Volume 12, Number 1, June, 2009
고관절 골절 후 수술적 치료를 시행한 고령 환자에게 사용한 유전자 재조합 인성장호르몬의 효과
원광대학교 군산의료원 정형외과학교실, 가정의학과교실*
김영진∙양환덕∙김형준∙채수욱∙이지완∙이명희*∙추지웅
= Abstract =
Effects of Recombinant Human Growth Hormone Treatment in Elderly Patients Undergoing Surgery for Hip Fracture
Yeung Jin Kim, M.D., Hwan Deok Yang, M.D., Hyung Joon Kim, M.D., Soo Uk Chae, M.D., Ji Wan Lee, M.D., Myung Hee Lee, M.D.*, Ji Woong Choo, M.D.
Department of Orthopaedics Surgery, Department of Family Medicine*, Gunsan Medical Center of Wonkwang University Hospital
Purpose: To investigate whether early recombinant human growth hormone (hGH) treatment in elderly patients undergoing surgery for hip fracture improves biochemical and functional recovery.
Materials and Methods: From September 2007 to December 2008, a total of 25 patients older than 60 years who underwent a gamma nailing surgery for an accidental hip fracture were randomized to be treated with either hGH (Declage�, 3mg/week) (Group I: 15 patients) or placebo (Group II: 10 patients) at a postoperative 1, 2, 3 weeks, starting within 24 hour after the hip fracture. Mean age was 73.5 years. 6 cases were male and 19 cases were female. Serum IGF-I was measured by radioimmunoassay. Subjective and objective parameters were analyzed such as the mean mid-thigh circumference, change of weight, hand grip strength, functional recovery by Modified Barthel Index of activities of daily living (ADL).
Results: There were significant differences in the mean serum IGF-I, mid-thigh circumference, hand grip strength, Modified Barthel Index of activities of daily living between two groups. There were no significant differences in the change of weight. There were three nausea symptom after hGH injection, but no any general adverse effect.
Conclusion: Early recombinant human growth hormone (hGH) treatment in elderly patients undergoing surgery for hip fracture showed clinical safety and good biochemical and functional recovery.
Key Words: Hip, Fracture, Recombinant human growth hormone
※ 통신저자: 채 수 욱
전라북도 익산시 신용동 344-2 원광대학교 군산의료원 정형외과학교실
TEL: 063) 472-5100 FAX: 063) 472-5104 E-mail: yjkim1@wonkwang.ac.kr 접수일: 2009년 3월 11일, 게재확정일: 2009년 5월 27일
서 론
고관절의 대퇴골 근위부 골절은 연령이 증가하 면서 발생되는 골다공증의 가장 심각한 합병증의 하나이며, 골절이 발생되지 않은 같은 성의 연령 대의 노인에 비해 12~20%의 높은 사망률이 보 고되고 있으며, 골다공증을 동반한 고관절 골절에 서 수술적 치료를 시행하여 생존한 환자 중에서 약 1/3정도만 손상 전 기능 상태로 회복되며, 50%에서 보행의 도움을 주는 보조 수단을 이용 해야하고, 20%정도는 시설에서 보호해야한다2). 이런 좋지 못한 결과의 원인으로는 환자의 전신 이화작용 상태(catabolic state), 근육량의 소실, 술전 또는 술후 불량한 영양 상태 등이 있으며, 최근의 여러 연구에서 고령 환자의 대퇴골 근위부 골절 이후에 골과 근육양의 감소가 증가된다고 보 고되었다5,9). 그러나 단순히 영양 보조만으로는 급 성기 및 만성기 질병의 이화작용률(rate of catabolism)의 효과적인 조절이 어렵기 때문에 골과 근육량을 증가 시키고 술후 재활에 도움이 되어 재골절률을 감소시키기 위한 선택적인 동화 작용(anabolic effect)을 유도하는 물질의 개발도 필요하다. 현재 많이 출시되고 있는 골다공증 치료 제는 골소실을 억제하고 골량의 증가에 많은 도움 을 주지만, 골다공증 환자의 골결손을 완전하게 회 복할 수 없으며, 또한 근육의 강도를 증가시키지 못한다. 그러나 질소 보존을 촉진하며, 신체질량의 보존 효과가 있어서 이화성 대사가 증가된 여러 질 환에서 동화 작용을 증가시키기 위하여 사용되는 유전자 재조합 인성장호르몬은 골과 근육에 강력 한 동화 작용이 있어서 골다공증이 존재하는 환자 에서 근골격계 정도를 증가 시킬 수 있다6,11).
이에 본 저자들은 수술적 치료를 시행한 고령 환자의 고관절 골절 환자에게 유전자 재조합 인성 장호르몬을 주사하고, 생화학적, 임상적 효과 등 을 조사하였다.
연구 대상 및 방법
2007년 10월부터 2008년 12월까지 본원에서 고관절부 대퇴골 근위부 골절로 감마 금속정을 이 용하여 수술적 치료를 시행한 60세 이상의 고령
환자 중 임상시험 심사위원회의 승인을 받고 약물 사용에 대해 충분히 설명을 시행 후 승인한 환자 30명 중 술후 4주간 추시가 가능하였던 25례중에 무작위로 15례는 유전자 재조합 인성장호르몬 소 마트로핀(디클라제�) 3 mg을 수상후 24시간 내 에 주사후, 술후 1주, 2주, 3주후 4회 피하 주사 를 시행하여 1군으로 하였고, 대조군으로는 10례 에 대해서 위약(Placebo)을 동일한 방법으로 4회 주사하여 2군으로 하였다. 무작위 선정은 1군과 2군을 교대로 선정하였다. 디클라제�는 1바이알 14.25 mg중 주성분인 유전자 재조합 인성장호르 몬이 3 mg이 들어있다. 골절은 전례에서 대퇴골 전자간부 골절이었으며, Boyd-Graffin I형이 15 례, II형이 8례, III형과 IV형이 각각 1례씩이었 다. 반치환술을 시행한 환자, 병적 골절 환자, 고 관절 골절 병력이 있는 환자, 전이성 악성 종양, 기능적 회복을 매일 측정하기 어려운 치매 또는 정신 기능 저하 환자, 신부전 환자 등은 제외하였 고, 심혈관 질환과 뇌혈관 질환 등에 기존 질환 때문에 활동에 영향을 주어서 술전 Modified Barthel Index of activities of daily living가 70점 이하인 경우도 제외하였다. 평균 나이는 평 균 나이는 73.5(1군:73.2, 2군:73.8)세 이었으 며, 남자 6(1군:4, 2군:2)례, 여자 19(1군:11, 2 군:8)례이었고 두군간에 나이와 성별 및 골절의 형에 따른 차이는 없었다.
생화학적 검사는 혈청 Somatomedin-C(IGF-1) 수치를 녹십자 의료재단에 의뢰하여 radioim- munoassay 방법(참고치:>55세, 55~225 ng/mL) 을 이용하여 수술 전 주사 처치 이전과 술 후 4회 주사한 후 4주째에 측정하였다.
객관적 및 주관적 임상 평가 지표로는 평균 대퇴 부 중간부 둘레 길이(mid-thigh circumfer- ence), 체중의 변화, 손의 악력(hand grip strength)을 술전과 술후 4주경에 측정하였다.
평균 대퇴부 중간부 둘레 길이는 선 자세에서 양 발을 10 cm 정도 벌리고 몸의 무게가 두 다리에 균등하게 배분되도록 한 후, 정상측 넓적다리 부위 의 최대 둘레를 앞쪽에서 수평으로 측정하였다.
손의 악력(hand grip strength)은 Jamar 파 악 악력계(Asimov Engineering, Los ange- les, CA)를 사용하여 환자의 전완을 중간 자세에
두고 주관절을 90도 굴곡하고, 상완을 옆에 기대 어 내전하고 앉거나 선 자세, 환자는 핸들을 최대 한의 힘으로 눌러서 시행하며, 왼손과 오른손을 교대로 수행하고, 세 번의 평균값을 측정하였다.
기능적 회복은 Modified Barthel Index of activities of daily living(ADL)12)를 이용 하였 다. 이 Index는 개인 위생 정도, 목욕하기, 식 사, 대변보기, 계단 오르기, 창상 처치, 장 조절
Table 1. Demographic data
hGH (n = 15) Placebo (n = 10)
Mean SD Mean SD
Age (yr) 73.2 8.2 73.8 7.8
IGF-1(ng/mL)*
Preop. 83.7 57.3 84.0 54.0
Postop. 4 wks 105.2 99.8 83.2 48.8
Mid-thigh circumference(cm)*
Preop. 46.9 10.7 46.1 9.7
Postop. 4 wks 48.7 12.2 43.4 11.0
Handgrip strength(lb)*
Preop. 48.6 10.7 49.1 9.7
Postop. 4 wks 54.6 10.1 44.0 11.0
Weight(kg)
Preop. 52.6 4.45 52.3 5.71
Postop. 4 wks 54.8 4.60 50.1 5.71
Modified Barthel Index*
Preop. 91.6 15.7 92.6 14.8
Postop. 4 wks 84.6 14.1 71.2 13.2
*: Significantly difference
Table 2. Modified Barthel Index of activities of daily living (ADL)
L 5. Independent
E 4. Minimal assistance
V 3. Moderate assistance
E 2. Maximal assistance
L 1. Total assistance
항목 점수 comment
Personal Hygiene 0 1 3 4 5
Bathing Self 0 1 3 4 5
Feeding 0 2 5 8 10
Toilet 0 2 5 8 10
Stair Climbing 0 2 5 8 10
Dressing 0 2 5 8 10
Bowel Control 0 2 5 8 10
Bladder Control 0 2 5 8 10
Ambulation 0 3 8 12 15
Wheelchair 0 1 3 4 5
Chair / bed transfers 0 3 8 12 15 Total Score
능력, 방광 조절 능력, 보행의 정도, 의자/침대의 이동 가능성 등 10개의 독립된 임무를 수행하는 데 요구되는 도움의 정도에 따라 결정되는 각각의 아이템으로 구성되어 있으며, 0점에서 100점까지 구성되며, 100점은 완전히 독립적으로 일상생활 을 하는 정도이며, 0점은 독립적으로는 아무 일도 못하는 정도이다(Table. 2).
예상되는 저혈당, 수분 잔류에 의한 전신 부종, 폐색전증, 다발성 장기 부전 등의 전신적 부작용 에 대해서는 임상시험 심사위원회에 주사 전후에 주의하여 모니터를 하겠다고 설명 후 승인을 받고 약물 사용을 시행하였다.
통계학적인 검증은 SPSS(ver. 10.1)을 이용하 였고, chi-square test와 ANOVA test를 이용 하여 유의수준 0.05에서 판정하였다.
결 과
생화학적 검사인 혈청 IGF-1 수치를 측정한 결 과 제 1군 에 서 는 술 전 에 평 균 83.7±
57.3(25.0~141.0) ng/mL에서 4번의 유전자 재조합 인성장호르몬(Declage) 3 mg을 주사후 평균 105.2±99.8(25.6~205.0) ng/mL로 21.4%의 증가 소견이 관찰되었으나 대조군인 제 2군에서는 술전에 평균 84.0±54.0(25.0- 138.0)ng/mL에서 위약을 동일한 방법으로 4회 주사 시행 후 평균 83.2±48.8(25.0-132.0) ng/mL로 1% 정도 약간의 감소 소견이 관찰되었 으며, 두군을 비교 시에 통계학적으로 의미 있게 제 1군에서 증가 소견이 관찰되었다(P=0.01).
평균 대퇴부 중간부 둘레 길이(mid-thigh cir- cumference)는 제 1군에서는 술전에 평균 46.9
±10.7(40~61) cm에서 술후 4번의 주사후 평균 48.7±12.2(43~62) cm로 4% 증가 소견이 관 찰되었고, 제 2군에서는 평균 46.1±9.7(39~60) cm에서 술후 주사후 평균 43.4±11.0(38~58) cm로 약 6% 감소 소견이 관찰되었으며, 두군을 비교 시에 통계학적으로 의미 있게 제 1군에서 증 가 소견이 관찰되었다(P=0.04).
체중의 변화는 제 1군에서는 술전에 평균 52.6
±18.4(40~71) kg에서 술후 주사후 평균 54.8
±19.2(38~74) kg로 2% 증가 소견이 관찰되었
으며, 제 2군에서는 평균 52.3±15.7(40~68) kg에서 술후 주사후 평균 50.1±14.9(38~65) kg로 4% 감소 소견이 관찰되었으며, 두군을 비 교 시에 통계학적으로 의미는 없었다(P=0.07).
손의 앙압(hand grip strength)은 제 1군에서 는 술전에 평균 48.6±10.7(33~78)파운드에서 술후 4번의 주사후 평균 54.6±10.1(41~74)파 운드로 11% 증가 소견이 관찰되었고, 제 2군에 서는 평균 49.1±9.7(35~76)파운드에서 술후 주 사후 평균 44.0±11.0(29~63)으로 11.2% 감소 소견이 관찰되었으며, 두군을 비교 시에 통계학적 으로 의미 있게 제 1군에서 증가 소견이 관찰되었 다(P=0.02).
기능적 회복 정도를 관찰하는 Modified Barthel Index는 제 1군에서는 수상전에 평균 91.6±15.7(79~98)점에서 술후 4번의 주사후 평균 84.6±14.1(61~95)점으로 수상전에 비해 8%의 기능 감소 소견이 관찰되었고, 제 2군에서 는 수상전 평균 92.6±14.8(81~97)점에서 술후 4번의 주사후 평균 71.2±13.2(60~86)점으로 30%의 기능 감소 소견이 관찰되었고, 두 군의 기 능 감소를 비교 시에 통계학적으로 의미 있는 차 이를 보였다(P=0.02)(Table. 1).
주사 투여에 의한 부작용으로는 제 1군에서 오 심이 3례 관찰되었지만 대증 치료로 해소되었으 며, 저혈당, 전신 부종 등의 전신적 부작용은 발 견되지 않았다.
고 찰
사람의 말초 혈액의 T 세포, B 세포, NK 세 포, 단핵구는 모두 IGF-1 수용체를 가지고 있으 며, GH/IGF-1 축은 면역 반응에 중요하게 작용 한다. IGF-1은 손상된 면역계의 회복에 관여하 며, T 세포나 B 세포의 감소는 성장호르몬 투여 로 회복되는 것으로 나타났다. 이러한 성장호르몬 의 면역 촉진 작용은 성장호르몬의 단백 형성이나 상처 회복 촉진 효과와 함께 중증 환자의 회복에 도움을 줄 수 있다6,11). 특히 성장 호르몬의 수술 과 관련된 연구는 복부 수술 이후 많이 이루어졌 다18). 악성종양으로 위장관 절제술을 시행한 75명 의 환자를 대상으로 수술 후 5일간 성장호르몬을
투여한 군에서 재발률과 평균 생존 기간, 재발없 는 기간 등이 더 긴 경향이었으며, 단백질 합성의 증가, 상처 회복의 촉진 등으로 수술 후의 이화상 태 치료를 위한 성장호르몬 투여는 안전하게 적용 할 수 있다고 Tacke 등13)은 보고하였다. 또한 복 부 대동맥류 수술 환자 33명을 위약군, 수술 전후 6일간 유전자 재조합 인성장호르몬을 투여한 군, 수술 후 6일간 유전자 재조합 인성장호르몬을 투 여한 군으로 나누어서 연구 한 결과 유전자 재조 합 인성장호르몬을 투여한 군에서 비투여군과 비 교하여 수술 후의 호흡 기능, 동맥산소포화 정도 가 개선되었고, 그 정도는 수술 전부터 투여한 군 에서 더 좋았으며, 기분이나 피로감에는 차이가 없었다고 Barry 등1)은 보고하면서 수술 전후 성 장호르몬 투여가 근육과 호흡 기능에 유익할 수 있음을 보고하였으며, Kissmeyer-Nielsen 등8) 도 24명의 복부 수술을 받은 24명의 환자를 대상 으로 무작위로 인성장호르몬(12 IU/day) 또는 위약을 수술 전 2일 및 수술 후 7일간 투여하여 복부 수술을 받은 젊은 환자에서 수술 전후의 인 성장호르몬 투여는 근육 조직을 보존하고 수술 후 의 근력을 보존할 수 있고, 장기적으로는 수술 후 의 피로를 감소시킬 수 있었다고 보고하였다.
골다공증이 동반된 대퇴골 근위부 골절 환자에 서 유전자 재조합 인간 IGF-1/IGF Binding Protein-3 Complex의 근골격계 효과에 대하여 연구한 결과 피로감, 변비, 주사 부위의 경도 발 진 등의 부작용이 발생되었으나 특별한 처치 없이 해결되어 안전하면서 투여가 용이하고, 골밀도의 증가, 기능적 회복의 정도가 현저히 증가되어서 고령의 골다공증 환자의 치료에 좋은 결과를 Boonen 등4)은 보고하였다. 고관절 치환술을 받 은 33명의 고령 환자에게 수술 전 14주간 유전자 재조합 인성장호르몬 또는 위약을 투여한 후, 수 술 후 체조성, 근육량, 근력, 4분 걷기 거리 등을 비교하여, 유전자 재조합 인성장 호르몬 투여 군에 서 수술로 인한 손실을 상쇄하는데 충분한 제지방 량과 근육량의 개선을 나타냈으며, 수술 후 걷기 능력 개선 또는 유지에 도움이 될 수 있다고 Weissberger 등15)은 보고하였다. 406명의 경골 골 절 환자를 대상으로 무작위 배정하여 성장호르몬 (15, 30, 또는 60 mug/kg/day) 또는 위약을 투
여하여 완치 시까지 또는 수술 후 16주까지 투여한 결과 폐쇄성 골절 환자에서 60 mug/kg/day를 투 여한 군에서 위약 투여 군에 비하여 유의하게 회복 기간을 단축(각각의 평균 회복까지의 평균 기간 95 일/129일)시킬 수 있어서 성장호르몬이 골치료에 의미 있는 증가시킬 수 있다고 Raschke 등10)도 보 고하였다.
고령의 고관절 골절은 이미 수상전에 인지 또는 신체장애와 다발성 장기 부전 등이 존재하여 치료 도중에 높은 합병률이 예상되며, 고관절 골절 이 후 전신 이화 증가 상태에서 성장호르몬 투여의 안정성에 대한 심각한 의심이 최근 논란이 되었 다. 유전자 재조합 인성장호르몬을 투여한 31명 의 환자 군에서만 3례의 폐색전증을 보고하면서 통상의 경우보다 많이 발생되었으나 어떤 의미가 있는 것이 아니고 우연히 발생되었다고 Yeo 등16) 은 보고하였으며, 성장호르몬이 부족한 성인에서 유전자 재조합 인성장호르몬의 장기 투여가 혈전 형성을 증가시킨다는 보고는 없었으며, 그 반대로 성장호르몬이 직접적으로 또는 신체의 변화 등으 로 prothrombotic factor를 감소시키는 효과가 있다고 하였다. 또한 기존에 재조합 인성장호르몬 임상 시도에서도 혈전 또는 색전증의 증가에 대한 보고는 없었다. 상태가 좋지 않은 만성 질환이 있 어서 중환자실에 입원하고 5~7일경에 약리 작용 이 가능할 정도의 성장호르몬을 투여하였는데, 사 망률이 2배정도 증가되었고, 사망 환자 대부분은 성장호르몬 투여 첫 10일경에 나타났고, 다발성 장기 부전 또는 폐혈증으로 사망하였고, 그 기전 으로는 성장호르몬이 면역 조절장치와 아미노산 유동 특히 글루타민, 인슐린 민감도, 산-염기 생 체 향상성 등에 영향을 끼쳤으리라 예상하지만 정 확한 기전은 설명하기 어렵다고 Takala 등14)은 보고하면서 급성 질환 상태에서는 성장호르몬의 면역조절 효과에 의해서 사망률이 증가될 수도 있 으므로 사용을 피하라고 하였다. 그러나 본 환자 들은 앞에서 기술된 환자들과 다르게 급작스러운 골절로 대부분이 준비된 수술 환자로서 아직 전신 이화 상태로 변하기 이전인 환자들로서, 성장호르 몬 투여로 사망률이 증가되지 않았으며, 디클라제 투여한 15례의 1군에서 폐색전증을 의심할만한 임상적 증상은 발현되지 않았다.
수분 잔류가 성장호르몬 투여의 가장 잘 알려진 합병증으로, 성장호르몬의 나트륨과 수분의 잔류 효과에 대해서는 50년대에 이미 Ikkos 등7)에 의해 밝혀졌다. 잔류 기전으로는 성장호르몬이 IGF-1 에 의해 중재되는 사구체 여과율을 증가시킬 수 있 고, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 을 자극하여, 심방 나트륨뇨배설 촉진제를 감소시 켜서 수분의 잔류가 발생된다. Berman 등3)은 2 명의 환자에서 수분의 잔류가 많아서 성장호르몬 투여를 중단하였으며, 술후에 발생된 것으로 성장 호르몬의 합병증인지 수술 후에 발생된 것인지는 구분하기 어려웠다고 보고하였다. Yeo 등16)도 고 용량(0.05 mg/kg/day)을 사용한 42명의 환자에 서 폐부종 2례와 족관절 부종 2례를 경험하면서 고용량 사용 시에 좀더 주의해야 한다고 보고하였 다. 본 연구에서도 술후에 얼굴의 부종이 발생된 경우가 1군과 2군에서 각각 1례씩 발생되었고, 약 2 주경에 모두 소실되어서 성장호르몬에 의한 부 종으로 생각하기 어려웠고, 폐부종이 의심되는 임 상적 증상도 관찰되지 않았다.
또한 성장호르몬이 혈당을 증가시킬 수 있는데, Zhang 등17)은 48명의 복부 수술 환자를 대상으 로 무작위로 유전자 재조합 인성장호르몬을 술후 7일간 투여한 결과 투여 환자 군에서 질소 균형이 유의하게 개선되었지만 혈당도 유의하게 증가되었 고, 따라서 혈당만 조절될 수 있다면 저용량의 유 전자 재조합 인성장호르몬과 저칼로리 영양이 질 소 균형을 개선시키고 단백질을 보존하는데 효과 적이 다고 보고하였다. 본 연구에서 혈당의 변화 를 위해 디클라제 주사 전 후 공복시 혈당을 측정 하였으나 두개군 모두에서 저명한 혈당 증가 소견 은 관찰되지 않았다.
기능적 회복을 측정한 Modified Barthel Index of activities of daily living (ADL)는 개인 위생 정도, 목욕하기, 식사, 대변보기, 계단 오르기, 창상 처치, 장 조절 능력, 방광 조절 능 력, 보행의 정도, 의자/침대의 이동 가능성 등으 로 구성되어서 수상전 상태와 술후 1개월의 변화 에 대한 평가로서 적당한 방법으로 사료된다.
디클라제의 권장 사용량이 1주 2 mg으로 연 령, 성별, 경구용 에스트로겐 제제 사용에 따라 초기 용량을 조절할수 있도록 되어있으며, 환자의
필요에 따라 최대 1주 4 mg까지 증량을 할 수 있다. 본 연구에서는 당뇨가 있는 환자에서는 특 히 주의해서 혈당을 측정하면서 1바이알에 함유되 어있는 인성장호르몬 3mg을 매일 주사하는 번거 로움과 비용 절감 등을 위해 1주일 간격으로 주사 하였다.
결 론
고령 환자에서 발생된 고관절 골절에 대해서 유 전자 재조합 인성장호르몬의 술전과 술후 조기 투 여는 혈청 IGF-1 수치의 증가, 평균 대퇴부 중간 부 둘레 길이의 증가, 손의 앙압의 증가, Modi- fied Barthel Index의 감소에서 통계학적으로 의미가 있고, 특별한 전신 부작용이 발생되지 않 은 점을 고려시에 안전하면서 생화학적 및 임상 적 효과가 있었다.
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