개체를분자수 준에서관찰함은물론인위적으로조작하여응용할수있는나노바 이오기술은미래생명공학의혁명을가져올것으로기대되고있다.
나노바이오기술 핵심분야로는나노생체분석, 나노바이오칩/
센서, 나노생체소재등이있다. 나노생체분석은단일세포및단 분자분석이가능한기술을의미한다. 단일세포각각의기능분 화 및 세포내에서의생물분자의변화의측정을 통한생화학적 인 메커니즘규명과이를이용한 센서개발및 질병발생규명 등의진단시스템에서의응용이라할수 있다. 단 분자나노생 체분석 기술은특별한 증폭과정없이극소량의표적생물분자 를정확히검출해낼수있는기술이다. 나노바이오칩/센서란나 노기술을접목하여기존바이오칩/센서를 소형화하거나, 감도를 향상시키거나, 기존기술로불가능하였던스마트기능을수행할수 있는시스템이라할수있다. 나노생체소재는각종분자모터, 단백 질, 나노캡슐, 나노와이어, polymeric structure로의응용기술이나나 노크기의생물학적응용이가능한소재로정의할수있다.
†To whom correspondence should be addressed.
E-mail: [email protected]
2. 기술의 분야 및 응용 2-1. 나노 생체분석기술
생체분석은생물학의일부분으로오래전부터존재해왔지만나 노생체분석은최근에개발된나노테크놀로지를기초로초보적 인단계에있다. 현재까지는다분자검출기술에대한연구가중 심으로연구되고있으며, 단일분자검출분야에서는기초연구만 이이루어지고있다. 단일분자를 검출하기위한나노바이오물 질의거동분석과형광물질에의한전기화학적인기본메커니 즘에대한기초적인 연구가진행중이고, 실질적인적용에대한 연구로 SPM을이용한분석에관한연구가있다. 아직은시작단 계에있지만고분해능을가지는 SPM(scanning probe microscopy)중 광학적인특성을동시에관찰할수있는 NSOM(near-field scanning
optical microscopy)을이용하면수분자수준까지의생체분석이
가능하며, 형광및발광의특성이있는물질을이용한단백질-단 백질상호작용및 다른생체분자간(단백질-리간드, 항원-항체 등)의상호작용력에대한연구가활발히수행되고있다.
최근 10년간나노테크놀로지 장을 연 스캐닝 탐침 현미경
(scanning probe microscopy; SPM)이강력한생체분석의도구로 사용되고있다. 특히원자힘(atomic force microscopy; AFM) 현미 경은생리학적조건에가까운환경에서실시간으로살아있는세포 생물학연구를가능하게해주었다. 해상도의제한으로광학현미 경으로는불가능했던살아있는세포의나노미터수준의세부구조,
세포내구조물, 생체분자등을원자힘현미경은관찰또는변형
을가능하게해준다. 1980년대초에나온스캐닝터널링현미경
(scanning tunneling microscopy; STM)의터널링전류를대신하여 탐침과표면샘플의반데르발스(van der Waals) 힘을이용하여만 들어진원자현미경은그뒤에많은다른종류의원자현미경(MFM, LFM, FMM, EFM, SCM, EC-SPM, NSOM, SThM 등) 개발의계 기가되었다.
최근에는 AFM을활용하여표면높낮이를측정하는수준을넘어
force-distance curve를측정하는 force spectroscopy 기술이개발되 고있다[1].
광학현미경은시료의본래상태로볼수있어살아있는세포를
직접관찰할수있으나, 분해능은가시광영역에서 200 nm 정도로
분자수준의관찰은불가능하였다. 지난 20년간분해능향상을위한
많은노력이있어왔다. Interference 및 structured light 방법을사용
하여 100 nm 까지분해능향상되었으며, 비선형방법을사용하여
30nm까지내려왔다[2]. NSOM(near-field scanning optical microscopy)
은지름 20~200 nm aperture를통하여 빛을비추면서표면에서
10~50 nm 거리에서스캔하기때문에렌즈를사용한경우의분해능
한계를극복할수있다. 최근에 1초당 100개의이미지를얻을수있 는초고속스캔기술[2], dendritic cell 표면단분자를수용액상에 서의측정[3], 무공(apertureless) 근접장기술을이용하여분해능을
10 nm 이하로향상시키는기술등이개발되고있다.
단분자분석(single molecule detection, SMD)과단일세포분석
(single cell assay, SCA)으로대변될수있는나노생체분석의연구 는매우다양하기때문에본고에서상세하게서술하기어려우며,
다음에서술될나노바이오칩/센서및나노생체소재연구와밀접 한관련성을가진다.
2-2. 나노바이오칩/센서기술
단백질칩진단시스템개발에관심이매우높아많은연구기관에 서연구개발을진행하고있다. 그러나현재진행되고있는연구는 대부분형광물질을이용하는 DNA 칩시스템을응용해 immunochip
을제작하는단계에있으며 protein array 보다는단백질상호작용
분석에집중되어있다.
최근 SPR에대한관심이높아져활발한연구가진행되고있다. SPR 기술을이용한단백질칩개발은한국생명공학(연), 한국전자통 신(연), 강원대등에서연구개발을진행하고있으며단백질상호작 용을분석하고있다. 한국생명공학연구원에서는생체분자결합의마 이크로어레이분석이가능한 SPR 이미지시스템을개발하여초고 속분석을가능하게했다[8].
바이오칩과바이오센서는기술의역사적배경이다르긴하나바 이오리셉터와신호변환기술의결합이라는개념적인면에서유사성
을가진다. Fig. 1에바이오칩과바이오센서의기술분류를요약한
도표를도시하였다[4]. 그림에서알수있는바와같이다양한개념 및형태의바이오칩/센서가개발되고있으며, 나노기술의접목은필 수적인것으로인식되고있다.
따라서나노기술을바이오칩에활용하는기술은최근가장활발 하게연구되는분야중의하나로서, 크게바이오칩표면과표지물 질로활용하는것으로나눌수있다. 바이오칩표면으로활용하는 Table 1. Application and detail technique of the nanobio technology
Nanobiotechnology Application technology
Imaging Nanoparticles, Microscopy/Spectroscopy/Tomography using external magnetic field, MRI contrast agent of nanomaterials.
Detection Detection with Nanotube, Nanowire, Naoparticle, Cantilever
Chip Nano surface (bio/organic/inorganic) & Nano construction technique in the DNA, Protein, Cell chip Diagnosis & Separation Systematization such as BioMEMS/NEMS, Biofluidics, Biomolecular separation and purification with
nanomaterials, Biomaterials filter with nano structure Drug delivery DDS(Vesicle, Particle, Polymer), Implant DDS device
Therapy Cell/Tissue repair technology, Biocompatible nanostructure development, Tissue growth using nanomaterials Medical instrument Biocompatible medical instrument, Nanoscale artificial organs (Stent, Blood vessel, Bone, Cornea) Electron/information processing & storage tech.Biomolecular electronics, Protein circuit, DNA computing
Energy Transfer/Application Photosynthesis, ATPase, protein motors, Biomolecule-based actuator, engines, battery, Nanobio robot Food & Cosmetic Nanofilter for drinking water, Antiageing nanocapsule
것은 localized surface plasmon 현상을이용하는것이대표적이다. Nath & Chilkoti는금나노입자표면에 streptavidin 단백질을정량 할수있음을보고하였다[5]. 나노입자를표지물질로활용할경우 흡광, 형광, 라만등다양한측정방식을활용할수있다. 금나노입 자를라벨링기술로이용하는것은전통적으로진단용킷에많이 활용되고있다. 금, 은나노입자를 SPR, SERS(surface-enhanced
Raman scattering) 증폭용표지물질로사용한예가최근발표된바
있다[6, 7]. 앞으로금속나노입자및퀀텀닷나노입자를바이오칩
에활용하는것에대한연구가더욱폭넓게진행될것으로예상된다.
바이오칩측정방식은일반적으로형광, 발색, 동위원소와같이
특정한방식의표지(labeling)가이루어져야가능하다. 표지방식은
감도를높이는데있어서필수적인기술이기는하나, 표지에의해생 체분자가변형되거나저분자물질은표지가불가능할수있는문제 점이있다. 비표지방식의바이오칩측정기술로 SPR(surface plasmom resonance), Mass spectrometry, QCM(quarts crystal microbalance), 임피 던스, 캔틸레버, SPM(scanning probe microscopy) 등과같은측정방
법이있으며, 현재 SPR이가장많이이용되고있다. SPR 바이오칩
은 50 nm 정도의금박막표면을이용한것으로 Biacore사에서제
품화하였으며, 현재는마이크로어레이형태의생체분자결합을어 떻게측정할것인가하는것에많은관심을쏟고있다. 특히 SPR imaging 기술은일찍이 Max-Plank 연구소의 Knoll 연구팀에의해
발표된후, Corn 박사연구팀및 KRIBB 바이오나노연구센터정
봉현박사연구팀등에의해단백질결합분석을위해연구가계속 되고있다[8-12].
현재바이오센서기술에서요구하는생체분자결합의민감도향 상, 생체적합성, 비특이결합의최소화, 극소크기등을만족하기위 하여나노바이오센서의개발이필요하다. 나노바이오센서란나노기 술이도입된바이오센서로서기존바이오센서의한계를극복하여 단일세포및단분자분석, 현장진단, 재택진단, 실시간진단이가능
하게하는기술이다. Table 2에서는최근나노바이오센서기술을간
략하게정리하였다.
바이오센서는실험실에서 24시간이상걸리는임상적검사를짧 은시간에간편하게측정하는장점이있음에도상품화된바이오센 서의대부분이일회용분석에그치며샘플채취에도어려움이있는 실정이다. 따라서이러한기존의바이오센서의한계를극복하여현 장진단, 재택진단, 실시간진단이가능한개선된바이오센서의개발 이요망되고있다. 이러한고기능바이오센서의개발을위하여최 근나노기술을응용한바이오센서의연구가활발하게이루어지고 있다. 나노기술의접목에의한소형화된바이오센서의장점은최 소침습적무통인체진단을가능하게하며, 손상을극소화하면서단 일생세포를직접분석할수있게할수있다. 또한, 나노기술을응 용한고안정화, 빠른응답시간, 고감도, 고선택성등의동작특성이향 상된바이오센서는인체진단의연속측정을가능하게하며단분자분 석을수행할수있게된다. 궁극적으로동작특성이향상된소형화된 바이오센서의구현에의해환자의질병과정에대한연속적, 비침습 적실시간모니터링, 수술중세포기능에대한실시간감지, 재택진 단, 현장진단을가능하게하며, 또한미래형의료용기기의기본소 자로활용되어질병의조기진단및지능형치료를수행함에따라 인류의건강복지를크게향상시킬것으로기대되고있다[13-16].
한편초미세 silicon cantilever를이용하여나노바이오센서를개
발하고자하는노력도이루어지고있는데 cantilever 위에부착되어 있는분자와측정하고자하는 DNA나단백질분자가결합되었을때
생기는정전력의힘으로 cantilever가휘는정도를측정하는센서로
Table 2. Nanobio sensor research fields
Technology Measurement Advantage Disadvantage Ref.
Metal Nanopattern LSPR - Miniaturization
- Non-label system
- High throughput measurement
- Short sensing distance Nath & Chilkoti (2002) Yonzon et al, (2004) Nano-Optical fiber Fluorescence - Miniaturization
- Single cell analysis - Label system Cullum & Vo-Dinh, 2000 Song et al, 2004 Nano material Fluorescence, SPR, QCM,
Electrochemical, Raman - Single cell analysis
- Signal enhancement with various tools - Label system Clark et al, 1999 Liu et al, 2004 Nanowire, nanotube FET, conductance - Miniaturization
- Non-label system - Intervention of analysis materials
- Short sensing distance Cui et al, 2001 Chen et al, 2003 Cantilever Optics(PSD), piezoresistive,
resonant frequency - Miniaturization
- Non-label system - Reproducibility Fritz et al, 2000
LSPR: localized surface plasmon resonance PSD: position-sensitive detector
QCM: quartz crystal microbalance FET: Field-effect transistor
Fig. 1. Technique classification of the biochip, biosensor and bioMEMS.
이용할수있는방안을모색하고있다. 이러한센서는특정질병의감 염상황, 암의진척상황, 심장기능등의감식으로진단에이용될수 있다. 바이오센서기술의가장중요한기본연구분야는안정성, 감도,
선택성, 생체적합성이좋은생체표면을개발하는것이라할수있 다. 유리, 실리카, 금, 전도성고분자등의표면에효소, 항체, 리간드 등의바이오리셉터를분자레벨에서나노조립화하는것이최근바이 오센서연구의주류를형성하고있다. 특히분자가표면위에자발
적으로안정하게결합하는 표면분자자기조립(molecular self-
assembly on surface) 기술은최근가장발전한연구분야이다. 자기조
립반응의대표적인예인 alkanethiol이금표면에형성되는자기조
립단분자막은바이오센서표면기술의기초적인기술이되었다.
나노기술의발달과더불어최근바이오센서연구에활기를준것 이분석감도향상일것이다. 소위단분자감지(single molecule
detection) 바이오센서는하나의생체분자의결합및거동을분석할
수있는것으로의료용바이오센서뿐만아니라나노기술의발전을 기할수있는획기적인기술로평가받고있다. 현재는주로나노거 동분석에대한연구결과들이발표되고있다. 한예로 Cornell 등
(1997)은기존바이오센서보다감도가 1,000배좋은이온채널스위
치바이오센서를 Nature지에발표하였다.
단분자감지용나노바이오센서의개발이활발히이루어지고있 는또다른분야로는트랜지스터를이용하는것이다. Nanomix의
Alexander Star는탄소나노튜브(Carbon Nanotube)라는나노구조물 을가지고전계효과트랜지스터(Field Effect Transistor)를만들어생 체분자들을측정하기도하였다[17]. 나노튜브위에올라가는분자
에의해발생하는 field의세기에따라나노튜브에흐르는전류가바
뀌게되는데이러한특성을이용하여 biotin-streptavidin을측정하였다.
나노기술의대표그룹중하나인 Northwestern 대학교의 Chad A.
Mirkin 그룹은나노입자를센서에적용시켰는데전극사이에단일
가닥 DNA를고정화시키고, 상보적인 DNA를금나노입자에붙여 주어전극사이에나노입자가고정화되도록하였다. 이방법으로 전극사이에흐르지않던전류를금나노입자를통해흐르게함으 로써전기적으로 DNA를측정할수있었다[18]. 이런금속나노입 자들은광학적인신호나전기적인신호를증폭시키거나중간다리
역할을하는데이러한특성을이용하여센서의 sensitivity를증가시
키는데널리이용된다.
프랑스의 D. Stievenard 그룹은 100 nm 이하의나노갭을전극을
만든후그사이에 biotin을고정화시킨후, 금나노입자가연결된
streptavidin을측정하였다[19]. 나노전극사이에 biotin과결합하는
streptavidin의농도가커질수록금나노입자또한많아지게되어전
류가더잘흐르게된다. 이그룹에서는가장단순한구조인전극을 이용했는데두전극사이의거리를 100 nm 이하로하여소량의시
료안에있는미량의 streptavidin을검출할수있음을보여주었다.
나노바이오센서분야에서대표적인 leading 그룹중하나가미국 하버드대학교의 Charles M. Lieber 그룹이다. 이그룹은실리콘나 노와이어를이용하여나노바이오센서를개발하였다[20]. 이센서는 감도가매우좋아서 100개정도의분자만있어도검출할수있다.
실리콘나노와이어는수십나노크기의지름을갖는기다란반도체 막대라고할수있는데그위에전하가있는 DNA나단백질등의 생체분자를올리게되면전하의양에따라나노와이어의전도도가 바뀌게된다. 이러한실리콘나노와이어의특성을이용하여 Lieber
그룹에서는전립선암의지표물질을 fM 정도까지측정하였고반
응시간또한빨라원하는결과를빠른시간에얻을수있다는것을 보여주었다.
2-3. 나노생체소재 기술
생체유래나노소재의개발능력면에서우리나라는이미상당한 수준에도달한상태이나, 생체소재들을실제로나노소재로개발하 고자하는시도는거의전혀없는실정이다. 국내나노기술전문가 는나노구조체합성, 벌크나노소재, 나노소재분야에서는정보통신 분야의발전과산업화에의해서한국이선진국에상당히접근된수 준을나타내고있으나, 바이오나노및표면나노소재분야는선진 국에비해서상당히낙후되어있다. 국내에서생체재료를이용한나 노소재, 소자산업은대부분바이오센서산업에국한되어있다. 현 재바이오센서시장에서는장비에서부터소프트웨어, 시약에이르 기까지 200여개의업체들이참여하고있다.
가장기본이면서생체유래나노소재인생명체는세포내외로의 물질이동을위하여다양한종류의분자모터들을가지고있다. 세 균감염바이러스인 bateriophage가자신의염색체를세균으로주입
하기위하여가지고있는 phage portal motor, 세균의운동을위한
bacterial flagella motor, 에너지생산을위한 F0F1APTase, 세포내단 백질및 DNA 이동을위한 myosin/dynein/kinesin, 핵산합성을위
한 RNA/DNA polymerase 등다양한생체유래분자모터가보고
되고있으며이러한분자모터를나노생체소재화하려는다양한시 도가이루어지고있다. 예를들면 RNA 합성효소인 RNA polymerase
를 glass 표면에고정하고 DNA를기질로하여 RNA 합성을 DNA
에결합한 magnetic bead의회전량으로검출하는기술이보고된바
있다. 이러한기술은장차 DNA 선상에서 RNA polymerase를이용 하여나노스케일의물질이동에유용하게사용될것이다[21].
마이크로레벨의미세주형은광식각을이용한반도체, 랩온어칩,
MEMS 등의연구에주로이용되어왔으나미생물세포외막(S-
layer) 등에서관찰되는크리스털형성생체분자의자기조립성(auto
assembly)을활용할경우나노수준의더욱정밀한주형도제조가
더욱가능하다[22]. 이러한분자주형(molecular template)은나노바 이오센서와같은나노기구의개발에이용할가능성이있으며, 항체,
DNA, Quantum dot를비롯한각종바이오기능성물질의패턴화
(patterning)에도이용될수있다.
DNA는 2 nm의직경에 3.4 nm의 helical pitch를가진 double helix
로서, 끝부분의 cohesive end를통하여무한정의 DNA 2차구조들
을 self-assemble할수있는특징을가진무한한가능성을가진나
노소재이다. 생체내에서발견되는대부분의 DNA는 1차원적구조 로되어있지만염색체의 cross-over 시에나타나는 holiday junction
과같이 2차원적구조도발견된다. 이러한 2차원적인 DNA 구조는
인공적으로상보적인 DNA 사슬을만들고이들을 hybridization 시 킴으로써생체밖에서만드는것이가능하다. 이러한 DNA의 2차원
구조는그끝부분에 DNA block 간의상호작용을통하여연결될
수있게 cohesive end를만들어주면 3차원의 DNA scaffold도만들 수있다[23].
따라서이런나노소재의활용을위해 CdSe core에 ZnS shell을
입힌 Quantum dot은직경이수나노미터에서수십나노미터에이
르는구형의물질로서입자의크기에따라서다른파장의형광을
발산하는특징을가지고있어서 live cell imaging과같은기초생명
과학뿐아니라각종단백질칩및바이오센서분야같은응용생명
과학에도다양하게사용되고있다.
나노과학에바탕을둔약물전달법은연구결과의단기적시장성
면에서상당한가치가있는분야이다. 특히 gene therapy 분야에서
는기존의 virus 중심의 방법을극복하기위하여다양한시도가
nanoparticle을통하여이루어지고있다. Hood 등의 Science 논문에 서는 DNA의 backbone이 phosphate group의존재로인하여음전하 로하전되는점을이용하여표면이양전하로하전된나노입자를제
작하고여기에특정단백질을발현하는 plasmid DNA를부착시켜
암세포성장의억제를시도하였다.
3. 결론 및 발전 방향
AFM과 같은기존 나노툴과새롭게 개발되고 있는 NSOM,
NSOM-Raman, 광자력현미경등을활용한살아있는세포의표면
및내부관찰과, 생체단분자의거동, 기능, 구조관찰은과학적측 면에서매우중요한분야이다. 초고속, 초고분해능바이오-나노탐 침측정기술로 SPM을이용한단일바이오분자의검출및조작
기술의개발, 단일세포의선택적고정화기술개발, Lab-on-a-chip
기술과나노탐침기술의결합에의한단일세포의나노측정용칩 기술등아직개발해야할연구분야가많은것으로사료된다.
바이오칩기술은바이오칩제작에서분석기술로연구중심축이 전환되는시점이며, 앞으로활용기술의개발에의해시장이넓혀지 게될것이다. 바이오칩/센서활용기술에서가장중요한점은질병 마커와같은바이오컨텐츠의개발일것이다. 바이오센서전체시장
80％를점유하고있는혈당센서는앞으로지속적으로성장할것이 나, 바이오센서시장의더큰성장을위해서바이오리셉터와신호 변환기의적절한조합에의한성능향상과응용확대가중요한관 건이라할수있다. 특히혈당센서외바이오센서의상업적성공을 거두기위해서효소반응이아닌선택적생화학적결합반응을측정 하는바이오센서개발이필요하다. 생체분자결합분석은형광표지 의 LOD(limit of detection)는단백질 10 pg/mL, 비표지방법인 SPR
의 LOD는단백질 1 ng/mL 정도이다. 혈액내극미량의단백질을
측정하는것이앞으로바이오센서시장확대의중요한관건이될 수있으므로민감도향상이필요하다.
바이오나노기술은진단칩, 신약후보물질의초고속발굴, 생물분 석기기등비교적단기간에제품화가가능한기술일뿐만아니라,
전반적인생명공학연구의원천기술로활용될수있다. 바이오나노 기술은많은생명공학연구를효율적으로수행할수있는나노생 체분석, 나노바이오칩/센서의개발및활용그리고새로운생체유 래나노소재발굴등과같이보다시스템화된바이오나노연구가 필요한시점이라여겨진다.
참고문헌
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