Evaluation of Adverse Drug Reaction of Antiviral Therapy for Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection

Background : Treatment experiences with antiviral agents against MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus) infection are limited, and there is lack of information regarding adverse drug reactions (ADRs) in this patient group. In 2015, we evaluated the ADRs of antiviral treatment against MERS-CoV infections in one tertiary teaching hospital in South Korea.

Methods : Between May 20th and July 20th 2015, a retrospective chart review was conducted to evaluate any ADRs. We focused on three antiviral agents: ribavirin, peginterferon alpha2a and lopinavir/ritonavir. Laboratory data and clinical implications of ADRs were collected through elec- tronic medical records. The ADRs were evaluated and cross checked by three independent pharma- cists.

Results : Totally, 28 patients were evaluated, and 15 ADRs were detected. Ribavirin was the most causative agent. Hematologic ADRs were the maximum reported, and nausea/vomiting was second ranked. Seven ADRs were scored as Grade 3 severity of ADRs, as per the CTCAE ver. 4.0; the causative drug was discontinued in 9 cases. Causality scores using WHO-UMC and Naranjo scale

중동 호흡기 증후군 치료에 사용한 항바이러스제의 약물이상반응 발현양상 분석

박소진, 손유민, 박효정

, 인용원, 이수미, 이용석, 이영미 삼성서울병원 약제부

Evaluation of Adverse Drug Reaction of Antiviral Therapy for Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection

So Jin Park, You Min Sohn, Hyo Jung Park

, Yong Won In, Su Mi Lee, Yong Seok Lee and Young Mee Lee

Department of Pharmaceutical Services, Samsung Medical Center, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul, 06351, Republic of Korea

투고일자 2016.12.30; 심사완료일자 2017.1.26; 게재확정일자 2017.6.10

�교신저자 박효정 Tel:02-3410-6091 E-mail:[email protected]

Original Article

indicated that most of the ADR cases had a ‘possible’relationship.

Conclusion : ADR patterns of the three drugs evaluated for MERS-CoV patients were mostly similar with the limited existing reports.

[Key words] MERS-CoV, ADR (adverse drug reaction), Antiviral therapy

연구배경

2015년 중동호흡기 증후군(Middle East Respiratory Syndrome, MERS) 유행 시 삼성서울병원 입원환자의 치료제로 사용된 항바이러스제는 대한감염학회 지침에 따라 ribavirin, pegylated interferon alpha2a, lopinavir/ritonavir로 구성되었다.

MERS에 대해 확 립된 치료제가 아직 없는 만큼 상기 약제들의 사용경험 이 제한적이고, 약제 각각의 monograph 에 기술된 약 물 이상반응(adverse drug reaction, ADR) 정보는 대 부분 C형 간염이나 후천성 면역결핍증후군(HIV) 환자 군을 대상으로 하고 있다.일부 급성 호흡기 증후군 (severe acute respiratory syndrome, SARS) 환자 군에서 상기 약제들의 약물 이상반응 발현양상이 논문 으로 보고되어있지만, MERS 환자에서의 사례보고는 매우 드물다.

따라서 본 연구에서 ribavirin, pegy- lated interferon alpha2a, lopinavir/ritonavir을 MERS 치료에 사용하였을 때, 약물 이상반응 발현 양 상을 분석해보고, 기존의 약제사용에서 보고된 약물 이 상반응 양상과의 차이를 확인해 봄으로써, 추후 유사한 임상상황에서 약물 이상반응 평가와 해석에 도움이 되 고자 하였다.

연구방법 1. 분석 대상

본 연구는 삼성서울병원 입원환자 중 2015.05.20~

2015.07.20 사이의 기간에 ribavirin(바이라미드

200 mg, 일성신약), peginterferon alpha2a (페가시 스 주

180 mcg 프로클릭, 또는 페가시스프리필드 주

135 mcg, 로슈), lopinavir/ritonavir(칼레트라정

200/50 mg, 한국애브비) 3제가 모두 처방되었던 환자 명단을 바탕으로 투여일수는 관계없이 투약력이 한번 이라도 있고 약물이상반응을 평가할 수 있을만 한 의무 기록이 존재하면 연구대상에 포함시켰다. 평가 불가한 정도의 기록 미비, 전자차트 열람이 금지된 환자와, 적 응증이 MERS 의심 또는 확진이 아닌 다른 virus 감염 이 확실한 경우(human immunodeficiency virus 등) 는 분석대상에서 제외하였다. MERS 확진은 상병명에 MERS 가 포함되어 있고, PCR 2회 이상 양성인 경우 로 정의하였다.

2. 자료 수집

3제 약제를 사용한 전체 환자 명단과 각 환자에 대한 약물 투약력, 혈액을 포함한 각종 검사결과, 기저질환, 임상경과, 약물이상반응 발현내용 등에 관한 모든 사항 은 삼성서울병원 통합의료시스템을 통해 수집하였다.

약물이상반응을 인지하기 위한 검사결과 항목으로는 hemoglobin (Hgb), white blood cell (WBC), absolute neutrophil count (ANC), platelet (PLT), reticulocyte, total bilirubin, aspartate transami- nase (AST), alanine transaminase (ALT), gam- maglutamyl transferase (GGT), triglyceride, amylase, lipase, glucose level, lactate dehydro- genase (LD), serum creatinine (Scr)을 필수적으로 검토하여 비정상적인 수치 보고가 있는지 확인하였고 이외의 혈액검사결과 수치 및 각종 검사 결과를 해석하 여 약제와 연관성이 있는 유의한 변화가 있는지 분석하 였다.

아나필락시스 증상, 피부 및 피하조직, 정신신경계,

심혈관계, 호흡기계 이상반응은 검사 결과로 인지가 어 려운 경우가 많아 전자의무기록 상의 의사 경과기록 및 간호기록, 그리고 약무기록에 약물 이상반응 관련 언급 을 중점적으로 재평가 하였다. 위장관계 이상반응은 대 변 횟수 및 양상과 오심, 구토 기록을 수집하였다.

본 연구는 후향적 연구이나, MERS 유행기간 이었던 연구대상 기간 중에 약사가 매일 중환자의학과의 MERS 환자 진료 회진에 참석하여 의료진과 논의한 내 용 등을 실시간으로 기록한 약무 기록이 있어 이를 함 께 참고하였다. 연구 진행에 필요한 모든 절차는 삼성 서울병원 기관윤리심의사무국의 허가를 받았으며 후향 적 연구로 동의서 면제로 진행되었다(IRB No. 2015-

11-142).

3. 분석 항목 및 방법

분석대상 환자군 중 약물이상반응이 나타난 비율을 산정하였고 세부적으로 약제별, 증상별 분포와 허가사

항

기 반영 여부를 정리하였다. 하나의 약물이상반

응 증상에 둘 이상의 약제를 원인약제로 의심할 수 있 으므로 중복산정을 허용하였다. 또한 약물이상반응 의 심 건에 대해서 World Health Organization- Uppsala Monitoring Centre(WHO-UMC) scale,

Naranjo scale

을 이용하여 인과성 평가를 시행하였

*ICU: Intensive Care Unit,

CRRT: Continuous Renal Replacement Therapy,

ECMO: Extra-Corporeal Membrane Oxygenation

Sex Male 15 (53.5)

Age (years) Mean 50

Weight (kg) Mean 68.7

Length of Stay (day) Mean 14.8

Diagnosis MERS 12 (43)

MERS Pneumonia 8 (28.5)

Others 8 (28.5)

Previously healthy 12 (42.8)

Previously malignancy 3 (10.7)

Status after Treatment Recovery and Discharge 14 (50)

Death 3 (10.7)

Transfer 11 (39.3)

ICU* Stay (Patients No.) 10 (35.7)

ICU Length of Stay (day) Mean 13.5

CRRT^�apply (Patients No.) 3 (10.7)

CRRT days Mean 6

ECMO^�apply 2 (7.1)

ECMO days Mean 7

Values (%) Characteristics

Table 1. Baseline characteristics of patients (n=28)

고 증상의 중증도는 미국 국립 보건원에서 발행하는 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0

을 기준으로 분류하였 다. 약물이상반응을 인지한 후 조치와 총 약물 이상반

응 건수 중 중환자실에서 발생한 건수를 구분하였다.

약물이상반응으로 판단한 경우에는 의심 약제 투여 시작일로부터 첫 증상발현까지 걸리는 시간, 검사결과 로 알 수 있는 경우 가장 악화되는 시점, 검사 수치 등

*Hgb: Hemoglobin,

ANC: Absolute Neutrophil Count,

PLT: Platelet,

WBC: White Blood Cell

Ribavirin Mean administration day 8 days

Started with reduced doses 6 patients

Reasons for reduced starting dose Renal dysfunction Dosage adjustment during administration 6 patients

When they were adjusted 6-12 days after start

Reasons for adjustment 5 renal dysfunction

2 decreased Hgb*

2 decreased ANC^� 1 decreased PLT^� 1 decreased WBC^∮

5 others (nausea, vomit, anorexia)

Interferon alpha2a Mean administration day Fixed 2 doses

Started with reduced doses Skipped first dose Reasons for skipped starting dose Decreased ANC Dosage adjustment on the second administration 2 patients

Reasons for adjustment Decreased PLT

Lopinavir/Ritonavir Mean administration day 10 days

Started with reduced doses None

Reasons for reduced starting dose None Dosage adjustment during administration 2 reduced dose

2 discontinuation

When they were adjusted 4.5 days after start

Reasons for adjustment 2 nausea, vomiting

1 bilirubin elevation 1 diarrhea

Administration Value

Drug

Table 2. Administration of antiviral agents and regimen modification patterns (n=28)

이 기저치에 비해 가장 악화된 정도(기저치 대비의 WBC 감소폭 등), 약제 감량 또는 중단으로부터 증상 회복세로 돌아서기까지 걸리는 시간 등을 기술하고자

하였다.

본 연구에서는 적은 연구대상 환자수로 인해, 별도의 통계검정 등은 사용하지 않았고 모든 결과는 기술적으

*WHO-UMC: World Health Organization-Uppsala Monitoring Centre,

CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events

15 reports

Causative Drugs Ribavirin 10

Interferone alpha2a 7

Lopinavir/Ritonavir 7

Causality Score (n=15) WHO-UMC

Certain 4

Probable 5

Possible 6 (40 %)

Naranjo Scale

Possible 15 (100 %)

ADR Presentations Nausea 2

Vomiting 2

Diarrhea 3

Abdominal pain 1

Bilirubin increased 1

Anemia 3

Thrombocytopenia 4

Leucopenia 4

Neutropenia 4

Severity (n=15) CTCAE Gr.4 2

CTCAE Gr.3 7

CTCAE Gr.2 3

CTCAE Gr.1 3

Adjustment (n=15) Discontinuation 6

Dosage reduction 4

Keep the same regimen 5

7 patients (25 %) Total Incidence of ADR (n=28)

Table 3. Patterns of ADRs

로 표현하였으며 약물 이상반응 판단과 유형분석은 3 명의 임상약사가 서로 교차 평가 하였다.

연구 결과

연구 대상기간 중 ribavirin(바이라미드

200 mg, 일성신약), peginterferon alpha2a(페가시스 주

180 mcg 프로클릭, 또는 페가시스프리필드 주

135 mcg, 로슈), lopinavir/ritonavir(칼레트라정

200/50 mg, 한국애브비) 3제가 모두 처방되었던 환자는 총 33명이 었다. 이 중 진료기록 미비, 전자의무기록 열람 비 허용 등의 이유로 5명이 분석대상에서 제외되어 최종 28명 의 환자를 대상으로 하였다. 평균나이는 50세, 남자 15 명 이었으며 이중 기저질환이 없었던 환자는 12명, 약 제 투약 중 중환자실 재원이 1일 이상인 환자는 10명이 었다(Table 1).

약제 투여는 기저 신기능과 혈구 수치에 따라 레지멘 을 적용하였는데, 약제 투여의 분포는 Table 2와 같다.

시작부터 ribavirin을 감량하여 시작한 환자가 6명 (21.4%) 이었고, 감량의 원인은 모두 신부전 이었다.

투여도중 감량이 이루어진 경우(추가감량 포함)는 6명 이었는데, 투여 도중 감량은 신기능 이외에도 혈구 수

감소, 빈혈 등의 다양한 원인이 있었다. 즉 28명 중 치 료중단 시점에서 1회라도 감량이 있었던 환자는 12명 (42.8%) 이었다. 대부분 감염학회 가이드라인에 따라 크레아티닌 청소율을 감안하여 감량 레지멘을 선택했 지만 1명은 임의 감량을 시행하였다. Peginterferon alpha2a는 시작 시 감량투여는 없었고 다만 호중구 수 저하로 투여를 시작 못한 경우가 1명, 2차 투여에서 혈 소판 저하로 감량 투여된 환자가 2명 있었다. Lopi- navir/ritonavir의 시작 시 감량은 없었고 투여도중 오심, 구토 발생과 bilirubin 상승, 설사 발생으로 감량 또는 투여 중단한 경우가 총 4명에서 발생하였다.

약물이상반응 발현은 28명 중 7명(25%)에서 나타났

고 건수로는 15건이 분석되었다. 첫 평가에서 총 19건

의 약물이상반응이 인지되었지만, 세 명의 약사가 상호

교차 평가를 하는 과정에서 4건이 제외되었다. Riba-

virin, peginterferon alpha2a, lopinavir/ritonavir

의 세 가지 약제 중 약물이상반응의 원인약제로 가장

많이 의심된 것은 ribavirin이었다. 의심약물과의 인과

성 평가 결과 WHO-UMC scale이나 Naranjo scale

에서 모두 possible의 인과성이 가장 많은 건수를 차지

했는데 Naranjo scale은 15건이 전부 possible이었던

반면 WHO-UMC 방법으로는 certain으로 평가된 건

Fig. 1 Types and numbers of ADRs

도 4건 있었다 (Table 3).

약물이상반응이 나타난 후 경과 조치는 원인약제 중 단이 6건(21.4%)으로 가장 많았고 감량투여가 4건, 투 여 유지가 5건 이었으며 중환자실에서 투약 중 이상반 응이 발생한 건은 5건(33%) 이었다.

약물 이상반응의 증상으로는 혈액학적 이상반응이 15건 중 6건으로 가장 많았고 증상의 중증도는 CTCAE ver.4.0 분류상 Grade 3 가 7건(25%)으로 가 장 많았다(Fig. 1, Table 3). 가장 많은 비율을 차지한 혈액학적 이상반응은 Hgb, PLT, WBC, ANC 저하였 는데, 각각의 감소폭이 투약전 기저치 대비 Hgb 15~46%, PLT 53~67%, WBC 45~93%, ANC 55~94% 범위였다. 기저치 대비 가장 수치가 낮게 떨 어진 시점(nadir)의 분포는 투약 시작으로부터 Hgb 8~17일, PLT 11~12일, WBC 4~17일, ANC 4~5일 지난 시점으로 나타났고, 저하되었던 혈구수치의 회복 이 시작되는 시기는 약제 중단 또는 감량 조치로부터 Hgb 2~5일, PLT 2일, WBC 5~6일, ANC 5일 이후 에 시작되는 것으로 나타났다. 이 중 PLT 저하 1건에서 퇴원 시까지 회복세로 돌아서지 않은 경우가 있었다.

고찰

MERS 또는 severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) 에서 항바이러스제의 역할 은 아직 분명하게 입증된 것이 없는 상태이지만, 사망 률과 이환률이 높은 질환임을 감안할 때 MERS 감염의 의심 또는 확진 상태에서 증상이 있는 경우 이상반응의 위험이 크지 않은 한 적절한 보조적 요법과 함께 항바 이러스제의 사용이 권고된다.

치료효과에 대한 근거 가 확실하지 않은 상태에서 약제를 투여하는 경우 약물 이상반응 예방 및 발생시 조치에 대한 중요성이 더욱 부각되는데, 적시에 이상반응을 인지하고 빠르게 조치 를 취하기 위해서는 해당 질환의 치료에서 잘 정리된 약물이상반응 관련 자료가 필수적이다. Ribavirin과 interferon alpha의 병합치료에서는 6~19%의 환자가 약물이상반응 때문에 C형 간염치료를 중단하였다는 보고도 있을 만큼

약물이상반응 발현에 주의를 기울 여야 하는 조합이다. 이러한 점에서 본 연구는 항바이 러스 병합사용, 특히 MERS 감염 환자 약료에 있어서

적절한 참고 자료로서 활용될 수 있을 것으로 생각된다.

연구대상환자 28명 중 약물이상반응을 1건 이상 경험 한 환자는 7명으로 25%의 약물이상반응 발현률을 보 였다. C형 간염 환자군을 대상으로 ribavirin 투여한 경우 약 10~13%에서 anemia 이상반응을 보인 결과

나 SARS-CoV 환자군을 대상으로 한 한 연구

에서 61% 에서 anemia 이상반응 발현률이 보고된 바 있고, interferon 투여 시 이상반응으로 약 20%의 Hgb, PLT, WBC 감소가 보고되어 있는 점

을 감안할 때 본 연구의 항바이러스제 3제 병합시의 이상반응 발현 률은 기존연구 결과에서 크게 벗어나있지 않다.

Ribavirin과 interferon alpha 병합요법에서 특히 혈액학적 약물이상반응 발현률이 본 연구의 전반적 이 상반응 발현률인 25%보다 높다고 알려져 있는데, 중환 자실 재실환자가 35%를 차지하는 이번 연구와는 환자 군 특성이 다르고, 타 원인으로 인해 나타났을 가능성 이 상당히 확실하며 약물로 인한 발생가능성이 낮아 배 제된 검토 건이 있다는 점 등이 차이의 원인으로 생각 된다. 처음 평가된 이상반응 건수는 19건 이었으나 약 사간 교차 평가 중에‘질환에 의한 증상 발생 가능성이 거의 확실함’등의 이유로 4건이 제외되기도 하였다.

한편, 중환자실 재실 환자의 경우 기관삽관, 진정상태 등으로 인해 오심과 같은 주관적 증상은 인지되기 어려 우며 이러한 약물이상반응은 실제보다 과소평가 되었 을 가능성이 있다.

Peginterferon alpha2a 2차 투여에서 실제로 감량 이 이루어진 환자는 2명이었는데, 검사결과 상으로는 추가 2명에서도 감량을 진행해야 하는 상황이었다. 이 2명의 환자는 중환자실에 재실 하면서 MERS pneu- monia 질환조절이 시급한 시점에서 혈소판수치가 감 량기준의 경계선으로 떨어지는 경우가 발생하여 질환 조절과 약물이상반응의 득실을 따져 질환의 적극적인 조절이 더 중요하다고 판단하여 혈소판 수혈로 보완하 면서 감량 없이 투여한 경우에 해당했다. Lopinavir/

ritonavir 투여에서 설사 부작용과의 인과관계 판단이

어려웠는데, MERS 질환자체의 증상으로도 설사가 높

은 비율로 나타나,

약물이상반응과 질병경과를 구분

해야 했다. 이런 경우 가장 중요한 구분자는 약제 투여

전에도 이미 설사가 있었는지 여부와, 혈액검사상 바이

러스 검출이 음전 되고, 열이 떨어지는 등 다른 지표들

은 호전되는데 설사는 지속되는지 여부, 마지막으로 약 제를 중단과 연관되어 호전 되는지 여부로 판단하였다.

본 연구에서 기존 정보들에 비하여 추가로 제공하는 임상약료에서의 가치는, MERS 환자군만에서의 항바 이러스 제제 약물이상반응 분석은 최초라는 점과, 혈액 학적 이상반응이 나타난 경우 기저치 대비 혈구수 감소 비율을 파악하였다는 점을 들 수 있다. The American Hospital Formulary Service Drug Information

을 참고하면 혈구수가 최저로 떨어지는 시점과 회복시 점을 관찰한 내용은 있지만 얼마나 많이 떨어지는지에 대한 정보는 없고 임상에서 많이 참고하는 Lexicomp

online 등에서도 해당 정보는 찾기 힘들다. 본 연구에 서는 최저 혈구수치 시점, 회복시점뿐 아니라 Hgb 15~46%, PLT 53~67%, WBC 45~93%, ANC 55~94% 정도의 투약 전 대비 감소폭을 보고하여 추가 적인 정보를 제공하였다.

약물이상반응 발현 환자수와 건수가 다른 이유는 다 른 약물이상반응 분석연구에서도 나타나듯이

한 환자 에게 여러 종류의 약물이상반응이 나타난 경우 각 증상 별로 각각 별도 산정했기 때문이다. 한 명의 환자에게 서 오심, 구토, 혈소판 감소가 동시에 나타난 경우나 혈 구 수 감소와 함께 설사가 동시에 나타난 경우 등이 이 에 해당된다. 모든 환자가 3제약제를 병합 투여하는 레 지멘을 기본으로 하였으므로 단독 약제 별 이상반응 발 현율 산정까지는 시행하지 않았지만 시간적 연관성이 나 기 보고된 이상반응 정보를 토대로 가장 인과관계가 높게 평가되는 약제를 기록하여 대략적이나마 어떤 약 이 이상반응 발현에 더 많이 기여했는지 알 수 있게 하 였다.

결론

MERS-CoV 감염 환자군에서의 ribavirin(바이라미 드

200 mg, 일성신약), peginterferon alpha2a(페 가시스 주

180 mcg 프로클릭, 또는 페가시스프리필 드 주

135 mcg, 로슈), lopinavir/ritonavir(칼레트라 정

200/50 mg, 한국애브비) 3제 약제의 투여 경험이 제한적인 상황에서, 본 연구가 향후 유사한 환자군에서 약물이상반응 평가 시행 시 유용한 참고자료가 될 수 있을 것으로 판단된다. 무엇보다 혈구수치 저하에 대한

최저수치 발현 시기 또는 최저감소폭 기술과 중환자실 재실환자가 연구대상에 포함되었다는 점이 특징적이며 약사의 약물 이상반응 분석 업무에 도움이 되는 자료가 될 것으로 기대된다.

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8) 바이라미드

200mg, 일성신약, 제품설명서

9) 페가시스 주

180mcg 프로클릭, 로슈, 제품설명서

10) 페가시스프리필드 주

135mcg, 로슈, 제품설명서

11) 칼레트라정

200/50mg, 애브비, 제품설명서

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