Vol. 9, No. 1, 1-8, 2006
서 론
중화상 환자들에 있어서 극심한 손상 후에 발생하는 병 태생리학적 변화는 단순히 열에 의한 표면조직의 손상뿐만 아니라 화상쇼크와 소생술에 의한 허혈-재관류의 발생 및 염증성 매개물질들의 생성에 따른 급성 전신적 질환으로서 이해되어야 한다.1,2) 화상 후 쇼크는 극심한 저혈류증, 심박 출량 감소, 폐혈관저항 증가 및 혈구농축에 기인한다. 초기 손상에서 성공적으로 소생된 24 내지 48시간 후에는 심박 출량 증가, 전신혈관저항 감소, 대사율의 극심한 상승 및 전 신적 염증반응 증후군 등이 발생한다.3-5) 불과 2∼3일 동안 의 짧은 기간에 걸친 이와 같은 극심한 혈역학적 변동은 일상적으로 마취진료에 흔히 사용되는 약제들의 분포 및 이들에 대한 반응에 커다란 변화를 유발할 수 있다.6) 이러 한 변화들의 정도는 약제의 종류, 화상의 정도 및 종류, 화 상 후 경과한 시간 등에 따라 달라질 것이다. 화상에 의한 대사기능 및 혈류, 단백질 합성, 심박출량 등의 필연적 병태 생리학적 변화로 약물분포, 생화학적 변화, 단백질 결합 등 과 같은 약동학의 전반적인 영역에 영향을 미쳐 실제로 임 상에서도 정상인과 다른 특이적 약역학적 반응을 보이게 된다.7,8)
이들은 약물의 생체이용률, 청소율, 분표용적, 제거반감
Clinical Pharmacology in Patients with Major Burns
Tae Hyung Han, M.D., Yeon Jae Kim, M.D., In Suk Kwak, M.D.
and Mi Wha Jung, M.D.
Department of Anesthesiology and Pain Medicine, Hallym Univer- sity College of Medicine, Seoul, Korea
The pathophysiologic events following major burn injury not only include the surface effects of the heat on superficial tissue, but also the systemic effects of the injury on organ blood flow and organ function. At 24 to 48 hours after successful resuscitation from the initial injury, there is a hypermetabolic state associated with an increased cardiac output and reduced systemic vascular resistance. These hemodynamic changes induced by burn injury can cause changes in the pharmacokinetics of, and perhaps response to, many drugs used in these patients. The increased car- diac output during the hypermetabolic state is associated with increased organ blood flow. Given that hepatic blood flow accounts for most of drug clearance, the altered hepatic blood flow following burns can influence its elimina- tion kinetics. Conversely, the acute inflammatory response and liver dysfunction seen in thermal injury may impair drug clearance. The imbalance between serum albumin and 1- acid glycoprotein (acute phase reactant) may also influence protein binding, affecting size of the free drug fraction. The extent of these changes will depend on the drug, the type and extent of burn and the time elapsed since the injury.
Therefore, the ultimate pharmacological disposition foll- owing major burns will likely be determined by the overall balance of all these interacting factors. Although clinicians readily accept the notion that burn injury alters pharma- cokinetics, detailed knowledge of drug elimination following burns is relatively unknown. The aim of this review is to describe the pharmacokinetics and pharmacodynamics of
중화상 환자들의 임상약리학
한태형․김연재․곽인숙․정미화 한림대학교 의과대학 마취통증의학교실
many drugs used in patients with burns during their acute and subacute recovery phase. The consequences of pathophysiologic alterations in the burned are reviewed for antibacterials, antiulcer drugs, analgesics, muscle relaxants, anxiolytics and others. Therapeutic drug monitoring and dosage adjustment may be required to ensure drug therapy in patients with burns. In the future, population pharmaco- kinetic analysis incorporating patients' covariates will allow us to better predict the extent of clinical outcomes, offering rational dosing guidelines in patients with major burns.
(Journal of K orean B urn S ociety 2006;9:1-8)
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ K ey W ords: Burns, Clinical, Pharmacokinetics, Pharmacology
책임저자：한태형, 서울특별시 영등포구 영등포동 94-200 ꂕ 150-719, 한림대학교 의과대학 마취통증의학교실 Tel: 02-2639-5500, Fax: 02-2631-4387
E-mail: athan@unitel.co.kr
기, 혈중 단백질결합 등에 영향을 미치게 된다. 화상 환자들 은 비화상이나 다른 건강한 자원자들에 비해 혈장, 체액 및 조직 등에서 상당히 다른 혈중농도-시간 관계를 나타내게 된다. 건강한 자원자들을 대상으로 얻은 약동학적 변수들 에 근거한 표준용량지침들은 화상환자들에서는 적절하지 않을 수 있으며 임상적으로 그 효과가 없거나 독성반응으 로 나타날 수 있다. 추가적으로 아편양 혹은 신경근 수용체 들과 같은 약물수용체들에서의 변화도 지나칠 수 없는 문 제여서 약물투여를 더욱 더 복잡하고 어렵게 할 수 있다.
여기서는 이러한 약동학적 변화가 약물치료에 미치는 영 향에 대해서 전체적으로 살펴보았으며 각론에서 항생제, 항궤양제, 진통제, 근이완제, 신경안정제, 항전간제 및 항암 제 등 치료제들에 대해 고찰하였다. 화상 후 약동학에 심각 한 변화가 일어난다면 실제 임상에서는 화상환자들에서 많 이 사용되는 약제들에 대한 각 개인에 합당하고 적절한 치 료를 진행하기 위한 치료약물감시(therapeutic drug monit- oring)와 약물용량조절은 필수적이다.
앞으로의 연구에서는 화상 환자들에 대한 인구약동학적 모델을 개발하는 데 역점을 두어야 할 것이다. 우선 먼저 각각 환자에 따른 공변량(화상의 종류, 화상부위 등)들이 약동학에 미치는 영향을 먼저 파악하고 이를 중심으로 다 른 공변량들을 추가하는 방향으로 진행될 것이다.
본 론
1. 중화상에서의 병리학적 변화
중화상 후 신체는 다양한 변화를 겪게 되는데 특히 신장, 간, 혈중 단백질 등에 영향을 미치며 이는 약제의 약동학 및 약역학적 반응에 변화를 일으킨다.1∼9) 이러한 변화를 제 대로 이해하기 위해서는 화상과 연관된 병리학적 변화에 대해 숙지하고 있어야 한다.
1) 수상 후 급성기 및 소생기
화상 후 급성기에는 모세혈관의 장애로 심혈관계에서 수 액이 소실되며 이는 심박출량의 감소 및 조직의 허혈을 일 으킨다. 쇼크를 예방하기 위한 다량의 교질액 투여는 일차 적인 치료이다. 화상 후 폐 손상은 사망의 중요한 요인이다.
이후 감염 및 패혈성 쇼크의 예방, 통증 관리, 급성 스트레 스성 궤양의 예방 등이 중요하다. 심혈관계 반응의 급성기 가 약 48시간 정도 지속된 후 과대사기가 따르게 된다.
2) 과대사기(Hypermetabolic phase)
급성기와는 반대로 과대사기에는 특징적으로 심박출량 의 증가와 심부체온의 상승이 나타나며 신장 및 간으로 혈
류량은 증가하게 된다.
3) 면역학적 반응
감염은 중화상환자의 생존에 중대한 위협으로 세포성 및 체액성 반응 모두 영향을 받는다. 이러한 변화들이 감염부 위에 국한된 약동학 및 약역학적 특성에 미치는 영향에 대 해서는 아직 밝혀진 바가 없다.
2. 화상이 약동학에 미치는 영향 1) 흡수
화상 후 내장의 투과성은 상당히 증가한다. 따라서 평상 시에는 인체로 잘 흡수되지 못하던 lactulose, mannitol, polyethylene glycol 3350 등을 더 많이 흡수하게 되며 신장 배설도 증가한다.10)
수상 후 투과성과 시간의 관계를 살펴보면 투여약제에 따라 다르지만 수상 후 약 6시간경부터 증가하기 시작하여 길게는 14일간 지속될 수 있다. 이러한 내장 장벽 기능의 일시적인 손상에 대한 기전은 아직 잘 알려져 있지 않으나 내피세포의 국소적인 손상에 기인하는 것으로 추측되고 있 다.
대개는 정상인 경우 잘 흡수되지 못하는 친수성 복합체 나 거대분자량을 가진 약제들이 수상 후 2∼3일 사이에 주 로 영향을 받으며 감염증을 수반한 환자들에서 문제가 될 수 있다. 임상적으로는 특히 투과성의 변화에 따라 위장관 계에서 혈중으로 박테리아의 전이가 중요한데 이는 감염에 대한 민감성에 영향을 미치는 것으로 추측되고 있다.11)
2) 단백질 결합
중화상 환자들에서 혈중 단백질은 중대한 변화를 겪는데 일반적으로 알부민은 감소하고 알파-1 산성 당단백(α-1- acid glycoprotein)은 증가하며 따라서 결합되지 못한 약물 유리기의 농도 변화는 약효 및 약에 대한 내성에 영향을 주게 된다.
알파1 산성 당단백의 증가는 시간에 따라 다른 양상을 나 타내는데 대개 5∼25일 사이에 크게 증가하며 9일째 최대 값을 나타내지만 감염증이 동반한 경우 더 오랫동안 지속 될 수 있다. Imipramine, lidocaine, meperidine, propra- nolol 등은 주로 알파1 산성 당단백에 결합하므로 이들의 혈중농도는 대조군에 비해 저하되어 있다. 화상 후 혈중 알 부민은 감소하므로 여기에 주로 결합하는 약제들인 diaze- pam, phenytoin 등의 혈중농도는 증가된다.12)
혈중 단백질의 변화는 분포용적이나 청소율에 중대한 영 향을 미치게 되므로 어떤 약제를 투여하고자 할 때 이를 유념한 약물의 용량조절은 반드시 고려해야 할 사항이다.
3) 분포 용적(volume of distribution, Vd)
중화상에서 분포용적은 증가 또는 감소할 수 있는데 ① 세포외 용적, ② 단백질 결합 등의 두 가지 요소에 따른다.
단백질과 결합되지 못한 약물 유리기가 증가하면 분포용적 은 따라서 증가할 수밖에 없으며 그 반대도 마찬가지이다.
약제의 단백질 결합 이외에도 세포외 용적의 확대는 분 포용적을 증가시킨다. 화상 후에는 외적으로 많은 양의 교 질액을 공급하게 되고 이는 혈액 및 세포외 용적을 증가시 키며 결과적으로 조직부종을 초래한다. 또한 모세혈관 투 과성이 증가하여 화상부위로 더 많은 양의 약물이 소실된 다.
분포용적은 약제를 치료에 필요한 혈중농도까지 신속하 게 상승시키기 위한 초기 부하량(loading dose)을 결정하는 데 중요한 요소이다. 따라서 분포용적이 작고 치료영역이 좁은 약제일수록 더욱 세심한 용량조절이 요구된다.
4) 청소율(Clearance)
(1) 전체 혈중 청소율; 청소율은 약물의 유지용량을 결정 하는 가장 중요한 요소로서 ① 신장 기능의 변화, ② 대사,
③ 단백질 결합, ④ 추가적인 제거경로의 존재 등과 같은 네 가지 주요 변수들에 의해 결정된다. 약제의 단백질 결합
은 결합하지 않은 약물의 용량과 그 혈중 농도를 결정하게 되므로 가장 중요한 변수이다.
추출률이 작은(low extraction ratio) 약제들은 단백질에 결합하지 않은 약제의 양에 따라 청소율이 결정되므로 용 량의 조절이 필요하지 않지만 추출률이 높은(high extrac- tion ratio) 약제들은 단백질 결합과는 무관하게 간으로의 혈류량에 따라 청소율이 결정되므로 용량을 조절해야 한 다. 경구로 투여되는 약제들은 간에서 일차통과효과에 따 른 제거과정을 거치게 되므로 비교적 적게 추출률에 따른 영향을 받는다.13)
다른 추가적인 제거경로로서 화상의 상처부위를 통한 상 당량의 약물소실을 생각할 수도 있다.14)
(2) 신장의 청소율; 신장의 청소율은 ① 사구체 여과율,
② 신뇨관 분비, ③ 신뇨관 재흡수에 따르며 화상에서는 처 음 두 가지는 상당한 변화를 겪는 것으로 알려져 있다.
중화상 환자들에서 수상 후 초기 48시간 동안 신장 혈류 량과 사구체 여과율은 감소하며 적어도 일시적으로는 약물 의 신장 청소율은 저하된다. 과대사기에 크레아틴 청소율 은 크게 증가하지만 화상 범위, 수액 섭취, 소변량 또는 체 온과의 연관성은 없었다.
추가로 신뇨관의 분비기능도 화상에 의해 여과율과 분비
Table 1. Summary of Pharmacokinetic Implications of Burns
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ
Process Affected drugs Phase after burn injury Affected parameters
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Absorption
Intestinal Macromolecules Acute (hypermetabolic) F↑*
permeability hydrophilic drugs Distribution
Protein binding Drugs binding to albumin ? LE: fu↑, Vd↑, CL↑, CLu=
HE: fu↑, Vd↑, CL=, CLu↑
Drugs binding to AAG Hypermetabolic LE: fu↓, Vd↓, CL↓, CLu=
HE: fu↓, Vd↓, CL=, CLu↑
Extracellular Drugs with small Vd Acute (hypermetabolic) Vd↑
fluid volume Elimination
Renal function Drugs cleared by glomerular filtration Acute CLR↓
Drugs cleared by glomerular filtration Hypermetabolic CLR↑
Drugs cleared by tubular secretion Hypermetabolic CLR↑
Metabolism LE drugs Hypermetabolic CLH↓
HE drugs Acute and hypermetabolic Q↑, CLH↑
Additional
elimination ? Acute and hypermetabolic CLNR↑
pathways
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
*Not experimentally proven. AAG: α1-acid glycoprotein, CL: total clearance of drug from the plasma, CLH: hepatic drug clearance, CLNR: nonrenal drug clearance, CLU: total plasma clearance of unbound drug, F: bioavailability, fu: unbound fraction of drug in the plasma, HE: high extraction, LE: low extraction, Q: hepatic blood flow, Vd: volume of distribution,↑indicates increase,↓indicates decrease, = indicates no change, ? indicates unknown
청소율 등이 상당량 증가하여 과대사기에 모두 영향을 받 는다.15)
(3) 간 청소율; Indocyanine green 청소율로 측정한 간 혈 류량은 감염증의 동반여부에 관계없이 화상환자들에서 증 가한다. 아직 실험적으로 입증된 바는 없으나 추출률이 높 은 약제들의 간 청소율은 수상 후 상당히 증가할 것으로 추측된다.
반면에 추출율이 낮은 약제들의 간 청소율은 약물 대사 효소의 기능과 단백질 결합에 따라 영향을 받게 되며 간 효소들의 기능상실은 화상 범위가 클수록 그리고 여성일수 록 더욱 관련이 있다. 간 효소기능이 면역억제제인 azathio- prine에 의해 예방되는 것으로 미루어 볼 때 간 효소의 기 능저하는 화상 후 면역매개물질들에 의한 것으로 생각된 다.16)
5) 반감기
반감기는 적절한 약물투여간격을 결정하는 데 중요한 요
소이다.
t1/2=(0.693․Vd)/CL
따라서 반감기는 분포용적이나 청소율의 따라 결정된다.
두 가지 변수가 모두 변화하면 그 정도에 따라 반감기는 상대적으로 결정된다(Table 1).
3. 중화상 환자들의 약물치료 1) 항생제
감염증을 예방하기 위해 널리 쓰이는 약제로서 중화상에 서 다른 군의 항생제들은 각기 다른 약동학적 특성을 나타 낸다(Table 2).17)
(1) β-Lactam Agents; 일반적으로 이 계통의 약제들은 신 장에서의 분비증가와 세포외 용적에 해당되는 분포용적을 갖는 특징이 있다. 분포용적의 증가는 부분적으로는 단백 질 결합의 감소에 기인하는 것으로 생각된다.
대부분의 연구에서 이들 항생제들에 대한 신장 청소율과 크레아틴 청소율 간의 상관관계는 높다. 또한 신장 이외 다
Table 2. Alterations in Pharmacokinetic Parameters of Antibacterials in Patients with Burns
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ
Time after Dosage
Drug Vd CL CLR CLNR t1/2 Remarks
injury (days) adjustment
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ β-Lactams
Aztreonam 5∼9 ↑ = = Yes Corr. between CLR/CL and CLCR
Corr. between VSS and percentage second degree burn Inverse corr. between Vd and albumin concentration
Ceftazidime 2∼21 ↑ ↑ = ↑ ↑ Yes Corr. between CLR and CLCR
Imipenam 5∼25 = = = No* Corr. between CL and CLCR
Pipercillin 6∼21 ↑ ↑ ↑ ? Corr. between CL and stress parameters
Inverse corr. between Vd and albumin concentration
Corr. between Vd and time after injury
Ticarcillin NR ↑ ↑ ↑ ↑ = Yes†
Aminoglycosides
Amikacin 6∼38 ↓ Yes TDM recommended
Gentamicin NR = ↓ Yes TDM recommended
Tobramycin 4∼35 ↓ Yes Inverse corr. between t1/2 and CLCR
Quinolones
Ciprofloxacin 3∼5 ↑ ↑ = = No
Enoxacin NR ↑ ?
Glycopeptides
Teicoplanin 3∼20 = = = = = No* Corr. between CLR/CL and CLCR
Vancomycin 12∼119 = ↑ ↓ Yes TDM recommended
Vancomycin 7∼45 = ↑ ↑ = Yes TDM recommended
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
*Adjustment according to CLCR, †After 5days of treatment, no change after single dose administration. AAG: α1-acid glycoprotein, CL: total clearance of drug from the plasma, CLH: hepatic drug clearance, CLNR: nonrenal drug clearance, CLU: total plasma clearance of unbound drug, F: bioavailability, fu: unbound fraction of drug in the plasma, HE: high extraction, LE: low extraction, Q: hepatic blood flow, Vd: volume of distribution,↑indicates increase,↓indicates decrease, = indicates no change, ? indicates unknown
른 경로로서 화상부위로의 삼출과 가피제거 시 가피내 항 생제들도 같이 제거되는 기전 등이 추측된다.
(2) Aminoglycosides; 이들 약제들은 신장 등의 장기독성 작용 때문에 비교적 치료영역이 좁은 약제들로서 각 환자 들마다 약동학에 대한 치료약물감시가 종종 시행된다. 화 상환자들에서 반감기는 비교적 짧고 분포용적은 크지만 화 상범위와의 연관성은 적으며 그 청소율은 증가된다.
이 계통의 항생제들을 투여할 때에는 용량조절이 필수적 이며 특히 연령과 신장기능을 반드시 고려해야 한다.
(3) Quinolones; 일반적인 약동학적 특성은 분포용적과 청 소율의 증가로 요약할 수 있으며 주로 신장 간, 위장관계에 서 제거된다. 그러나 전반적으로 화상 환자들에서는 용량 조절을 시행할 만큼 큰 약동학적 변화는 없다.
(4) Glycopeptides; 대표적인 약제로 vacomycin을 들 수 있는데 신장 청소율과 크레아티닌 청소율 간의 밀접한 상 관관계가 있으며 화상환자들에서 좀 더 자주 그리고 많은 용량을 투여하게 된다(Table 3).
Teicoplanin 약동학은 화상범위나 수상 후 경과시간과는 유의한 관계가 없으며 다른 약동학적 변수들도 건강한 자 원자와 비교 시 차이가 없었다. 다만 신장 청소율과는 밀접 한 관계가 있어 크레아티닌 청소율이 140 ml/min 이상인 경우 용량조절 및 치료약물감시를 시행해야 한다.18)
2) 위궤양 치료제
위장관계 점막의 급성궤양을 예방할 목적으로 히스타민 H2 수용체 길항제를 종종 투여하게 되는데 cimetidine은 화 상쇼크 및 과대사기에 각기 다른 양상을 나타내게 된다. 대 개 화상 쇼크기에는 약제의 신장 청소율은 감소하며 과대 사기에는 분포용적은 변화가 없고 청소율은 증가하므로 상 대적으로 반감기는 짧아져서 용량의 증강이 요구되며 일반 적으로 화상범위에 비례하는 것으로 생각되고 있다. 특히 소아에서 목표장기의 민감도가 변화하는 것으로 생각되고 있어 소아화상에서는 용량을 증가시켜야 한다.19)
Ranitidine은 청소율과 분포용적이 같이 증가하며 따라서 반감기에는 변화가 없다. 또한 cimetidine과 달리 목표장기 의 약역학적 특성에도 차이가 없어 용량조절이 필요없다.20)
3) 진통제
통증조절은 화상환자에서 가장 중요한 문제일 수 있다.
모르핀 약동학에 대해서는 각 연구결과마다 차이가 있는데 일부에서는 변화가 없는 것으로, 또 다른 연구에서는 청소 율 및 분포용적이 감소하고 반감기는 증가한다고 하였다.21) 페치딘의 약동학은 수상 후 1∼6주 사이에 크게 변화하 며 그 청소율은 간 혈류량에 의해 제한된다. 전체적인 청소 율은 대조군에 비해 저하되며 분포용적은 단백질 결합이 알파1 산성 당단백의 증가에 따라 증가하므로 상대적으로 감소하며 반감기는 큰 차이가 없다.22)
수상 후 초기 메사돈(methadone)의 총 청소율은 크게 증 가하나 분포용적은 큰 차이가 없어 초기 부하량은 정상적 으로 유지용량은 증가시키는 등의 용량조절이 필요하다.23) 화상 환자들에서 알펜타닐의 분포용적과 총 청소율은 저 하되어 있으나 단백질에 결합되지 않은 유리 약제의 청소 율과 반감기는 크게 차이가 없다. 화상에서 알파1 산성 당 단백이 크게 증가하므로 유리기는 약 6∼9% 감소한다. 비 교적 추출률이 적은 약제로서 유리기의 청소율은 변화하지 않으며 용량조절도 굳이 필요치 않다.24)
4) 근이완제
근이완제는 아편유사제와 함께 수술적 치료를 위한 마취 시에 종종 사용된다. d-tubocurarine과 atracurium의 총청 소율, 반감기 등의 약동학적 변수는 비화상군과 큰 차이는 없으나 알파1 산성 당단백의 증가에 따른 유리기의 감소가 보고되었다.
이러한 차이에도 불구하고 화상에서의 중요한 근이완제 의 특징은 약역학적으로 저항성을 나타내는데 있는데 이러 한 현상은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 수가 증가하는 것으로 설명하고 있다. 따라서 비탈분극성 근이완제를 사 용할 때에는 용량을 증가시켜야 한다. 탈분극성 근이완제 인 succinylcholine은 과칼륨혈증의 가능성 때문에 사용을 피해야 한다.25)
5) 진정제
중화상에서 Diazepam의 경우 분포용적과 반감기는 증 가하고 총 청소율은 차이가 없었다. 그러나 단백질과 결합 하지 않은 유리기의 비율은 증가하는데 이는 혈중 알부민 의 감소에 기인하는 것으로 생각된다. 또한 유리기의 청소 율은 감소하여 간에서 phase I 대사기능은 저하되는 것으 Table 3. Dosage Guidelines for Burn Patients with Normal
Levels of Serum Creatinine
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ
Age Dosage Administration
(years) (mg/kg/day) interval (hours) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
0∼10 10 4
11∼30 7.5 6
31∼60 5 8
＞60 3 12
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
로 추측되었다.26)
이와는 대조적으로 lorazepam의 청소율은 증가되는데 이는 phase II 대사기능은 화상에 의해 영향을 받지 않는다 는 것을 의미하며 따라서 diazepam보다는 lorazepam이 추 천되고 있다.27)
6) 기타 약제들
Phenytoin의 약동학적 특징은 혈중 알부민의 감소에 의 해 유리기가 증가하므로 분포용적과 청소율은 증가하고 반 감기는 거의 영향을 받지 않는다.28)
Cyclosporin의 청소율은 일반적으로 크게 증가하지만 개 체간 차이가 커서 반드시 치료약물감시를 시행해야 한다 (Table 4).29)
결 론
아직까지도 중화상 환자들에서 많은 약제들의 임상 약동 학에 대한 정보는 주요장기의 기능 변화, 단백질 결합, 혈류 량 등 생리적 변화에 따라 다르므로 잘 알려져 있지 않다.
특히 ① 약제의 생화학적 특성, ② 약동학적 대사, ③ 화상 의 종류(열, 전기, 화학, 방사능 등), ④ 화상의 정도, ⑤ 수상 후 약물 투여까지의 기간 등과 같은 요소들 때문에 일반적 인 약물투여지침을 정하기는 어렵다. 더욱이 수상 후 경과 기간은 화상 환자들은 회복기를 거치면서 약동학적 변수들 이 그때그때 변화하므로 임상적으로 가장 중요한 요소이 다. 또한 근이완제뿐만 아니라 다른 약제들에서도 약역학 적 변화는 기술한 약동학적 변화를 증강 혹은 약화시킬 수 있다. 따라서 각기 약제를 투여할 때에는 상기한 모든 요소 를 고려해야 할 것이나 아직까지 화상에 대한 이해가 부족 Table 4. Alterations in Pharmacokinetic Parameters of Antiulcer Drugs, Analgesics, Muscle Relaxants and Anxioloytics in Patients
with Burns
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ
Time after Dosage
Drug injury (days) Vd fu CL CLU CLR CLNR t1/2 adjustment Remarks
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Antiulcer drugs
Cimetidine 1 = = ↓ = No
2∼3 = = = = =
Cimetidine 7∼25 = ↑ ↓ Yes Corr. between CL/CLCR
and burn surface area
Ranitidine 2∼102 ↑ ↑ = No CL depends on CLCR and
burn surface area*
Analgesics
Alfentanil 5∼21 ↓ ↓ ↓ = = ? Inverse fU corr. between
and AAG level
Methadone 0∼8 = ↑ Yes† CL depends on serum
albumin level, days after injury and age*
Morphine 0∼14 ↓ ↓ ↑ Yes
Pethidine 5∼9 ↓ ↓ ↓ = ?
(meperidine) 42∼49 ↓ ↓ (↓)‡ = ?
Muscle relaxants
Atracurium 10∼46 = ↓ = = Yes§
d-Tubocurarine 1∼19 ↓ ↓ ↓ = = Yes§
Anxiolytics
Diazepam 8∼30 ↑ ↑ = ↓ (↑)‡ ? Decreased CLu may be
caused by cimetidine
Lorazepam 8∼60 ↑ = ↑ ↑ ↓ Yes
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
*Multiple regression analysis, †Normal loading dose, increased maintenance dose, ‡Not significant, §Due to alterations in pharmacodynamics. AAG: α1-acid glycoprotein, CL: total clearance of drug from the plasma, CLH: hepatic drug clearance, CLNR: nonrenal drug clearance, CLU: total plasma clearance of unbound drug, F: bioavailability, fu: unbound fraction of drug in the plasma, HE: high extraction, LE: low extraction, Q: hepatic blood flow, Vd: volume of distribution,↑indicates increase,↓indicates decrease,
= indicates no change, ? indicates unknown
한 상황에서 이는 어려운 일이다.
실제 임상에서 화상 환자들에서 치료약물감시는 치료영 역이 좁은 모든 약제뿐만 아니라 단백질에 결합하지 않은 유리기의 비율이 비교적 적은 약제에 대해서도 시행해야 한다. 가능하면 독성이 비교적 적으면서 치료영역이 넓은 약제를 우선적으로 선택하여야 할 것이다.
앞으로의 연구 방향은 몇 가지로 제시할 수 있다. 먼저 전향적인 연구를 진행할 때에는 연령 및 성별 체중 등과 잘 짝을 이룬 대조군을 반드시 포함하여야 할 것이다. 이러 한 점에서 볼 때 동물을 대상으로 한 실험연구는 아직도 중요하다. 둘째로는 연구진행 시 반드시 약물들 간의 상호 작용에 대한 영향을 고려해야 할 것이다. 이를 위한 약동학 적 연구에서는 연구계획의 사전 표준화 작업이 선행되어야 한다. 셋째로는 수상 후 분비되는 각종 염증매개물 등은 숙 주 반응의 정도를 결정하게 되므로 각기 환자에서 약동학 적 변화의 정도를 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 최근 패 혈증의 지표로서 예측되고 있는 procalcitonin 혹은 NF-κB 등의 측정은 화상 환자들에서 약동학적 모델을 고려할 때 중요한 공변량이 될 수 있다. 마지막으로 역동학에 대한 인 구통계학적 접근방법을 통해 비교적 자료가 부족한 화상 환자 군에서 개체 간 혹은 개체 내 차이를 분석하고 이에 영향을 미칠 수 있는 공변량을 확인하는 작업이 있어야 할 것이다. 따라서 화상의 원인 및 정도 등을 파악하여 화상 후 약동학적 변화의 정도를 예측하고자 노력해야 할 것이 다.
REFERENCES
1) Wilmore DW: Metabolic response to severe surgical illness:
overview. World J Surg 24: 705-711, 2000
2) Sparkes BG: Immunological responses to thermal injury.
Burns 23: 106-113, 1997
3) Tadros T, Traber DL, Heggers JP, Herndon DN: Effects of interleukin-1 alpha administration on intestinal ischemia and reperfusion injury, mucosal permeability, and bacterial translocation in burn and sepsis. Ann Surg 237: 101-109, 2003
4) Yamada Y, Endo S, Inada K, et al: Tumor necrosis factor-α and tumor necrosis factor receptor I, II levels in patients with severe burns. Burns 26: 239-244, 2000
5) Cumming J, Purdue GF, Hunt JL, O'Keefe GE: Objective estimates of the incidence and consequences of multiple organ dysfunction and sepsis after burn trauma. J Trauma 50: 510- 515, 2001
6) Ravindranath T, Al-Ghoul W, Namak S, et al: Effects of burn with and without Escherichia coli infection in rats on intestinal vs. splenic T-cell responses. Crit Care Med 29:
2245-2250, 2001
7) Jaehde U, Sorgel F: Clinical pharmacokinetics in patients with burns. Clin pharmacokinet 29: 15-28, 1995
8) Martyn JA: Clinical pharmacology and drug therapy in the burned patient. Anesthesiology 65: 67-75, 1986
9) Punch JD, Smith Jr DJ, Robson MC: Hospital care of major burns. Postgrad Med 85: 205-215, 1989
10) De-Souza DA, Greene LJ: Intestinal permeability and systemic infections in critically ill patients: effect of glutamine. Crit Care Med 33: 1125-1135, 2005
11) Tadros T, Traber DL, Heggers JP, Herndon DN: Effects of interleukin-1alpha administration on intestinal ischemia and reperfusion injury, mucosal permeability, and bacterial tran- slocation in burn and sepsis. Ann Surg 237: 101-109, 2003 12) Zokufa HZ, Solem LD, Rodvold KA, Crossley KB, Fischer JH, Rotschafer JC: The influence of serum albumin and alpha 1-acid glycoprotein on vancomycin protein binding in patients with burn injuries. J Burn Care Rehabil 10: 425-428, 1989
13) Rowland M, Tozer TN: Clincial pharmacokinetics: concepts and applications. 2nd, Lea & Febiger, Philadelphia, 1989, 141-146, 187-188
14) Dailly E, Pannier M, Jolliet P, Bourin M: Population phar- macokinetics of ceftazidime in burn patients. Br J Clin Pharmacol 56: 629-634, 2003
15) Pea F, Viale P, Furlanut M: Antimicrobial therapy in critically ill patients: a review of pathophysiological con- ditions responsible for altered disposition and pharma- cokinetic variability. Clin Pharmacokinet 44: 1009-1034, 2005 16) Carter EA, Tompkins RG, Burke JF: Hepatic and intestinal blood flow following thermal injury. J Burn Care Rehabil 9:
347-350, 1988
17) Weinbren MJ: Pharmacokinetics of antibiotics in burns pat- ients. J Antimicrob Chemother 47: 720, 2001
18) Wilson AP: Clinical pharmacokinetics of teicoplanin. Clin Pharmacokinet 39: 167-183, 2000
19) Martyn JA, Greenblatt DJ, Hagen J, Hoaglin DC: Alteration by burn injury of the pharmacokinetics and pharma- codynamics of cimetidine in children. Eur J Clin Pharmacol 36: 361-367, 1989
20) Martyn JA, Bishop AL, Oliveri MF: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ranitidine after burn injury. Clin Pharmacol Ther 51: 408-414, 1992
21) Perreault S, Choiniere M, du Souich PB, Bellavance F, Beauregard G: Pharmacokinetics of morphine and its glucuronidated metabolites in burn injuries. Ann Pharmacother 35: 1588-1592, 2001
22) Bloedow DC, Goodfellow LA, Marvin J, Heimbach D:
Meperidine disposition in burn patients. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 54: 87-99, 1986
23) Denson DD, Concilus RR, Warden G, Raj PP: Pharmaco- kinetics of continuous intravenous infusion of methadone in the early post-burn period. J Clin Pharmacol 30: 70-75, 1990 24) Macfie AG, Magides AD, Reilly CS: Disposition of alfentanil
in burns patients. Br J Anaesth 69: 447-450, 1992
25) Han T, Kim H, Bae J, Kim K, Martyn JA: Neuromuscular pharmacodynamics of rocuronium in patients with major burns. Anesth Analg 99: 386-392, 2004
26) Martyn JA, Greenblatt DJ, Quinby WC: Diazepam kinetics in patients with severe burns. Anesth Analg 62: 293-297, 1983
27) Martyn J, Greenblatt DJ: Lorazepam conjugation is unimpaired in burn trauma. Clin Pharmacol Ther 43: 250-
255, 1988
28) Bowdle TA, Neal GD, Levy RH, Heimbach DM: Phenytoin pharmacokinetics in burned rats and plasma protein binding of phenytoin in burned patients. J Pharmacol Exp Ther 213: 97-99, 1980
29) Sakabu SA, Hansbrough JF, Cooper ML, Greenleaf G:
Cyclosporine A for prolonging allograft survival in patients with massive burns. J Burn Care Rehabil 11: 410-418, 1990
