https://doi.org/10.14734/PN.2020.31.3.109 pISSN 2508-4887•eISSN 2508-4895
Soo-young Oh, MD, PhD Department of Obstetrics and Gynecology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
There is no doubt that ascending infection originated from vagina is the main route of intra-amniotic infection (or inflammation), which account for 40-50% of preterm birth. Abnormal vaginal flora can be classified into bacterial vaginosis and aerobic vaginitis. Bacterial vaginosis is characterized by decreased Lactobacilli and overgrowth of anaerobic microorganisms among which Gardnerella vaginalis and Mycoplasma are most common. Such microorganisms have low virulence unless they invade intra-amniotic cavity. Aerobic vaginitis, on the other hand, was recently defined in Europe as a disruption of normal Lactobacillary flora and overgrowth of aerobic microorganisms accompanied by increased inflammatory response in vaginal epithelium. Escherichia coli is one of the most common microorganisms responsible for aerobic vaginitis. Although bacterial vaginosis is a well-known risk factor for preterm birth, most clinical trials for treatment of bacterial vaginosis, especially using metronidazole, failed to decrease adverse pregnancy outcomes including preterm birth. Only some studies used early treatment of clindamycin showed a decrease in preterm birth.
Meanwhile, considering that microorganisms causing neonatal sepsis are mostly aerobes such as E.
coli or Staphylococcus aureus, there is a need for further studies to elucidate the link between aerobic vaginitis and adverse pregnancy outcome including preterm birth. This review summarizes the classification, diagnosis, association with adverse pregnancy outcome, and treatment of abnormal vaginal flora during pregnancy. It also presents the recent studies on aerobic vaginitis, vaginal E.
coli colonization, and clinical significance of abnormal vaginal flora in preterm labor and preterm premature rupture of membrane.
Key Words: Pregnancy, Abnormal vaginal flora, Bacterial vaginosis, Aerobic vaginitis, Escherichia coli
서론
조산의 약 40-50%는 자궁내 감염과 연관되고,1 대부분의 자궁내 감염은 질을 통한 상행 감염을 통해 이루어진다.2 정상적인 질내 환경에서 유산균(Lactobacilli)이 감소하면서 발생 하는 비정상 질내균무리(abnormal vaginal flora)으로의 변화는 상행 감염의 기저 요인으로 작용하고 이에는 세균질증(bacterial vaginosis) 및 호기성질염(aerobic vaginitis) 등이 있 다.
지난 약 30여 년 동안 세균질증과 조산과의 연관성 및 항생제 치료 효과에 대한 많은 연구 들이 이루어진 반면, 호기성질염의 개념은 2002년 처음 제시되었고, 상대적으로 아직까지 많은 연구가 이루어지지 못하였다. 호기성질염은 세균질증과 달리 증가된 질내 염증 및 면 역 반응을 동반하는 특징이 있고, 호기성질염의 원인균들이 결국 신생아의 패혈증의 실제 원인균으로 작용하는 경우가 많기 때문에 최근 관심이 증가되고 있다.
본 종설에서는 임신 중 비정상 질내균무리의 분류, 진단, 불량한 임신 예후와의 연관성 및 치료에 대하여 기술하였으며, 특히 앞으로 많은 연구가 필요한 호기성질염 및 그 원인균 중 가장 흔한 질내 Escherichia coli와 임신 결과 및 조기진통, 조기양막파수 등 고위험군에서의 비정상 질내균무리와 임신 예후와의 관련성에 대하여 최신 연구들을 중심으로 요약하였다.
Received: 7 April 2020 Revised: 1 May 2020 Accepted: 4 May 2020 Correspondence to Soo-young Oh, MD, PhD Department of Obstetrics and Gynecology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 06351, Korea Tel: +82-2-3410-3517
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Pregnancy and Abnormal Vaginal Flora
본론
1. 정상 질내균무리(normal vaginal flora)의 구성 및 임신 중 변화
정상적인 질내균무리를 구성하는 Lactobacillus spp.는 조건 무산소균(facultative, anaerobic bacteria)에 해당하며, 글리코 겐을 이용하여 젖산(lactic acid)을 생산함으로써 질내 산도를 pH 4.5 미만으로 유지, 다른 세균의 증식을 막는 중요한 역할을 담당한다. 이러한 질내의 산도 유지는 타 동물에서뿐만 아니라, 다른 영장류에서 관찰되지 않는 인간의 특징이다.3 또한 Lacto- bacillus spp.가 생산하는 과산화수소(hydrogen peroxide)는 강 력한 항균 효과를 나타낸다.4Lactobacillus는 다른 균들과 영양 및 상피세포 수용체 결합에 경쟁함으로써 질병을 일으킬 수 있 는 다른 세균을 억제하는 역할을 한다.5
Lactobacillus 속(genus)에는 약 130여 개의 종(species)이 알려져 있으며, 이 중 약 20개 정도가 질에서 검출되고,5 한 여성 에서 대개 1-2가지 정도의 종이 우세하게 나타난다.6 Lactoba- cillus 종 중에서 질내에서 흔히 검출되는 균주(strain)로는 L.
jensenii, L. gasseri, L. iners, L. crispatus 등이 있으며 이는 인 종 및 연구 대상에 따라서 다양하다.7 예를 들면 흑인 여성에서 는 수소 생성(hydrogen producing) 유산균이 적고8 질내 산도도 백인 여성에 비하여 높다.9 우리나라 산모 168명을 대상으로 한 연구에 의하면 임산부에서 가장 많이 검출되는 Lactobacillus 균주로는 L. crispatus (46.4%)와 L. iners (39.9%)였다.10
유산균의 등급(grade)은 3단계 또는 4단계로 구분하며 젖은 도말표본검사(wet smear test)가 주로 이용된다. 등급 I은 유산 균이 우세하게 많이 관찰되는 경우이고, 등급 III는 유산균이 거 의 관찰되지 않고 다른 세균이 주로 관찰되는 경우이다. 등급 II 는 유산균이 부분적으로 다른 세균에 의해 대치된 경우로 심한 정도에 따라서 등급 IIa 또는 등급 IIb로 나누기도 한다.
질내균무리에 영향을 미치는 요인으로는 생리주기, 임신, 피 임제 사용, 성교의 빈도, 질세척(vaginal douching), 항생제의 사 용 등이 있다.7 또한, 난임 여성에서 세균질증 등 비정상 질내균무 리의 변화가 증가하는 것으로 보고되었으며,11 최근(2018년) 이 탈리아에 발표된 285명의 난임 부부를 대상으로 한 연구에 따르 면 난임 여성에서 질내 균주로 가장 흔한 것은 Streptococcus agalactiae (19.4%), Mycoplasma hominis (19.4%), Entero- coccus faecalis (15.1%), Escherichia coli (11.8%) 순이었고 이 러한 균들의 존재는 임신율 저하와 관련되었다.12
임신 중에는 증가된 에스트로젠의 영향으로 글리코겐 가용성 이 증가함에 따라 유산균의 활성도가 늘어나, 결과적으로 질내 세균의 90% 이상을 유산균이 차지하고 혐기균(anaerobe)은 감
소한다.13 또한 임신 후반으로 갈수록, 질내균무리는 점점 더 양 호해진다.7,14,15
2. 비정상 질내균무리(abnormal vaginal flora)의 정의 및 분류 질내균무리는 기본적으로 복합균(polymicrobial)의 특징을 갖기 때문에 정상을 정의하기 어렵다.16 또한 질내 환경은 비정 상적인 세균이 존재하더라도 무증상인 경우가 많은 특징이 있 다. 이는 질병의 발생이 세균 자체의 독력(virulence)뿐만 아니 라, 균의 양, 숙주의 면역 반응 등에 영향을 받기 때문이며 결과 적으로 임신 중 비정상 질내균무리를 정의하기 어려운 이유가 된다.
비정상 질내균무리는 주로 혐기균이 과다하게 증가한 세균 질증, 호기균(aerobe)의 증식으로 인한 호기성질염 및 혐기균 과 호기균이 복합적으로 검출되는 복합 비정상 균무리(mixed ab normal flora) 또는 중간균무리(intermediate flora)로 분류할 수 있다. 2007년 벨기에의 Donders 박사17는 비정상 질내균무 리를 혐기성과 호기성에 의한 것으로 구분하고 질 분비물의 염 증성 반응을 진단 기준에 사용할 것을 주장하였다. 사실 혐기균 과 호기균의 구분은 1991년 McDonald 등18의 연구에서 이미 언 급되었는데 저자들은 조기진통(n=428)과 만삭진통(n=568) 산 모들의 질내 세균을 분석한 결과, 질내 세균이 Gardnerella va- ginalis와 Bacteroides와 같은 혐기균과 E. coli, Klebsiella spp., Haemophilus spp.와 Staphylococcus aureu (S. aureus)와 같 은 호기균인 enteropharyngeal organisms의 두 군으로 분류됨 을 보고하였다.
비정상 질내균무리가 생기는 기전으로는 첫째, 성매개로 인 한 경우 둘째, 정상적으로는 질내 세균이 아닌 세균, 예를 들어 Haemophilus influenzae 또는 Listeria monocytogenes 등에 감염이 이루어지는 경우 셋째, 정상적으로 질내 세균으로 발견 될 수도 있지만 과증식으로 인하여 비정상이 된 경우로 세균질 증, E coli 등 호기성질염에 의한 경우가 이에 해당한다.16
3. 세균질증(bacterial vaginosis)
1) 정의 및 빈도
세균질증은 유산균이 현저히 감소하면서 혐기균들이 과증 식하는 상태이다. 세균질증의 대부분은 복합균 감염으로, 주 된 원인균들로는 Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Bac- teroides spp., Mycoplasma hominis 등이 있고 정상에 비하 여 100-1,000배 정도까지 증가한다.16,19 이 중 Gardnerella vaginalis와 Mycoplasma가 가장 중요하고 흔하다.7 세균질증의 원인이 되는 혐기균이나 Mycoplasma 균주들은 양막강 내에 침
감별하는 데 도움이 될 수 있다.17 최근에는 정량 중합효소연쇄 반응(polymerase chain reaction) 방법을 통한 진단이 개발되 었다.28
4) 임신 예후
세균질증과 조산과의 연관성에 대해서는 그동안 많은 연구 들이 진행되어, 주로 후기 유산 및 조산과 연관된 것으로 알려 졌다. 또한 정확한 기전이 밝혀지지는 않았지만, 숙주방어기전 (host defense mechanism)의 변화로 인하여 세균질증이 자궁 내로의 상행 감염을 일으킬 것으로 생각된다.
2007년 발표된 메타분석에 따르면(32개의 연구, n=30,518) 무증상 및 조기진통산모에서 세균질증이 동반된 경우 37주 이 전 조산의 빈도가 각각 2.3배, 2.4배 증가하였다(교차비, 2.31;
95% 신뢰구간, 1.56-3.00; 교차비, 2.38; 95% 신뢰구간, 1.02- 5.58).29 특히 세균질증은 13주에서 24주 사이의 후기 유산과의 연관성이 높아 그 위험도가 6.3배 증가하였다(교차비, 6.32; 95%
신뢰구간, 3.65-10.94). 단, 임신 중 세균질증은 34주 또는 32주 이전 조산, 신생아 감염 및 주산기 사망과는 연관성이 없었다.
한편, 이 메타분석에 포함되지 않은 두 개의 대규모 연구에서 세균질증 자체로는 조산 등 불량한 임신 예후와 관련되지 않는 것으로 보고되었는데, 먼저 2006년 Vogel 등30이 발표한 덴마 크의 전향적 코호트연구 결과(n=2,927), 세균질증 단독으로는 37주 이전 조산 및 저체중출생아와 관련이 없었고, Ureaplasma urealyticum이 동반된 경우에만 저체중출생아의 빈도가 증가 하였다(교차비, 3.1; 95% 신뢰구간, 1.8-5.4). 또한 2018년에 4,221명의 임산부를 대상으로 한 연구에 따르면, 임신 19주 이 전 세균질증 및 중간균무리의 유병률은 각각 9.8%, 6.8%였으며 이러한 비정상 질내균무리(세균질증과 중간균무리) 자체는 조 산과의 연관성은 없었으나, 치료 후에도 비정상 질내균무리가 지속되는 경우는 후기 유산의 빈도가 4배 이상 증가하는 것으 로 나타났다(상대위험도, 4.15; 95% 신뢰구간, 2.12-8.12).31 임 신 중 세균질증의 치료 효과에 관한 자세한 연구 결과는 뒤에 언 급 및 요약하였다.
5. 중간균무리(intermediate flora)
1) 정의
중간균무리는 유산균이 감소되면서 다른 세균들이 동반되는 경우로 Nugent score에서 4-6점에 해당하며 그람염색에서 한 쪽에는 유산균이 주로 많이 발견되는 반면, 다른 쪽에서는 세균 질증을 일으키는 균들이 많이 발견되어 과거에는 정상에서 세 균질증으로 변하는 중간 단계로 생각되었다.2 그러나 Donders 투하지 않은 한, 낮은 독력을 갖는 특징이 있다.5
임신 중 세균질증의 유병률은 약 7-30%로 대상군과 검사 방 법에 따라서 다르게 보고되었는데,20 조기진통산모들을 대상으 로 한 국내 연구에 따르면 세균질증의 유병률은 14.2%였다.21 세균질증의 위험인자로는 낮은 사회경제적 위치, 조산의 과거 력, 흑인 등이 있다.22 또한 미혼, 이른 성경험, 자궁내장치, 생리 주기 등이 영향을 줄 수 있다.23,24
2) 증상
세균질증의 전형적인 증상은 생선 비린내(fishy smell) 같은 냄새가 동반된 물 같은 질 분비물의 증가이나, 약 반 정도에서는 증상이 없거나 경하다.17 또한 세균질증은 질 점막의 염증을 동 반하지 않는 특징이 있다. 세균질증의 유병률은 임신 초기에 상 대적으로 높고, 임신 제2삼분기 및 제3삼분기로 갈수록 감소하 며 간혹 치료 없이 자발적으로 호전되기도 한다.7
3) 진단
세균질증의 임상적 진단을 위해서 많이 사용되는 Amsel 기준 은 1) 옅고 균질한 질 분비물, 2) 질내 pH 4.5 이상, 3) 10% 수산 화칼륨과 반응시켰을 때 생선 비린내의 발생, 4) 젖은도말표본 검사에서 발견되는 단서세포(clue cell), 이 4가지 중 3개 이상이 양성인 경우이다.25
그람염색에 의한 Nugent score 방법은 여러 연구들에서 세 균질증의 진단 기준으로 많이 사용되었는데 이는 Lactobacilli, Gardnerella, Mobiluncus 각각의 등급을 평가하여, 7점 이상인 경우를 세균질증으로, 3점 이하인 경우를 정상으로, 4-6점 사 이를 중간균무리(intermediate flora)로 정의한다. 한편, Nugent score는 주로 세균질증을 진단하기 위한 진단 체계로 중간균무 리의 해석 및 불량한 임신과의 연관성에 대해서는 한계가 있다.
젖은도말표본검사는 그람염색보다 유산균의 등급 및 단서 세포의 확인이 용이하고 질내 유산염(lactate)과의 상관관계가 더 좋은 장점이 있다.26 한편, 질내 pH 증가(4.5 이상)도 진단에 이용되는데, 한 연구에 따르면 세균질증의 진단에 대한 민감도 88.3%, 특이도 58.6%로 보고되었다.26 그러나 질내 pH는 세균 질증뿐만 아니라, 호기성질염 등 다른 비정상 질내균무리에서 도 증가한다.27
일반적으로 G. Vaginalis에 대한 배양검사는 세균질증의 진단 에는 유용하지 않은데, 그 이유는 임상 증상 없이 G. Vaginalis가 적게 존재하는 경우에도, 양성으로 나올 수 있기 때문이다. 그 러나 젖은도말표본검사 또는 그람염색검사가 현실적으로 어려 울 경우, 세균질증의 원인균 및 E. coli, Group B Streptococcus (GBS), S. aureus에 대한 배양검사는 호기성질염과 세균질증을
히 E. coli는 그람음성균 중에서 가장 흔하며, 원인균의 23%를 차지한다.39 호기성질염에서는 단순히 균의 유무가 아니라 균 이 어느 정도 존재하는지가 중요하며, 일반적으로 정상균무리 에 비하여 균들이 3-5배 증가되어 있다.36 정량 중합효소연쇄반 응검사에 의하면 호기성질염에서 호기균이 10배 증가하였고, 심한 호기성질염인 경우 유산균의 농도는 1,000배 감소한 것으 로 분석되었다.40
2) 발생 기전
호기성질염의 발생 기전은 정확히 밝혀져 있지 않지만, 유산 균의 감소 및 질내 염증과 면역 반응의 변화가 중요한 기전으 로 생각된다. 즉, 건강한 여성의 질에 존재하는 Lactobacillus spp.는 GBS, S. aureus와 같은 비뇨생식기 병원체(urogenital pathogen)의 흡착력을 방해한다.41 예를 들면 L. crispatus와 L.
jensenii의 표면 단백질은 E. coli 증식을 억제하는데,42 이러한 유산균의 감소는 호기균 증가를 초래한다. 한편, 호기성질염에 서 관찰되는 부기저상피세포(parabasal epithelial cell) 및 미성 숙상피세포(immature epithelial cell)가 질내 에스트로겐 농도 감소와 연관된다는 점을 고려할 때, 질내 에스트로겐 부족이 악 화 요인으로 작용할 것으로 추정되었다.43
호기성질염의 세균질증과의 가장 큰 차이는 세균질증에서는 숙주의 염증 반응이 거의 관찰되지 않는 반면, 호기성질염에서는 백혈구 염증 반응의 증가가 특징적으로 관찰된다는 점이다. 한 연 구에 따르면 호기성질염에서 질내 IL-1의 평균 농도는 정상군에 비하여 현저히 상승되었으며(178.8 pg/mL vs. 5.0 pg/mL) 이는 세균질증의 경우(71.2 pg/mL) 보다도 높았다.44
3) 증상
호기성질염의 증상으로는 질 분비물의 증가, 질 상피세포의 파열(disruption)로 인한 염증 반응, 질 입구의 충혈로 인한 따끔 거리는 증상, 작열감 및 성교통 등이 있다. 질 분비물의 전형적 양상은 노란색 또는 연두색에 가까운 화농성이며 세균질증에 서의 생선 비린내와 같은 양상은 아니지만, 좋지 않은 냄새(foul smelling rotten odor)가 난다. 심한 호기성질염은 박리성 염증 성질염(desquamative inflammatory vaginitis)과 감별이 되지 않는데, 두 경우 모두 만성적인 경과를 보이는 특징이 있다.
4) 진단
호기성질염의 진단에는 젖은도말표본검사가 주로 이용된다.
진단은 400배의 배율에서 유산균 감소의 정도, 백혈구 수 및 분 율의 증가, 독성백혈구(toxic leukocyte)의 존재, 부기저상피세 포의 분율 및 배경 균무리(background flora)의 종류를 파악하 박사17는 중간균무리가 세균질증과 정상의 중간을 나타내는 것
이 아니기 때문에 잘못된 명명(misnomer)이며, 의미 미결정균 무리(undetermined flora)라는 용어로 사용할 것을 주장하였고, 중간균무리에는 부분 세균질증뿐만 아니라, 호기성질염이 포함 될 수 있음을 강조하였다. 실제로 중간균무리는 세균질증에 많 이 사용되는 metronidazole로 잘 치료가 되지 않는 특징이 있 다.17
2) 임신 예후
임신 중 중간균무리군만을 대상으로 한 연구 결과는 매우 제 한적이다. 2007년 발표된 메타분석에 의하면 전체적으로 질내 중간균무리는 후기 유산 및 조산, 신생아 감염 및 주산기 사망과 의 연관성이 없었으나, 조산의 과거력이 있는 경우 중간균무리 의 존재는 37주 이전 조산의 위험도 6배 증가와 연관되었다.29 2006년 Guerra 등32은 242명의 산모를 대상으로 임신 10주 이 전에 그람염색 선별 검사로 세균질증과 중간균무리를 포함하여 비정상 질내균무리로 정의한 군에서 세균질증 단독보다 37주 이전 조산과의 연관성이 더 높은 것을 확인하였다. 이러한 맥락 은 뒤에 언급할 2013년 발표된 메타분석에서도 비슷한 경향을 보인다.33 최근 한 연구(2016년)에 따르면 임신 초기 중간균무 리를 보인 산모 중에서 유산균의 감소가 동반된 경우에 유산균 이 정상인 군에 비하여 조산 및 저체중출생아의 빈도가 의미 있 게 증가하였다.34
6. 호기성질염(aerobic vaginitis)
1) 정의 및 빈도
호기성질염은 질내 Lactobacillus spp.가 감소하고 Staphylo- coccus spp., GBS, E. coli 등과 같은 호기균으로 대치된 경우 로 이 용어는 2002년 Donders 박사35에 의해 처음 사용되었다.
호기성질염에 대한 연구는 주로 유럽, 아시아, 아프리카를 중심 으로 이루어졌으며, 빈도는 비임신여성에서 7-12%로 유럽에 서는 적어도 세균질증과 비슷하게 보고되었다.36 호기성질염의 임신 중 빈도는 약 8-11%이며, 질염 증상을 호소하는 경우 약 5-24%에서 진단되었다.37 한편, 2016년 이탈리아의 대규모 연 구(n=11,219)에 의하면 산모에서 세균질증은 1.4-2.1%에 불과 한 반면, 호기성질염은 7.0-9.1%로 세균질증에 비하여 흔하였 다.38
호기성질염의 원인균은 대부분 장에서 기원한 편리공생 호기 균(commensal aerobic micro-organism)이다. 가장 흔한 균주 로는 E. coli, S. aureus 또는 S. epidermidis와 같은 coagulase- negative Staphylococcus, GBS 및 E. faecalis 등이 있다.36 특
여 Table 1과 같이 각각 0, 1, 2점의 점수를 준 후 합산하여 6점 을 초과하는 경우를 심한 호기성질염으로, 5-6점을 중등도의 호기성질염으로, 3-4점을 경한 호기성질염으로, 3점 미만인 경 우를 정상으로 진단한다. 특히, 부기저상피세포는 염증의 표식 자로써 일반적인 세균질증에선 관찰되지 않고, 심한 호기성질 염 또는 박리성염증성질염에서 주로 발견되며 질 상피세포의 심한 염증을 의미한다.
그러나, 위와 같은 젖은도말표본검사는 임상의사에 의해서 흔히 시행되긴 어렵다는 제한점이 있다.45 따라서 호기성질염의 증상이 심한 경우 배양검사 또는 중합효소연쇄반응검사를 시행 하기도 하는데 특히, 젖은도말표본검사 결과가 명확하지 않으 면서 임상적으로 진단이 어려운 경우, 균 배양검사에서 호기균 이 고농도로 검출되는 경우는 호기성질염을 진단하는 데 도움 이 될 수 있다.46 그러나, 호기성배양검사(aerobic culture)는 무 증상에서 세균이 적어도 양성으로 나올 수 있다는 제한점이 있 고46 중합효소연쇄반응검사는 상피세포 또는 백혈구의 염증 반 응을 파악할 수 없다는 단점이 있다.40
5) 위험인자
호기성질염의 위험인자에 연구는 전반적으로 부족하다. 가 임기 여성들을 대상으로 한 2016년 연구에 따르면 미혼여성(교 차비, 2.6; 95% 신뢰구간, 1.3-5.4) 자궁내피임장치의 사용(교차 비, 5.0; 95% 신뢰구간, 1.9-12.9), 장기간의 항생제 사용(교차비, 11.2; 95% 신뢰구간, 1.4-91.7), 잦은 질세척(교차비, 4.7; 95%
신뢰구간, 1.4-16.1)이 호기성질염의 위험인자로 조사되었다.47 또한 장기적으로 페사리(pessary) 사용 시 발생하는 질염의 양 상도 호기성질염의 특징을 갖는다.48 2014년 738명의 산모를 대상으로 한 노르웨이의 연구에 따르면 임신 중 항생제의 사용 은 임신 36주에 Staphylococcus spp.에 의한 집락화(coloniza- tion) 증가와 연관되었고(1.63배), 특히, 임신 제3삼분기의 항생 제 사용은 Staphylococcus spp. (1.98배) 뿐만 아니라 E. coli (1.9배)에 의한 집락화 증가와 관련되었다.49
6) 임신 예후
세균질증과는 대조적으로 임신 중 호기성질염과 불량한 임신
예후에 대한 연구는 제한적이며 조기양막파수, 융모양막염, 조 산 등 불량한 임신 예후와 관련된다고 하는 연구들도 있고45,50,51 그렇지 않다는 연구 결과도 있다.52
2009년 759명의 저위험산모를 대상으로 한 연구에서 임신 14주 이전의 알모양 호기균(coccoid aerobic flora)에 의한 호 기성질염은 임신 25주(교차비, 5.2; 95% 신뢰구간, 1.5-17) 및 35주 이전 분만(교차비, 3.2; 95% 신뢰구간, 1.2-9.1)의 증가와 연관되었다.50 또한 154명의 저위험군 산모 대상 연구에서 임신 17주 이전 호기성질염은 태반의 염증성 병변과 연관되었다.51 Seliga-siwecka와 Kornacka (2013년)53은 임신 22-32주 사이 에 조산한 396명을 대상으로 질 및 양수내 세균과 조직학적 융모 양막염과의 관련성에 대해서 분석한 결과, 조직학적 융모양막염 과 관련이 있던 질내 균주로는 Klebsiella pneumonia (교차비, 5.33; 95% 신뢰구간, 1.06-26.79)와 Staphylococcus spp. (교 차비, 18.39; 95% 신뢰구간, 2.32-145.2)였고, 양수내 균주로 는 Enterococcus faecalis (교차비, 10.7; 95% 신뢰구간, 1.27- 89.9)가 의미 있는 것으로 나타났다.
7) 임신 중 호기성질염의 치료
일반적으로 비임신시 호기성질염의 치료는 호기균뿐만 아 니라 혐기균에 대해서 넓은 스펙트럼을 갖는 amnioglycoside, kanamycin, quinolone 등의 광범위 항생제의 사용이 권장된다.
한편, 임신 중 호기성질염의 치료에서는 임신 예후를 향상시킬 수 있는 표준 치료 방법은 정립되지 않았으나 많은 연구들에서 clinda mycin을 일차 치료제(treatment of choice)로 권장하고
있다.36,37 한편, 호기성질염의 발생 기전에 유산균의 감소가 중
요한 역할을 하는 점을 고려하면, 프로바이오틱스(probiotics) 치료가 도움이 될 가능성이 있다.46
7. 질내 E. coli 집락화와 임신 결과
E. coli는 호기성질염의 가장 흔한 원인균 중 하나이지만, 질 내 E. coli가 양성이라도, 무증상이면서 호기성질염의 진단 기 준(Table 1)을 만족하지 않는다면 이는 질내 E. coli의 집락화 (colonization)라고 기술하는 것이 적절하겠다. 아래에 질내 E.
coli의 집락화의 빈도, 위험인자와 조산 및 신생아 패혈증과의
Table 1. Aerobic Vaginitis Score Calculation35
Score Lactobacillary grade Number of leucocytes Proportion of toxic leucocytes Background flora Proportion of parabasal cells
0 I and IIa ≤10/hpf None or sporadic Unremarkable or cytolysis None or <1%
1 IIb >10/hpf and ≤10/epithelial cell ≤50% of leucocytes Small coliform bacilli ≤10%
2 III >10/epithelial cell >50% of leucocytes Cocci or chains >10%
hpf, high power field.
관계에서 대하여 지금까지의 연구들을 정리하였다. 실제로 E.
coli가 신생아 패혈증의 주 원인균인 점을 고려하면, 질내 E. coli 집락화와 임신 결과와의 연관성에 대한 내용은 앞으로 더 활발 한 연구가 필요한 중요한 분야이다.
1) 빈도 및 위험인자
가임기 여성에서 질내 E. coli의 양성률을 분석한 연구에 따 르면 아프리카 여성에서 가장 높고(35.6%), 남미(19.7%), 유럽 (13.3%), 북미(12.0%) 순이었으며, 아시아 여성은 6.3%로 가장 낮은 양성률을 보였다.54 비임신 여성 495명을 대상으로 한 캐 나다의 연구에서 질내 E. coli의 양성률은 12%였으며, 위험인자 로 생리주기, 항생제의 사용, 질염의 증상, 요로감염의 과거력, 여성피임기구의 사용과 관련되었다.55
임신 중에 질내 E. coli 양성률은 7-19.9%로 다양하게 보고되
었다.56-59 이는 대상군이 저위험군인지, 고위험군인지 또는 검
사 시기에 따라 다른데, 2016년 스페인의 한 연구에 의하면 합 병증이 없는 35-37주 산모에서 질내 E. coli 양성률은 11%였 고, 조기진통 또는 조기양막파수에서는 37%로 높았다.60 임신 중 정기검진으로 세균배양검사를 시행한 산모 593명을 대상으 로 한 국내 연구에 의하면 질내 E. coli 양성률은 임신 제1삼분 기에 8.1%, 제2삼분기에 5.1%, 제3삼분기에 2.6%로 조사되었 다.15 한편 조기진통, 조기양막파수 등 고위험 산모 1,096명을 대상으로 한 국내 연구에서 입원 당시 질내 E. coli 양성률은 자 연임신에 의한 경우에는 5.6%였으나 시험관임신의 경우 15.1%
높았고(교차비, 2.47; 95% 신뢰구간, 1.33-4.57)61 고위험 산모 를 대상으로 한 설문 조사 결과, 임신 전 비데(bidet)를 꾸준히 (1년 이상) 사용했던 군에서 임신 중 질내 E. coli 양성률이 의미 있게 높은 것으로 나타났다(13.1% vs. 3.3%, P=0.023).62
2) 질내 E. coli 집락화와 조산과의 연관성
질내 E. coli는 상행 감염을 통하여 자궁내 감염을 일으킬 수 있고 더 빠르고 심한 염증 반응과 관련된다.63 실제로 E. coli는 자궁내 감염의 주요한 원인 균주로 융모양막염 원인균의 7-12%
를 차지한다.64
그러나 아직까지 질내 E. coli 집락화 자체와 조산과 연관성에 대한 연구들은 제한적이며 일치하지 않는 결과를 보인다. 1992년 총 786명(조산군 n=135, 만삭분만군 n=651)을 대상으로 한 호주 의 연구에서 임신 중기의 질내 E. coli는 조산과의 관련성이 없는 것으로 조사되었다.52 그러나, 1997년 20주 이후 산모 2,646명 을 대상으로 한 미국의 연구에 따르면 입원 시 질내 E. coli 양성 률은 13%였고, E. coli가 검출된 경우, 만삭분만에 비하여 34주 이전 조산(상대위험도, 1.7; 95% 신뢰구간, 1.3-2.3) 및 1.5 kg 미
만의 저체중출생아(상대위험도, 1.9; 95% 신뢰구간, 1.3-2.7)의 빈도가 의미 있게 증가하였다. 이 연구에서 주목할 점은 질내 E.
coli 집락화가 고밀도(-105 cfu/g)인 경우 1.5 kg 미만의 저체중 출생아의 위험도가 더욱 증가하였고(상대위험도, 2.4; 95% 신 뢰구간, 1.0-6.2), 조산의 과거력이 있는 경우 질내 E. coli 집락 화가 고밀도일 확률이 증가했다(3.0% vs. 1.1%, P<0.03)는 점 이다.59
2002년 1,958명의 산모를 대상으로 한 일본의 대규모 연구 에서도 질내 E. coli는 37주 이전 조산의 독립적 위험인자로 분 석되었으며(교차비, 1.8; 95% 신뢰구간, 1.2-2.7), 분만 주수별 질내 E. coli 양성률은 임신 22-32주에서 13%, 33-36주에서 10%, 37주 이후에서 6%로 역의 상관 관계를 보였다(P=0.003).
이 연구에서는 또한 질내 유산균의 유무에 따라서 여러 호기, 혐 기균 및 Mycoplasma, Ureaplasma와의 관련성을 조사하였는 데, E. coli 및 GBS만이 질내 유산균과 관련이 있어, 유산균이 없 는 경우 질내 E. coli 및 GBS균이 각각 2.6배, 1.6배 의미 있게 증 가하는 것으로 나타났다.65
2005년 저위험군 산모 13,913명을 대상으로 한 미국의 연구 (Vaginal Infections and Preterm Birth study, VIP study)에서 도 세균질증에 대한 metronidazole 치료 후 E. coli 또는 Kleb- siella pneumoniae에 의한 집락화가 증가한 경우, 조산의 위험 도가 2.4배 증가한 것으로 분석되었다(교차비, 2.4; 95% 신뢰구 간, 1.6-3.8).66
이상의 연구 결과들을 종합하면 질내 E. coli는 조산의 위험도 를 약 2배 정도 증가시키는 위험인자로 작용하는 것으로 추정할 수 있으며, 특히 조산의 과거력이나 고밀도의 집락화, 유산균의 감소가 동반된 경우 더욱 의미 있는 인자로 작용할 가능성이 있 다. 그러나 앞으로 더 많은 근거가 확보될 필요가 있으며, 특히 질내 E. coli 집락화가 있으면서 조산을 한 군과 그렇지 않은 군 의 특성을 비교하는 연구가 필요할 것으로 판단된다.
3) 신생아 패혈증의 원인균으로써의 E. coli
신생아 조기패혈증을 일으키는 균주는 대부분 임산부의 산도 에 내재한 균이다.54 따라서 신생아 감염균으로써의 E. coli의 중 요성은 결국 질내 E. coli 집락화와 신생아 감염균으로서의 연관 성에 관한 연구의 중요성을 반영한다고 할 수 있다.
E. coli는 GBS와 함께 신생아 패혈증 및 뇌수막염의 흔한 원 인균이다.59 E. coli와 GBS에 의한 신생아 조기패혈증을 비교한 연구에 따르면 E. coli에 의한 패혈증의 경우가 더 이른 주수의 분만 및 저제충줄생아와 연관되고 신생아 사망률이 더 높았다 (19% vs. 7%, P<0.007).67
최근 여러 연구들에서 GBS에 대한 광범위 예방적 항생제 요
법 이후, E. coli에 의한 신생아 조기패혈증의 발생이 증가함이 보고되었다.68,69 2008년 미국의 연구에 따르면 1.5 kg미만의 저체중출생아에서 E. coli에 의한 조기패혈증의 빈도가 신생아 GBS 감염을 막기 위한 진통 중 예방적 항생제를 사용하지 않 았던 시기인 1979-1992년에는 1,000명 당 2.8명이었던 반면, 위험인자에 따라서(risk factor based) 항생제를 사용한 기간 인 1993-1996년에는 1,000명 당 7.1명으로 증가하였고, 일괄 적 선별검사(routine screening)를 시행한 1997-2006년에는 10.2명으로 증가하였다.68 미국과 우리나라의 신생아 조기패혈 증의 원인균 분포와 E. coli가 차지하는 분율에 대한 연구 결과 는 다음과 같다.
1997-2010년까지 미국의 313개의 신생아 중환자실에 입원 하였던 1.5 kg 미만의 저체중출생아 약 10만명을 분석한 연구 에 따르면 조기패혈증에서 그람양성균, 그람음성균 및 Candida 가 차지하는 비율은 각각 34%, 58.2% 및 2.7%였다. 단일 균주 로 가장 많은 원인을 차지한 것은 E. coli로 33.4%였고, 다음으 로는 GBS (18.2%), Hemophilus influenza (9.3%), S. aureus (2.1%), Enterococcus (1.6%), Klebsiella (1.5%) 순이었다.70
한국 신생아 네트워크(Korean Neonatal Network) 자료에 따르 면 1.5 kg 미만의 미숙아 2,386명(연구 기간 2013년 1월-2014년 6월)에서 조기패혈증(생후 7일 이내)은 3.6%에서 발생하였고, 원인 균주로 그람양성균이 56.6%를, 그람음성균이 40%, 곰팡 이균이 3.5%를 차지하였다. 원인균으로는 coagulase-negative Staphylococcus가 30.6%로 가장 흔하였고, 다음으로 E. coli가 11.8%, coagulase-positive Staphylococcus가 10.6%, Kleb- siella spp., Peudomonas spp., 기타 Streptococcus spp.가 각 각 7.1%를 차지하였고 GBS는 1.2%에 불과하였다.71 이 두 연구 를 종합하면 1.5 kg 미만에서 신생아 조기패혈증에서 실제로 호 기균이 혐기균보다 더 많은 원인을 차지하고 있음을 알 수 있고, 이는 상행 감염의 원인으로써 세균질증보다 호기성질염이 더 주된 작용을 할 가능성을 시사한다.
8. 고위험군에서 비정상 질내균무리(abnormal vaginal colonization)와 임신 예후
무증상 임산부(주로 저위험군)에서 비정상 질내균무리와 불 량한 임신 예후와의 연관성에 대해서는 많은 연구들이 진행된 반면, 조기진통, 조기양막파수 등 이미 증상이 발생한 고위험군 에서 비정상 질내균무리와 임신 예후와의 관련성에 대한 연구 는 상대적으로 드물다. 그러나 앞서 언급한 바와 같이, 이러한 고위험군에서의 태어난 신생아에서 패혈증의 원인균이 결국 산 모의 비정상 질내균무리에서 기원하는 점을 고려하면,54 앞으로 고위험군에서 비정상 질내균무리의 임상적 의미에 대해서 더
활발한 연구가 필요하다.
1) 조기진통군에서 비정상 질내균무리에 관한 연구들
먼저 1991년 만삭진통군(n=568)과 조기진통군(n=428)에 서의 질내균무리를 비교한 연구에 따르면 조기진통군에서 G.
Vaginalis, Bacteroides spp.와 같은 세균질증 원인균뿐만 아니 라, E coli, Klebsiella, Hemophilus, S. aureus 등 호기균들이 더 빈번하게 발견되었다(G. Vaginalis, 교차비, 1.8; 95% 신뢰구간, 1.1-3.1; Bacteroides spp., 교차비, 1.6; 95% 신뢰구간, 1.2- 2.1; E coli, 교차비, 1.4; 95% 신뢰구간, 0.8-2.4; Klebsiella, 교 차비, 5.4, 95% 신뢰구간, 1.1-26.7; Hemophilus, 교차비, 5.5;
95% 신뢰구간, 1.1-28.6; S. aureus, 교차비, 1.8; 95% 신뢰구 간, 0.9-3.3).18 1994년에 발표된 스웨덴의 한 연구에서도 조 기진통군(n=49)에서 만삭진통군(n=38)에 비하여 세균질증의 빈도가 높았다(41% vs. 11%; 상대위험도, 2.1; 95% 신뢰구간 1.2-3.7).72
그러나, 2003년 임신 24-34주 조기진통산모 354명을 대상 으로 한 프랑스 연구에서는 세균질증 및 중간균무리의 존재는 조산(33주 또는 35주 이전), 융모양막염 및 신생아감염과의 연 관성을 보이지 않았다.73 2004년 인도의 연구에서도 조기진통 군(n=60)과 만삭진통군(n=60) 간에 세균질증 빈도의 차이는 없 었고74 2006년 임신 23-32주 조기진통산모 137명을 대상으로 한 미국의 연구에서도 세균질증 균주의 유무는 조산(37주 이전) 과의 연관성이 없었다.75
2016년 임신 24-36주 조기진통산모 106명을 대상으로 한 국내 연구에서 중간균무리, 세균질증, 호기균 집락화의 빈도는 각각 38.7%, 14.2%, 11.3%였고 Ureaplasma urealyticum 및 Mycoplasma hominis 양성률은 각각 40.6%, 0.9%였으며 정상 균무리와 비교하여 전반적으로 주산기 예후의 차이를 보이지 않았다.21 단, 이 연구에서 주목할 점은 비정상 질내균무리 중 신 생아조기패혈증의 발생과 관계 있는 것은 호기균이었다는 사 실이다.
본원에서 519명의 조기진통산모를 대상으로 한 연구에서 질 내 호기균 집락화는 17.0%에서 발견되었으며 그 자체로 불량한 임신 예후와 연관되지는 않았고, 입원 당시 입원 주수가 이른 것 과 관련되어(미출판) 비정상 질내균무리가 일찍 발견될수록 조 산의 위험도 증가한다는 외국의 연구 결과와 같은 맥락으로 이 해된다.76
지금까지의 연구 결과들을 종합하면, 조기진통군에서 만삭진 통군에 비하여 비정상 질내균무리의 빈도가 증가하는 것은 사 실이나, 이미 조기진통이 발생한 상황에서 비정상 질내 세균의 존재가 불량한 임신 예후와 연관성은 된다는 증거는 부족하다.
2) 조기양막파수에서 비정상 질내균무리에 관한 연구들 2014년 조기양막파수 50명을 대상으로 질내 호기균 배양검 사를 시행한 인도의 한 연구에 따르면 비정상 질내 세균이 발견 된 경우는 9명으로 18%였으며, 이 중 E. coli가 가장 흔하였고 그 다음 S. aureus 순이었다.77 최근(2019년) 임신 23-34주 사 이 조기양막파수 67명을 대상으로 한 프랑스 연구에 의하면 E.
coli 등 Enterobacteria에 의한 질내 집락화는 신생아 감염의 위 험인자로 작용하였다.78
본원에서 조기양막파수 산모 477명을 대상으로 입원 시 시행 한 질내 세균 배양검사에서 호기균 집락화는 21.4%에서 발견되 었으며, E. coli가 가장 흔하게 발견되는 균이었고(7.1%) GBS 순이었다(5.0%). 조기양막파수에서 질내 호기균 집락화도 역시 이른 입원 주수와 연관이 있었고 신생아조기패혈증의 위험도를 약 4.2배 증가시키는 것으로 분석되어 앞서 언급한 조기진통에 서의 연구와 다른 결과를 보였다(미출판).
조기양막파수에서 마이크로바이옴(microbiome) 분석을 수행 한 최근 연구에 따르면 조기양막파수에서 Lactobacillus spp.의 감소는 자궁내 감염 및 심한 염증과 관련이 있었다.79 2018년 Brown 등80은 조기양막파수가 발생하기 이전에 미리 획득한 검 체를 이용하여 질내 마이크로바이옴분석을 시행한 결과, 양막 파수 발생 이전 이미 질내 유산균의 감소가 선행함을 밝혔다. 이 연구에서 주목할 점은 조기양막파수 이전 유산균이 풍부한 정상 질내균무리를 보였던 군에서 양막파수 이후 사용한 erythro- mycin에 의해서 오히려 유산균의 감소가 초래되었다는 점이며, 이러한 결과에 근거하여 저자들은 모든 조기양막파수에서 ery- thromycin을 예방적 목적의 항생제로 사용하는 것은 재고되어 야 하고, 결국 환자 개개인에 특이적인 맞춤형 치료가 필요하다 는 의견을 제시하였다.
결론적으로 조기양막파수에서 상행 감염은 자궁내 감염의 매 우 중요한 경로임에도 불구하고 실제로 조기양막파수에서 비 정상 질내균무리와의 연관성, 특정 세균의 의미 등에 대한 연구 는 극히 드물며, 특히 대상자의 수가 적은 단점이 있다. 그럼에 도 불구하고 질내 호기성 세균(특히 E. coli)의 존재가 신생아 패 혈증과의 관련성이 제시된 바, 앞으로 활발한 연구가 필요하다.
3) 자궁경부결찰(cerclage) 전후에서 비정상 질내균무리에 관한 연구들
2013년 양막 돌출로 응급(emergent) 자궁경부결찰을 시행 한 74명을 대상으로 인도의 한 연구에 의하면 수술 전 질내 세 균 양성률은 전체의 36%였으며, E. coli가 가장 많았고(14.3%), Kleb siella (9.5%), Enterococcus (2.4%), S. aureus (2.4%) 순 이었으며, 질내균이 음성인 경우 수술 후 28주 또는 34주 이전
조산의 위험도가 각각 5.9배, 3.7배 낮았다.81
2018년 임신 26주 이전에 구조(rescue) 자궁경부결찰을 시 행한 환자(n=24)를 대상으로 한 일본의 연구에서도 수술 시 질 내 세균이 양성인 경우 34주 이전 조산의 위험도가 증가하였다.82
2019년 영국의 Brown 등83은 양막 돌출로 응급 자궁경부결 찰을 시행한 환자(n=20)를 대상으로 수술 전후의 질내 마이크 로바이옴을 분석하였는데, 수술 시행군에서 대조군에 비하여 Lactobacilli spp.가 감소되어 있는 경우가 40%로 높음을 확인 하였고(대조군에서는 10%), 또한 G. Vaginalis의 증가가 수술 실패와 관련이 있다고 보고하였다.
요약하면, 자궁경부봉합수술 전후에 비정상 질내균무리와 수 술 후 경과에 대한 연구들은 대부분 대상자의 수가 적고 비정상 질내균무리의 정의도 연구에 따라서 다양하다. 따라서 앞으로 더 많은 수를 대상으로 일반 배양검사뿐만 아니라, 마이크로바 이옴 분석을 이용한 활발한 연구가 필요한 분야이다.
9. 임신 중 비정상 질내균무리(abnormal vaginal flora)의 치료에 대한 전향적 연구들
지금까지 비정상 질내균무리에서 항생제 치료 효과에 대한 가장 최근 코크란 리뷰는 2013년 발표이다. 이에 따르면 임신 중 항생제 치료는 세균질증의 증상(상대위험도, 0.42; 95% 신 뢰구간, 0.31-0.56) 및 후기 유산은 의미 있게 감소시켰으나(상 대위험도, 0.20; 95% 신뢰구간, 0.05-0.76) 37주 이전 조산(상 대위험도, 0.88; 95% 신뢰구간, 0.71-1.09) 및 조기양막파수의 빈도(상대위험도, 0.74; 95% 신뢰구간, 0.30-1.84)는 감소시키 지 못했다.33 또한 세균질증의 치료는 조산의 과거력이 있는 임 산부에서도 반복 조산의 빈도를 감소시키지 못하였다(상대위험 도, 0.78; 95% 신뢰구간, 0.42-1.48). 다만, 비정상 질내균무리 의 정의를 세균질증뿐만 아니라 중간균무리를 포함한 경우 항 생제 치료가 37주 이전 조산을 의미 있게 감소시킨 것으로 분석 되었다(상대위험도, 0.53; 95% 신뢰구간, 0.34-0.84). 그러나, 이는 단 두 개의 연구에 근거한 결과로 조금 더 많은 연구가 필 요하다.33
한편, 이 메타분석에서 인용된 논문들에는 세균질증뿐만 아 니라 단순히 조산의 과거력이 있는 산모들이 포함되었고, 비정 상 질내균무리의 정의가 연구들마다 차이가 있었으며, 또한 사 용한 항생제의 종류(metronidazole 또는 clindamycin)에 대한 구분 없이 분석되었다는 점이 ‘임신 중 세균질증이 진단된 특정 군에서 항생제 효과’를 평가하는 관점에서 적절하지 않다는 비 판이 Lamont 박사16에 의해 제기되었다. 그는 특히, 임신 중 비 정상 질내균무리가 명백히 진단된 경우, 그 특정 균에 맞는 항생 제를 써야 하고 이는 비가역적인 염증 반응 이전, 즉 임신 초기
에 사용되어야 한다고 강조하였다.
실제로 metronidazole과 clindamycin은 모두 혐기균에 대해 작 용하므로 세균질증에 대한 치료 효과는 비슷한 반면, clindamycin 은 혐기균뿐만 아니라, Streptococcus나 S. aureus 등의 호기균 에도 효과가 있고, 항염증작용이 있으며 Mobiluncus, genital mycoplasmas 등과 같은 균주들에 대해 더 넓은 항스펙트럼을 갖는다.16 이러한 clindamycin의 넓은 항스펙트럼은 metroni- dazole에 의한 임신 중 세균질증의 치료가 대부분 실패한 반면, clindamycin을 사용한 몇몇의 연구가 조산 및 조기양막파수를 감소시킨 결과와 관련된다.84 이러한 관점에서 임신 중 비정상 질내균무리의 치료 효과에 대한 주요 연구들을 metronidazole 과 clindamycin을 사용한 경우로 구분하여 아래에 정리하였다.
1) Metronidazole을 사용한 연구들
먼저 1995년 New England Journal of Medicine에 발표된 조 산의 고위험군(조산의 과거력이 있거나 산모 체중이 50 kg 미 만) 624명의 산모를 대상으로 한 연구에 의하면 세균질증이 동 반된 경우 metronidazole과 erythromycin을 같이 사용한 군에 서 위약군을 사용한 군에 비하여 조산이 49%에서 31%로 감소 하여 고위험군에서 세균질증에 대한 치료는 조산 예방에 효과 가 있는 것으로 나타났다(P=0.006).85
이처럼 조산의 고험군에서 세균질증 치료의 조산 예방 효과 에 대한 연구들이 제시된 후, 저위험군을 포함한 일반 산모에 대 한 대규모 전향적 연구가 미국국립보건원의 주도하에 수행되었 다.86 이 연구에서는 총 21,965명에 대하여 세균질증에 대한 선 별검사를 시행하였고, 세균질증이 진단된 1,953명을 대상으로 metronidazole 및 위약군 치료를 비교한 결과, 두 군 간에 37주 이전(12.2% vs. 12.5%) 및 32주 이전 조산(2.3% vs. 2.7%)의 빈 도는 차이가 없었고 조기양막파수 및 조산의 빈도를 감소시키 지 못하였다.
이어 2005년에 미국의 7개의 병원에서 다시 저위험산모 13,913명을 대상으로 시행한 연구(VIP study)에서는 임신 32주 이전 세균질증에 대해서 metronidazole 치료를 받은 군에서 오 히려 비치료군에 비하여 37주 이전 조산의 빈도가 1.5배 증가 한 의외의 결과가 나타났다(교차비, 1.5; 95% 신뢰구간, 1.05- 2.1). 결론적으로, 임신 중 세균질증의 치료에 metronidazole의 사용은 세균질증의 증상은 감소시키는 효과를 보였음에도 불구 하고 조산의 빈도를 감소시키지 못하였다.86,87
2) Clindamycin을 사용한 연구들
2001년 핀란드의 Kekki 등88의 연구에 의하면 5,432명의 단 태임산부를 대상으로 임신 10-17주에 그람염색을 통한 선별검
사로 세균질증이 진단된 375명에 대해서 7일간 clindamycin 질 크림을 사용한 군과 위약을 사용한 군 간에 37주 이전 조산율에 차이가 없었다(clindamycin 투여군 5% vs. 위약군 4%). 단, 이 연구에서 세균질증 치료 후 1주일과 30-36주에 세균질증이 지 속된 군은 그렇지 않은 군에 비하여 의미 있게 높은 조산율을 보 였다(15% vs. 2%; 교차비, 9.3; 95% 신뢰구간, 1.6-53.5).
2003년 영국의 Lamont 등89은 임신 13-20주에 그람염색에서 비정상 질내균무리(중간균무리 또는 세균질증)를 보인 409명의 산모들을 대상으로 이중맹검무작위연구를 통하여 비정상 질내 균무리가 있었던 경우 3일간 clindamycin 질크림을 사용하고, 3 주후에도 비정상 질내균무리가 지속되는 경우, 7일간 추가 치 료한 결과, 치료군에서 대조군에 비하여 조산이 10%에서 4%로 감소함을 확인하였다(P<0.03).
같은 해 역시 영국의 Ugwumadu 등90은 6,120명의 산모 대 상으로 임신 초기(12-22주, 평균 15.6주) 그람염색을 통하여 비정상 질내균무리(중간균무리 또는 세균질증)가 진단된 산모 494명에 대하여 clindamycin 5일 경구 투여군(300 mg bid)과 위약군을 비교한 결과, clindamycin 치료군에서 37주 이전 조 산(12% vs. 5%, P=0.001) 및 13-24주의 후기 유산(4% vs. 1%, P=0.001)의 빈도가 의미 있게 감소함을 보고하였다.
2006년에는 스웨덴의 Larsson 등91은 9,025명의 산모 대상 임 신 첫 방문 시(임신 10-14주) 그람염색을 시행하였고, Nugent score가 6점 이상인 819명을 대상으로 7일간 clindamycin 질 크림 사용군과 비사용군을 비교한 결과, clindamycin 질크림 사용군에서 비사용군에 비하여 33주 이전 조산의 확률이 의미 있게 감소하고(교차비, 0.14; 95% 신뢰구간, 0.02-0.95) 평균 임신 기간이 연장되는 효과가 있음을 보고하였다(247.6일 vs.
215일, P<0.024).
결국, 2011년 Lamont 등84은 위의 연구들을 종합하여 ‘임신 중 비정상 질내균무리에 대해 임신 22주 이전에 clindamycin 사 용’에 대한 메타분석을 시도하였는데 그 결과, clindamycin 사 용군에서 대조군에 비하여 13-24주의 후기 유산 및 37주 이 전 조산의 빈도가 각각 80% (상대위험도, 0.20; 95% 신뢰구간, 0.05-0.76) 및 40% (상대위험도, 0.60; 95% 신뢰구간, 0.42- 0.86) 감소하는 것을 확인함으로써 임신 중 세균질증 또는 비정 상 질내균무리에 대하여 metronidazole이 효과를 보이지 못한 반면 clindamycin은 효과가 있는 것으로 결론지었다.
그러나 2018년 프랑스의 40개의 기관이 참여한 임신 중 세 균질증 치료에 대한 이중맹검무작위연구 결과는 이전의 연구 들 및 메타분석 결과와는 다른 결과를 보여주었다. 이 연구에서 는 총 84,530명의 임산부가 임신 14주 이전에 세균질증에 대한 선별 검사를 받았고 총 5,630명이 세균질증으로 진단받았으며
(Nugent score≥7) 궁극적으로 3,105명이 연구에 참가하였는 데, 결과적으로 2,869명의 저위험군 산모에서 clindamycin 치 료군(1.2%)과 위약군(1.0%) 간에 13-24주 후기 유산 및 32주 이전 조산의 차이가 없었다(P=0.82). 따라서, 연구자들은 적어 도 저위험 산모에서 세균질증을 선별하고 치료하는 전략은 조 산 예방에 도움이 되지 않는다고 결론지었다.92 그러나, 이 연 구에서 세균질증이 있던 고위험산모(16-22주 후기 유산의 과 거력이 있거나 22-36주 자연 조산을 한 경우로 정의)는 모두 clindamycin 치료를 받았다는 사실을 고려하면 적어도 조산의 고위험군에서 세균질증이 동반되었을 때 clindamycin을 사용 하는 것은 적절한 치료로 판단된다.
10. 산전 진찰에서 비정상 질내균무리(abnormal vaginal flora) 에 대한 검사를 시행할 것인가?
1) 무증상 저위험 산모에서의 선별검사
임신 중 세균질증은 조산의 위험도를 증가시키는 것은 맞지 만, 무증상 저위험군에서 임신 중 세균질증에 대한 선별검사 및 치료가 결과적으로 조산 예방에 도움이 된다는 연구는 단 하나 에 불과하다. 이는 2004년 Kiss 등93의 연구로 4,429명의 산모 에 대하여 임신 제2삼분기에 그람염색을 시행하고 치료군에는 결과를 알려 표준 치료를 하도록 하고, 대조군에는 결과를 알리 지 않는 방법으로 수행된 무작위 전향적 연구이다. 그 결과 통상 적 선별검사 및 치료를 시행한 군에서 37주 이전 조산의 빈도 가 의미 있게 감소하여(3.0% vs. 5.3%, P=0.0001) 산전검사에 서 비정상 질내균무리에 대한 선별 검사를 시행하는 것이 조산 빈도를 줄일 수 있겠다는 의견을 제시하였고, 이 연구는 2015년 코크란 리뷰에서도 인용되었다.94
그러나 앞서 기술한 2018년 Lancet에 발표된 총 84,530명의 임산부 대상 선별검사를 시행한 프랑스 연구에서 저위험군에 대한 세균질증의 통상적 선별검사 및 치료는 효과가 없는 것으 로 나타났기에92 적어도 무증상 저위험군에서 비정상 질내균무 리에 대한 검사는 권장되지 않는다고 할 수 있으며, 이는 미국과 캐나다 산부인과학회의 지침에서도 동일하다.95,96
2) 유증상, 고위험 산모에서의 선별 검사
임신 중 세균질증의 임상 증상을 호소하는 산모에 대해서 검 사 및 치료는 기본적으로 비임신 때와 동일하다. 그러나 질염의 증상 없이 자연 조산의 과거력 등 조산의 고위험군에서 비정상 질내균무리에 대한 선별검사를 과연 시행할 것인지에 대해서는 미국산부인과학회 지침에는 따로 언급되어 있지 않고, 미국 질 병예방특별위원회(US Preventive Services Task Force)에서
는 득과 실을 비교할 증거들이 부족하다고 기술하고 있으며97 최근 발표된(2017년) 캐나다 산부인과학회의 지침에서는 도움 이 될 수도 있다(may benefit)라는 입장이다.96
실제로 기관의 프로토콜에 따라서 조산의 고위험군에 대한 비정상 질내균무리에 대한 선별검사를 시행하는 경우가 있다.
2014년 영국에서 발표한 조기진통클리닉들의 진료 행태에 대 한 설문조사 결과, 임신 중 질내균무리에 대한 정기적 평가를 하 는 경우가 59%였고, 임신 중 세균질증의 치료로써 clindamycin 질 제제를 사용하는 경우가 45%로 가장 많았으며 metronidazole 경구약을 사용하는 경우가 35%, clindamycin 경구약을 사용하 는 경우는 15%였으며, 10%에서는 아예 치료하지 않는 것으로 조사되었다.98 또한 조기진통 또는 조기양막파수 산모에서 병원 의 프로토콜에 따라서 질내균주 배양검사를 시행하는 경우들이 있다.38,53
그러나 이미 조기진통이나 조기양막파수의 증상이 발생한 상태에서 GBS검사를 위한 하부질배양검사(lower vagina cul- ture)가 아닌 상부질배양검사(upper vaginal culture)를 통하 여 질내균무리 검사의 임상적 의미에 대해서는 연구가 부족하 며 실제로 조기진통이나 조기양막파수에 대한 미국산부인과 의 지침에서 세균질증에 대한 상부질배양검사는 언급되지 않 았다.99,100
결론
질내 환경(vaginal ecosystem)에 대한 연구가 감염과 관련된 후기 유산 및 조산을 예방하는 데 핵심적인 요소임에는 논란의 여지가 없다. 실제로 최근(2019년) Romero 등101은 양수내감염 이 있던 경우에서(n=8) 16s 리보핵산염기서열결정(RNA se- quencing)을 통해 양수내 세균과 질내 세균의 일치도를 조사하 여, 양수내 세균의 75%가 질내 세균과 일치함을 확인함으로써 상행 감염이 자궁내 감염의 주 경로임을 증명하였다.
임신 중 비정상 질내균무리가 후기 유산 및 조산의 위험인자 로 작용하는 것은 사실이나, 대부분의 경우(특히 저위험군) 비 정상 질내균무리가 진단되더라도 임신의 경과는 양호하다. 따 라서 질내 비정상균무리가 발견되는 임산부에서 어떠한 고위험 요인 또는 유발인자(provocating factor)가 숙주와의 상호 작용 을 통하여 실제로 불량한 임신 결과를 초래하는지 반대로, 어떠 한 보호 요인 또는 완화 인자가 이를 예방하는지를 파악하는 것 이 중요하다.
지난 30여 년간 임신 중 세균질증과 조산과의 연관성이 밝혀 졌지만, 정작 세균질증에 대한 항생제 치료가 뚜렷한 효과를 보
이지 못한 상황에서 호기성질염의 개념이 유럽을 중심으로 부 각되고 아시아로 확산되면서 여러 연구 결과들이 발표되기 시 작하고 있다.
앞으로의 연구가 더 필요한 부분은 E. coli 등 질내 호기균에 의한 집락화와 조산 및 신생아패혈증 등 임신 예후와의 관련성, 중간균무리와 호기성질염과의 관계, 조기진통, 조기양막파수 및 자궁경관무력증에서 비정상 질내균무리의 임상적 의미, 질 내 유산균의 감소를 회복하기 위한 치료 방법과 조산 예방 효과, 질내균무리와 숙주와의 상호작용 등과 궁극적으로 임신 중 비 정상 질내균무리를 어떻게 치료할 것인지 등이다. 이와 같이 임 신과 비정상 질내균무리에 대해서 앞으로 연구해야 할 부분이 많은 상황에서 본 종설을 통하여 도움이 되고자 한다.
Conflict of interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Acknowlegement
본 종설은 대한주산의학회 남양학술상 연구비 지원으로 저술 되었다.
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