비알코올성 지방간의 역학 및 질병 발생 관련 유전자

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71The Journal of Korean Diabetes

비알코올성 지방간의 역학 및 질병 발생 관련 유전자

서 론

비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 음주와 관계없이 간내 중성지방이 축적되는 질환을 의미하고, 여기에는 단순 지방 축적 (fatty liver)에서 부터, 지방간(steatosis), 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)에 이르는 다양한 스펙트럼을 포함한다. 단순 지방간은 임 상적으로 예후가 양호한 양성 질환으로 생각되고 있으

나 비알코올성 지방간염(NASH)는 진행성 간질환으로 간경변이나 간암을 유발하는 선행 질환으로 인지되고 있다.

본 론

1. 비알코올성 지방간질환의 역학

비알코올성 지방간질환의 역학은 위에서 언급한 여 러 질병 스펙트럼에서 어느 부분을 포함하느냐에 따라 교신저자: 임수, 경기도 성남시 분당구 구미로 173번길 82 분당서울대학교병원 내분비내과, E-mail: limsoo@snu.ac.kr

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic condition characterized by fat accumulation combined with low-grade inflammation in the liver. A large body of clinical and experimental data shows that an increased flux of free fatty acids from increased visceral adipose tissue can lead to NAFLD and insulin resistance. Thus, patients with obesity, insulin resistance, and dyslipidemia are at the greatest risk for NAFLD. Many people believe NAFLD is one of the phenotypes of metabolic syndrome or insulin resistance.

In the United States, NAFLD prevalence was reported to be approximately 34% in the adult population. In previous studies performed in Korea, NAFLD prevalence varied from 17.9% to 27.4%, depending on the study populations and diagnostic methods. Prevalence of NAFLD confirmed by liver biopsy was 51.4% in living liver donors in Korea. Recent data showed that NAFLD prevalence was 27.3% (38.3% in men and 12.6% in women) among 161,891 Seoul and Gyeonggi-province residents receiving a health examination from January 2009 to December 2010.

Insulin resistance is a major feature and pathogenic factor of NAFLD. Theoretically, genetic variation in candidate genes related to insulin resistance may contribute to the pathogenesis of NAFLD. A recent genetic study using the significance analysis of microarrays method reported that 21 candidate genes, from a pool containing thousands of genes, were involved in NAFLD and insulin resistance. Comprehensive investigation of common genes that are potentially pathogenic in the development of NAFLD is warranted. (J Korean Diabetes 2014;15:71-75)

Keywords: Nonalcoholic fatty liver disease, Fatty liver, Epidemiology, Gene

Epidemiology and Candidate Genes of Non-alcoholic Fatty Liver Disease

Soo Lim

Internal Medicine. Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea

Abstract

서울의대 분당서울대학교병원 내분비내과

임수

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유병률이 다를 수 있다. 전 세계 주요 국가의 비알코올 성 지방간질환 유병률은 6.3~33%로 추정되고 있으며, 이는 지역별, 인종별, 사회, 경제적 위치에 따라 큰 차 이를 보이고 있다. 국내 비알코올성 지방간질환의 유병 률 역시 마찬가지로 연구 대상에 따라, 지방간의 진단 기준에 따라 큰 차이를 보이고 있다.

미국의 경우 NAFLD의 유병률은 약 20~30%로 보고 되어 있다[1]. NASH 환자의 약 9~25%에서 간경변으 로 진행되고 이들 중 30~40%는 10년 이후 간질환의 합병증으로 사망한다고 보고되어 있다[2]. Free fatty acid (FFA)는 NAFLD나 NASH에서 중요한 역할을 하 고 있지만 아직 기전적 역할은 확실하지 않다. 사람에 서 혈청 FFA치는 NAFLD의 정도와 밀접한 연관관계를 갖고 있다고 보고되었다[3]. 현재 WHO 추산에 따르면 약 200만명이 지방간에 의한 간경변으로 진행되고 있 다고 보고하고 있다.

국내 역학연구를 살펴보면, 먼저 1988년부터 2007년 까지 국내 단일 기관에서 건강검진을 받은 성인 총 75 만명의 자료를 분석한 결과, 1988년에 7%였던 지방간 질환 유병률은 2007년 28%까지 증가한 것으로 나타났 다. 이는 1990년대 10%대였던 유병률이 지속적으로 증 가하여 최근 30%에 달하며 지난 20년간 지방간질환 유 병률이 3배 가까이 증가했음을 보여준다[4,5]. 최근 식 품의약품안전처에서 발표한 보도자료에도 서울·경기 지역 성인에서 비알코올 지방간질환의 유병률이 2004 년 11.5%에 비해 2010년 23.6%로 2배 정도 증가하였 으며, 남자는 31.0%, 여자의 경우 16.0%로 나타났다.

또 다른 국내 연구에서 건강 검진 수진자를 대상으로 조 사한 결과 비알코올 지방간질환의 유병률이 17.9~27.4%

로 나타났다[6-9]. 특히 지방간의 가장 확실한 진단 검 사인 조직검사를 이용한 비알코올 지방간질환 유병률은 51%로 높게 나타났다[5].

이러한 국내 비알코올성 지방간질환의 유병률은 서구 여러나라에서 보고된 자료와 유사한 수치를 보이고 있 으며, 위험인자 역시 비슷하다. 그러나 문제시 되는 것 은 국내 비알코올성 지방간질환의 유병률이 점차 증가 한다는 것이고, 특히 소아, 청소년 시기의 비알코올성 지방간질환의 유병률 및 동반 질환도 증가 추세에 있다 는 사실이다. 국내의 한 보고에 따르면 최근 10대 청소 년에서 과체중과 비만이 급증하면서 지방간도 점차 증 가 추세에 있다(2012 국민건강영양조사 보고자료, 질병 관리본부). 실제 2012년 전국 학생표본조사에서 비만 학생의 유병률은 12.3% (2010년 11.7%, 2011년 11.6%) 였고, 이 비만 학생들을 대상으로 검사를 시행했을 때 수검자의 10.8% (2010년 11.3%, 2011년 11.6%)에서 간 기능 수치 상승 소견이 있었다. 더욱이 고도 비만은

2008년 이전에는 1% 미만이었으나 2009년 1.1%, 2010년과 2011년 1.3%, 2012년 1.4%로 2009년 이후 지속적으로 증가 추세이다.

가장 최근의 역학 자료를 보면, 2009년부터 2010년 동안 서울과 경기도에서 건강 검진을 받은 사람 141,610명으로 대상으로 조사한 결과, 초음파로 진단된 비알코올성 지방간질환의 유병률이 27.3% (남자 38.3%, 여자 12.6%)로 상당히 높음을 알 수 있다[10].

참고적으로 세계적으로 비알코올 지방간질환 관련 약 물시장은 연평균 15% 정도 증가하고 있다. 전 세계적으 로 비알코올 지방간 관련 약물시장은 지난 7년 동안 매 년 약 12.7% 증가하였으며 향후 평균 15.9% 이상 증가 할 것으로 예측된다. 최근 10년간 비알코올 지방간 관 련 청구액은 2003년 99억원에서 2012년 140억원으로 약 40% 증가하였다. 이러한 수치는 미국과 서양의 지 방간질환 의료비 증가액 26%의 두 배에 가까운 증가율 이다.

2. 비알코올성 지방간질환의 질병 발생 관련 유전자

지방대사를 포함한 체내 대사의 센터인 간은 지방을 소량 저장할 수 있지만 인체 시스템에 이상이 생기면 과 도하게 지방을 축적해 지방간으로 이어진다. 특히 내장 비만, 고지혈증, 고혈당 등이 동반되는 대사증후군 환 자들이 흔히 걸리는 비알코올성 지방간질환은 알코올성 지방간과는 또다른 경로로 악화돼 간경변 등으로 이어 진다. 비알코올성 지방간질환은 비만 특히 내장비만과 매우 밀접한 연관을 가지고 있다. 그러나 흥미로운 점 은 많은 경우 비만한 사람에서 발생되지만, 비알코올성 지방간질환의 20~30%가 정상체중 환자에서 생긴다는 점이다[11]. 이러한 점은 우리나라의 경우 미국과 서양 과 비교하여 비만인구가 적음에도 불구하고 지방간 질 환의 유병률은 비슷하다는 것에서도 나타난다. 비만, 인슐린저항성, 고지혈증 등의 외견상 동일한 위험인자 를 가지고 있어도 어떤 환자는 정상이거나 간조직에 단 순한 지방의 침착만 일어나는데 반해 어떤 경우는 심한 지방간염을 나타내는 경우를 흔하게 접할 수 있다. 이 점이 바로 비알코올성 지방간질환의 발생에 유전적인 요인이 기여한다는 근거가 될 수 있다. 지금까지 지방 간염의 발생 또는 진행에 관여할 것으로 추정되는 유전 자 변이가 다수 발견되었고, 지금도 계속 발견되고 있 지만 이들 유전자 단독으로 이러한 질환들이 발생되지 않는다는 것이 최근의 지배적인 견해다. 소위 유전자 와 환 경 요 인 의 복 합 적 인 상 호 작 용 ( g e n e - environmental interaction)에 의해 위약한 유전적 소 인을 가진 개인이 환경적인 요인들에 노출되었을 때 이

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러한 질환들이 발생된다는 시각이다.

현재까지 두가지 중요한 전사인자인 sterol regulatory e l e m e n t-b i n d i n g p r o t e i n 1c (S R E B P1c)와 carbohydrate responsive element-binding protein (ChREBP)가 지방간 생성에 관여하는 것으로 보고되고 있다. SREBP1c는 식후 인슐린에 의해서 자극되는데, 해당과정(glycolysis)과 유리지방산 합성(fatty acid synthesis)를 조절하여, 결과적으로 여분의 포도당을 중성지방 형태로 간으로 저장한다. ChREBP 역시 비슷 한 경로로 간특이적인 pyruvate kinase와 lipogenic gene 발현을 조절 한다[12].

그러나 많은 연구에서 이 두 전사 인자가 근본적으로 식사에서 얻어지는 탄수화물로부터 지방산 생합성 조절 에 관련이 있음이 밝혀졌다[13]. 국내에서도 비알콜성 지방간질환에 대한 연구가 활발히 이루어져, 지방간에 서만 작동하면서 지방축적을 증가시키는 유전자가 밝혀 졌다. 연구팀은 생쥐 실험을 통해 PPARγ-regulated monoacylglycerol O-acyltransferase 1 (MGAT1)이 라는 효소가 고지방 식이를 한 생쥐의 지방간에서만 높 게 발현된다는 사실을 발견하였다[14]. 이 효소는 간에 중성지방이 축적되는 정상경로와 다른 효소다. 실험 결 과 이 효소는 정상 간에서는 거의 발현되지 않는 반면 지방간이 진행되면 지방 축적을 크게 증가시키는 것으 로 나타났다. 효소 발현을 억제한 결과 지방간이 크게 완화되고 혈당 조절기능이 개선될 뿐만 아니라 체중도 감소하는 것으로 확인됐다. 향후 MGAT1 효소 억제가 어떤 방식으로 혈당 조절기능 개선과 체중 감소를 가져 왔는지를 밝히면 비만 연구와 치료제 개발에도 큰 발전 이 있을 것으로 내다 볼 수 있다.

그외 최근 연구 결과에 따르면, Gstm3, Mknk2, Vnn1, Moxd1, Hao3, Cry1, Cyp17a1, Ugt2b38, Acot3와 Chka 등 21개 이상의 유전자 변이가 알려져 있다[15]. 이 중에서 Ugt2b38, Chka, Cyp17a1, Hao2 등은 대사와 관련이 있고, Mknk2 는 인슐린 signaling 과 Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) signaling 에 관여하는 것으로 보고되었다.

또한 다른 보고에 따르면 유전자 변이 수(copy number variation, CNV)도 비알코올성 지방간질환의 발생에 관여한다고 보고하였다. 이 들 중 13q12.11, 12q13.2에 서의 유전자 수의 변이가 알려져 있으며, 이는 exportin 4 (XPO4)와 phosphodiesterase 1B (PDE1B) 유전자 위치와 일치한다[16]. Table 1에 비알코올성 지방간질 환과 관련된 유전적 변이에 대한 내용을 제시하였다.

결 론

비알코올성 지방간질환은 단순 지방 침착에서부터 지 방간염까지 다양한 범위의 스펙트럼을 포함하는 개념으 로, 현재 활발히 연구가 진행되고 있다. 단순 지방 침착 은 수년에서 수십년간 문제없이 지내는 경우가 있으나, 염증이 동반된 지방간염은 간경화 내지 간암으로 진행 할 수 있는 질환이다. 또한 간내 지방 침착은 당대사 및 지질 대사에 좋지 않은 영향을 줌으로서, 당뇨병, 고지 혈증 등을 야기할 수 있다. 이에 대사증후군의 하나의 구성요소로서 비알코올성 지방간질환을 포함시키고자 하는 노력이 대두되고 있다(Fig. 1). 국내외 적으로 비 알코올성 지방간질환 환자가 빠른 속도록 늘고 있으며, 이는 식생활의 변화, 운동량의 감소와 밀접한 관련이 Table 1. Candidate Genes related with fatty liver

Gene Symbol Gene title

Apoa4 Chka Lgals1 Moxd1 Onecut1 Rgs16 2010003K1Rik D630002G06Rik Ugt2b38 Vnn1 XPO4 PDE1B

Apolipoprotein A-IV Choline kinase alpha

Lectin, galactose binding, soluble 1 Monooxygenase, DBH-like 1 One cut domain, family member 1 Regulator of G-protein signaling 16 RIKEN cDNA 2010003K11 gene RIKEN cDNA D630002G06 gene

UDP glucuronosyltransferase 2 family, polypeptide B38 Vanin 1

Exportin 4

Phosphodiesterase 1B

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74The Journal of Korean Diabetes 있다. 최근 들어서는 비알코올성 지방간질환에 대한 유 전적인 변이에 관한 연구도 활발이 진행되고 있고, 몇 가지 후보 유전자가 발견되었다. 하지만 아직은 어떠한 결론을 얻기에는 부족한 실정으로 향후 추가적인 연구 가 필요하다.

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14. Lee YJ, Ko EH, Kim JE, Kim E, Lee H, Choi H, Yu JH, Kim HJ, Seong JK, Kim KS, Kim JW. Nuclear receptor PPARγ-regulated monoacylglycerol O-acyltransferase Fig. 1.

Interrelationship between metabolic syndrome and fatty liver.

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