Comparison of Clopidogrel versus Cilostazol in Coronary Artery Stenting 관상동맥 스텐트 삽입술 후 Clopidogrel과 Cilostazol의 비교

(1)

1

관상동맥 스텐트 삽입술 후 Clopidogrel과 Cilostazol의 비교

송인숙^a,b·최승기^b,c·오정미^d

a숙명여자대학교 임상약학대학원, ^b포천중문의과대학교 분당차병원 약제부,

c포천중문의과대학 약리학교실, ^d서울대학교 약학대학 임상약학실

Comparison of Clopidogrel versus Cilostazol in Coronary Artery Stenting

In Sook Song

^a,b

, Seung Ki Choi

^b,c

and Jung Mi Oh

^d

a

Graduate School of Clinical Pharmacy, Sookmyung Women’s University, Seoul, 140-742, Korea

b

Dept of Pharmacy, Bundang CHA General Hospital

c

Department of Pharmacology, College of Medicine, Pochon CHA University, Sungnam, Kyonggi-do, 463-712, Korea

d

College of Pharmacy, Seoul national University, Seoul, 151-742, Korea

Following intracoronary stenting, antiplatelet therapy lead to greater protection from thrombotic complication. A few data are available about the effect of clopidogrel versus cilostazol, an antiplatelet commonly used after intracoronary stenting. To evaluate the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin compared with those of cilostazol plus aspirin in coronary stenting and to evaluate the efficacy of clopidogrel loading dose prior to coronary stenting in clopidogrel group. Data were retrospectively collected from medical charts of patients who had undergone coronary stenting and received either clopidogrel with or without loading 300 mg followed by 75 mg/d (n=58), or 200 mg/d cilostazol (n=72) for 1 year, between January 2000 and May 2002. All patients in both groups received aspirin 200 mg/d throughout the study. The primary endpoints at 7, 30, 180 and 365 days after stenting were the composite of death, Myocardial Infarc- tion, stroke, angina, and revascularization in the intent to treat population and restenosis at follow up angiography. The secondary endpoints were the incidence of bleeding complications at 7, 30, and 365 days, and durg adverse effects at 365 days after stenting. At 180 and 365 days after stenting, the combined primary endpoints were significantly reduced in clopidogrel plus aspirin group (relative risk 0.39; 95% CI 0.17 to 0.92; p=0.021, RR 0.43; 95% CI 0.22 to 0.84;

p=0.0085, respectively). However, the combined primary endpoints were not significantly different between the two groups at 7 and 30 days (p=1.00, p=0.79, respectively). Angiographic restenosis rate was 14.3% in clopidogrel plus aspirin group and 32.1% in cilostazol plus aspirin group (p=0.19). 300 mg of clopidogrel loading dose did not signifi- cantly reduce the combined primary endpoints at 30 days after stenting (RR 0.14; 95% CI 0.01 to 2.65; p=0.23). The rate of bleeding complications and drug adverse effects were not different between the two groups. In patients undergo- ing intracoronary stenting, clopidogrel plus aspirin therapy is more beneficial than cilostazol plus aspirin in reducing major adverse cardiac events with similar rate of bleeding complication. A loading dose of clopidogrel did not lead to a statistically significant reduction in major adverse cardiac events.

□ Key words

– clopidogrel, cilostazol, intracoronary stenting, major adverse cardiac events, bleeding complication

관상동맥질환이란 일반적으로 죽상동맥경화증으로 인해 관 상동맥의 협착이 일어나 심근의 혈류공급이 감소되어 협심증 이나 심근경색증, 심한 경우는 사망으로 이어지는 임상적인 증상을 말한다. 이 관상동맥질환은 서구에서는 이미 오래 전 부터 가장 흔한 사망원인으로 알려져 있고 최근 우리나라에

서도 동물성 지방섭취의 증가 등 식이습관의 변화와 함께 관상동맥질환이 급격히 증가하는 추세에 있다¹⁾. 이러한 관상 동맥 협착 병변의 치료로 관상동맥 풍선확장술에 비해 스텐 트 삽입술이 시술의 성공률을 높이고 재협착을 감소시키다는 보고 이후 스텐트라는 그물망을 삽입하여 혈관을 확장시키고 협착상태를 해소해주는 관상동맥 스텐트 삽입술이 급격히 증 가되고 있다^2,3).하지만스텐트 자체가 이물질이므로 스텐트 삽입 후 한달 안에 발생하는 급성 및 아급성 스텐트 혈전증 이⁴⁾ 중재술 이후 재협착이나 심근경색, 사망, 응급 관상동맥 우회술 등과 같은 허혈성 합병증으로 이어지고 있다⁵⁾.

Correspondence to :

송인숙

E-mail:

(2)

스텐트삽입술후혈전증

(

또는허혈성합병증

)

을예방하기 위해 종래에는

heparin,

경구용항응고제

, aspirin

등을 병합 투여한 항응고 요법이 시행되어졌으나 출혈 등의 합병증이 높아⁶⁾

,

최근에는항혈소판제제의병합요법이도입되어출혈 과같은합병증을감소시키고입원기간도단축시켰다⁷⁾

.

^스텐

트삽입술후사용하는항혈소판제제의대표적인요법으로

aspirin

과

thienopyridine

계열의 약물인

ticlopidine

의 병합요

법이있으며

ticlopidine

은작용발현시간이늦어최고의항혈

소판 효과를 나타내려면

2-5

일이 소요되지만⁸⁾

,

이 요법은

aspirin

과경구용항응고제의병합요법보다혈전증과출혈및

혈관합병증을감소시킨다고보고하였다⁹⁾

.

^그러나

ticlopidine

은 발생빈도는낮지만 치명적으로 나타날 수 있는 중성구 감소증

,

^혈소판^감소증

,

^간기능 ^장애 ^등의 ^부작용이^문제가

되었고¹⁰⁾

,

이에좀더안전한약물이필요하게되었다

. Cilostazol

은 혈소판의

c-AMP phosphodiesterase type III

를 선택적으로억제하여혈소판응집억제및혈관확장등다양 한 작용기전을 가진 약물로 스텐트 삽입 후 기존의

ticlopidine

^에^비교하여^효과적인^치료농도^{도달시간이}^빠르다

고알려져있다¹¹⁾

. Park

^등¹²⁾^이나

Yoon

^등¹³⁾^에^의하면

cilostazol

은

ticlopidine

에 버금가는항혈소판작용을가지며

, Kozuma

등¹⁴⁾이나

Kamishirado

등¹⁵⁾에 의하면

ticlopidine

과 비교하여 재협착률을감소시키고

,

심각한부작용을유발하지않는다고 보고하였다^12-15)

.

Clopidogrel

^은^최근에^개발된

thienopyridine

^계열의^약물로

선택적이고 비가역적인

platelet adenosine diphosphate(ADP) receptor inhibitor

로 혈소판에친화력이높은

platelet fibrinogen receptor(GpIIb/IIIa)

의전환을억제하며

aspirin

과병용투여했 을 때 항혈소판 작용의 상승효과가 있다고 알려져있다¹⁶⁾

.

또한

ticlopidine

보다강력한항혈소판효과를나타내고¹⁷⁾

,

작 용발현시간이좀더빠르며치명적인부작용을유발하지않는 것으로 알려져 있다¹⁸⁾

. CLASSICS

⁵⁾^{연구에서는}

clopidogrel

은

ticlopidine

^에 ^비해 ^안전하고^순응도가 ^우수할^뿐만 ^아니

라항혈소판효과도유사하다고보고했다

. Clopidogrel 300 mg

부하량

(loading dose)

의투여는부하량을투여하지않고유지

용량인

75 mg

을 투여할 때보다 작용발현시간이 더 빠르고

5

µ

mol/L ADP-induced platelet aggregation

을 감소시켜혈전 을방지하는데초기효과가있다¹⁹⁾

.

PCI-CURE

²⁰⁾^연구

, CREDO

²¹⁾^연구^등은^스텐트^시술^전에

clopidogrel 300 mg

을 부하량으로전처치한후 장기간 투여

한 경우 주요심장사건

(major adverse cardiac events, MACE)

즉사망

,

심근경색

,

뇌졸증

,

혈관재관류등의총사건을유의 성 있게 감소시키고 출혈 등의 부작용에유의한 차이가없 다고 보고하였다

.

^상기^연구들에^의해

clopidogrel

^과

cilostazol

은 스텐트 삽입 후 항혈소판 제제로서

ticlopidine

^과 ^비교하

여 동등이상의효과와안전성이보고되었고

, Lee

등³²⁾에의 하면 스텐트삽입후

30

일동안의 임상추적 결과

cilostazol

이

clopidogrel

만큼안전하고효과적인항혈소판제제라고보

고하였다

.

본연구에서는관상동맥스텐트삽입술을받은환 자 중에서스텐트 삽입술전에

clopidogrel-aspirin

병합요법 이나

cilostazol-aspirin

병합요법을장기간투여한환자를대 상으로항혈전효과로인한주요심장사건의감소와약물의 부작용을 비교하여 효과와 안전성을 평가하고 더불어

clopidogrel-aspirin

^군 ^내에서 ^스텐트 ^삽입술 ^전에 ^전처치로

300 mg

부하량을투여할경우주요심장사건에미치는영향

을평가하고자하였다

연구 방법

연구대상

포천중문의과대학분당차병원에서

2000

년

1

월부터

2002

년

5

월까지관상동맥스텐트삽입술을실시한환자들을대상으

로 환자의입원

,

^외래 ^기록을^열람하여^후향적^방법으로^자

료를수집하여연구하였다

.

포함기준

스텐트를삽입한환자를 대상으로

clopidogrel-aspirin

를투 여 받은 환자이거나

cilostazol-aspirin

을 투여 받은 환자로

1

년동안추적관찰이가능한환자로하였다

.

제외기준

좌주관상동맥

(left main coronary artery)

^에^협착이^있는^환자

, 3

주전에 관상동맥중재술에 실패한 환자

, aspirin, clopidogrel,

cilostazol

외에 다른항혈소판제제를추가적으로복용한환

자는 제외하였다

.

혈액검사에서 혈소판 감소증

(<150,000/

mm

³

)

환자나 심한 간 또는 신장질환자

(serum creatinine>

2 mg/dl),

스텐트 삽입술전

24

시간안에 혈전용해제를사용

한 환자

,

^스텐트 ^삽입술 ^전후로^경구용 ^{항응고제를} ^복용한

환자

,

^약물 ^용출성^스텐트

(drug-eluting stent)

^삽입술을^받은

환자는대상에서제외하였다

.

자료수집방법

본 연구에서는 스텐트 삽입술을 받은 환자 중에서

clopidogrel-aspirin

^을 ^복용한 ^환자나

cilostazol-aspirin

^을 ^복용

한 환자들의기본특징을분석하기위해 입원

,

^외래 ^의무기

록지를조사하여 다음과같은 항목을수집하였다

.

첫째

,

환 자의 기본 특징을 분석하기위해 환자의 성별

,

연령

,

신장

,

체중을기록하고 출혈의부작용을평가하기 위해 임상병리 검사 결과 중 혈액학적자료인

hemoglobin(Hgb), hematocrit (Hct), platelet(PLT)

를 스텐트 삽입술을 시행하기 전과 시행 후

24

^시간

, 48

^시간

,

^퇴원^전일의^검사치를^{수집하였다}

.

^둘째

,

관상동맥질환의위험인자인고혈압

,

고지혈증

,

당뇨

,

뇌졸중

,

흡연

,

가족력

,

협심증이나심근경색증의과거력

,

울혈성심부 전등기저질환의여부를조사하였다

.

셋째

, aspirin,

β

-blocker,

지질강하 약물

(lipid lowering agents), ACE inhibitor, calcium

channel blocker, nitrates, heparin

등의 병용약물의현황을조 사하였다

.

^넷째

,

^관상동맥^조영술^기록지

(coronary angiographic

(3)

report)

나 경피적 관상동맥성형술

(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty,

이하

PTCA)

기록지를이용하여스텐 트시술전의참조혈관내경

,

최소혈관내경

,

혈관의협착정도

,

병변 혈관의 수와 위치

[left anterior discending(LAD), left circumflex(LCx), right coronary artery(RCA)]

^를 ^조사하고^스

텐트를삽입하게된시점을응급

(urgent)

^과^선택

(elective)

^으로

구분하였고스텐트삽입혈관

(target vessel),

스텐트길이

,

잔 여협착률

(residual stenosis)

을수집하였다

.

다섯째

,

스텐트삽

입술을 받게 된 임상적인 적응증을 심근경색

(Q-wave, Non

Q-wave),

불안정형협심증

,

안정형협심증등으로구분하여

조사하였다

.

^여섯째

,

^스텐트^삽입술^후^{재협착률을}^평가하기

위해

6

^개월 ^이상 ^지난 ^후에 ^시행한^추적 ^{관상동맥조영술의}

결과를관상동맥조영술기록지를통하여수집하였다

.

^일곱번째

,

출혈 등의 부작용에미치는 영향을파악하고자

glycoprotein b/a receptor antagonist(

이하

GpIIb/IIIa receptor antagonist)

의 사용여부를조사하였다

.

항혈소판 제제 투여방법

Clopidogrel

^은

300 mg

^을^{부하량으로}^{투여하거나}^부하량으

로 투여 없이 처음부터 유지용량인

75 mg

을

1

일

1

회 경구 투여하였고

cilostazol

은

100 mg

을

1

일

2

회로 경구투여했으 며 두 군 모두

aspirin 200 mg

을

1

일

1

회 투여했다

.

각각의 약물은스텐트삽입술전부터

1

년간경구로투여되었다

.

Endpoint 평가방법 및 정의

본 연구에서는 두 가지 유형의 사건빈도를 평가하였다

.

Primary endpoint

은 추적기간 동안 두 군에서 발생한 주요

심장사건

(MACE)

및관상동맥조영술상의스텐트재협착을

평가하였다

. Clopidogrel-aspirin

군에서는전처치로

clopidogrel

을부하량으로투여한군과비부하량투여군과의주요심장 사건의 발생 빈도수로비교

,

^{평가하였다}

.

^추적 ^관찰은 ^스텐

트 삽입술후

7, 30

^일

, 6, 12

^개월 ^동안으로^구분하여^분석하

였다

.

주요 심장사건은 사망

,

협심증

,

심근경색증

(Q-wave

또는

non Q-wave),

뇌졸중

,

혈관재관류

(revascularization)

로정의하 였다

.

모든 사망은다른 분명한사망원인이 밝혀지지 않을 경우 심장 사망으로 간주하였다

.

^협심증은 ^{의무기록지에}

chest pain(+), angina(+)

^로^기록되어^있는 ^경우로^하였고

,

^심

근경색증은

creatine kinase(

이하

CK)

농도가정상 상한치의

2

배 이상 증가하며

CKMB

농도가 증가한 경우로 하였고

,

뇌졸중은뇌출혈이나뇌경색이발생했을경우로정의하였다

.

혈관재관류는스텐트삽입술후

30

일안에반복적인중재술 또는관상동맥우회술을시행한경우는응급표적혈관재관류

(urgent target revascularization), 30

^일 ^이후에 ^시행한 ^경우는

표적혈관재관류

(any target revascularization),

^{표적혈관이} ^아닌

다른 혈관에 시행한 경우에는 기타혈관재관류

(any reva- scularization)

라고정의하였다

.

스텐트재협착은스텐트를삽

입하고

6

개월이지난 후에 추적 관상동맥조영술을시행한 환자를대상으로스텐트를삽입한관상동맥내경이관상동맥 조영술에서

50%

이상좁아진경우로정의하였다

.

Secondary endpoint

로 출혈의 합병증과 약물의 부작용을

평가하였다

.

^출혈의^합병증은^스텐트^삽입술^후

7, 30

^일

, 12

개월 동안으로 구분하여 발생한 사건을 분석하였고 그 외 약물의 부작용은 스텐트 삽입술 후

12

개월 동안에 발생한 빈도수를 분석하였다

.

출혈은

major bleeding

또는

minor bleeding

으로 분류하여 분석하였다⁵⁾

. Major bleeding

은 뇌내 출혈

(intracranial bleeding),

안구내 출혈

,

소화관 출혈

,

수혈 을 요하는 출혈

,

^혈소판^감소증

(<100,000/mm

³

),

^{대퇴동맥접}

촉부위

(access site)

^의 ^출혈

, hemoglobin

^의 ^수치가

baseline

^과

비교하여

3 g/dl

^이상의^감소가^있을^경우로^{정의하였다}

. Minor bleeding

은

major bleeding

외에 다른 출혈

(

구강내출혈

,

혈종

,

혈뇨등

)

로정의하였다

.

영향인자 분석

Endpoint

^에 ^영향을^미칠 ^수 ^있는^상관 ^인자들을^분석하기

위하여위험인자중에당뇨

,

^고혈압

,

^고지혈증

,

^흡연^등과^병

용약물인지질강하제

,

β

-blocker, ACE inhibitor, calcium channel blocker, heparin, GpII b/IIIa receptor antagonist

등을

multivariate analysis

방법으로분석하였다

.

분석 방법

통계적 분석은

intention-to-treat

^원칙에 ^의해 ^실시 ^되었으

며 연속변수의비교는 독립표본

t-test,

범주형변수는

relative risk

와

95% confidence intervals(CIs)

로 나타내었고

Chi-square test

또는

Fisher-exact test

로 분석하였다

. Time-to-event curve

는

Kaplan-Meier estimator

를 이용하였으며 각 군의 결과의 비교는

log-rank test

로 분석하였다

. Endpoint

에 영향을미치 는 인자를 분석하기 위한

multivariate analysis

^는

stepwise

^를

이용한

logistic regression

^을 ^{사용하였다}

.

^모든 ^분석은

SAS 8.2 version

을이용하여

p<0.05

인경우를통계적으로유의하 다고간주하였다

.

결 과

대상환자의 특징

대상환자는스텐트삽입술을받은환자로서분석이가능한 환자

130

^명 ^중

clopidogrel-aspirin

^군은

58

^명

, cilostazol-aspirin

군은

72

^명이었다

. Clopidogrel-aspirin

^군과

cilostazol-aspirin

^군

의 평균연령

(59±10.6

세

, 60±9.5

세

),

성별

(

남성

/

여성

: 39

명

/19

명

, 45

명

/27

명

),

체중

(68.3±11.4 kg, 65.5±10.7 kg), Hgb(13.7±

1.5 g/dl, 13.5±1.5 g/dl), Hct(40.2±4.7%, 40.4±4.3%), PLT(249.4

±70.1×10

³

mm, 265.8±69.2×10

³

mm)

등 기본 특성은 두 군간 에 유사하였다

.

스텐트를 삽입을 하게 된 임상 진단명은

clopidogrel-aspirin

^군에서는 ^{심근경색증이}

19

^명

(32.7%),

^불안

(4)

정형 협심증이

35

명

(60.3%),

안정형협심증이

4

명

(6.9%)

였고

, cilostazol-aspirin

군에서는심근경색증이

26

명

(36.1%),

불안정 형 협심증이

44

명

(61.1%),

안정형 협심증이

2

명

(2.8%)

으로 두 군간에 차이가 없었다

.

그 외 두 군간의 환자 특성은

Table 1

과 같다

.

관상동맥 위험인자인뇌졸중은

clopidogrel- aspirin

^군에서만

8

^명

(13%)

^으로

clopidogrel-aspirin

^군에서 ^유

의하게 많았다

(p<0.0012).

그 외위험인자간에는차이가없 었다

(Table 1).

병용약물

Clopidogrel-aspirin

군과

cilostazol-aspirin

군에서의 스텐트 삽입술 후

ACE inhibitor

^의 ^사용은 ^각각

38

^명

(65.5%), 59

^명

(83.1%) [p=0.02], calcium channel blocker

^의 ^사용은 ^각각

27

명

(46.6%), 46

명

(64.8%) [p=0.03]

으로

cilostazol-aspirin

군에

서유의하게더많이사용하였으며

,

스텐트삽입술후

heparin

의 투여는유의한차이는 없지만

cilostazol-aspirin

군에서많 이사용한것으로나타났다

(p=0.08)(Table 1).

관상동맥조영술의 특징

스텐트시술전의참조혈관내경

,

^{최소혈관내경}

,

^협착률

,

^병

변혈관의 분포

,

병변혈관의 수 등의 비교에서는 두 군간에 유의한차이는없었다

(Table 1).

스텐트 시술의 특징

삽입한 스텐트의 수

,

스텐트의길이

,

스텐트삽입의과정 등에는차이가없었고스텐트를삽입한표적혈관은

LAD

^나

RCA

^는 ^차이가 ^없었지만

LCx

^는

cilostazol-aspirin

^군에서 ^더

유의하게많았다

(p=0.03)(Table 2).

Table 1. Baseline demographics

Factor Clopidogrel (n=58) Cilostazol (n=72) p value

Age, mean (±SD), y Men, no.(%)

Weight, mean (±SD), kg Height, mean (±SD), cm

59 (±10.6) 39 (67.2) 68.3 (±11.4) 163.9 (±8.5)

60 (±9.5) 45 (62.5) 65.5 (±10.7) 161.0 (±8.7)

0.49 0.15 0.57 0.56 Risk factor, no.(%)

Previous angina

Previous myocardial infarction Stroke

Diabetes melitus Hypertension Hyperlipidemia Congestive heart failure Smoking

Family history of heart disease

36 (62.1) 6 (10.3) 8 (13.8) 17 (29.3) 36 (62.1) 21 (36.2) 6 (10.3) 22 (37.9)

5 (8.6)

33 (45.8) 6 (8.3) 24 (33.3) 0 39 (54.2) 16 (22.2) 6 (8.33 34 (47.2)

2 (2.8)

0.06 0.69 0.0012

0.62 0.36 0.07 0.69 0.28 0.11 Concomitant drugs, no.(%)

Aspirin

β

-blocker

Lipid lowering agent ACE

^*

inhibitor

Calcium channel blocker Nitrates

Heparin

58 (100) 47 (81.0) 32 (55.2) 38 (65.5) 27 (46.6) 27 (46.6) 38 (65.5)

72 (100) 61 (84.7) 44 (62.0) 59 (83.1) 46 (64.8) 25 (35.2) 57 (79.2)

0.57 - 0.43 0.02 0.03 0.19 No. of diseased vessel, no.(%) 0.08

1 2

3 Left anterior descending Left circumflex Right coronary artery

33 (56.9) 17 (29.3) 8 (13.8) 38 (65.5) 18 (31.6) 35 (60.3)

39 (54.2) 23 (31.9) 10 (13.9) 51 (70.8) 29 (40.3) 35 (48.6)

0.75 0.74 0.98 0.51 0.30 0.18 Reference diameter, mean (±SD), mm

Procedure MLD

^†

, mean (±SD), mm Procedure diameter stenosis, mean (±SD),%

3.25 (±0.47) 0.86 (±0.49) 74.16 (±14.11)

3.37 (±0.48) 0.79 (±0.39) 76.60 (±11.16)

0.18 0.39 Hemoglobin, mean (±SD), g/dl 0.31

Hematocrit, mean (±SD), % Platelet, mean (±SD), x10

³

/mm

³

13.7 (±1.5) 40.2 (±4.7) 249.4 (±70.1)

13.5 (±1.5) 40.4 (±4.3) 265.8 (±69.2)

0.21 0.27

Length of stay, mean (±SD), days 5.0 (±2.8) 5.2 (±2.7) 0.19 0.60

*

ACE=angiotensin convert enzyme ,

^†

MLD=minimal luminal diameter

(5)

Primary endpoint

스텐트삽입술 후 임상추적의 분석 결과는

Table 3

과 같 다

.

스텐트 삽입술후

7

일동안 주요 심장사건의총발생은

clopidogrel-aspirin

^군에서

1

^명

(1.7%), cilostazol-aspirin

^군에서

1

명

(1.4%)

으로유의한차이가없었다

(p=1.0).

두군모두관 상동맥 중재술이 필요하였던 경우는 없었으나

cilostazol- aspirin

군에서스텐트삽입술후

1

명

(1.4%)

이

4

일째심장쇽으 로 사망했다

.

30

일 동안주요 심장사건의 총 발생은

clopidogrel-aspirin

군에서

3

명

(5.2%), cilostazol- aspirin

^군에서

3

^명

(4.2%)

^으로 ^유의한^차이가 ^없었고

(p=0.79),

협심증을 제외한 주요 심장사건의 총 발생은

clopidogrel- aspirin

군에

1

명

(1.7%), cilostazol-aspirin

군에서

2

명

(2.8%)

으로 차이가 없었다

(p=0.69).

협심증의 발생률은

clopidogrel- aspirin

군에서

2

명

(3.5%), cilostazol-aspirin

군에서

1

명

(1.4%)

으

로 유의한 차이가 없었고

(p=0.44),

두 군 모두 관상동맥중

재술이 필요하였던 경우는없었으나

cilostazol-aspirin

^군에서

1

^명이

15

^일째^뇌경색이^{발생하였다}

.

6

개월동안주요심장사건의총발생은

clopidogrel-aspirin

군에서

6

명

(10.3%), cilostazol-aspirin

군에서

19

명

(26.4%)

으로

cilostazol-aspirin

군에서 유의하게 높았지만

(p=0.021),

협심증을제외한주요심장사건의총발생은유의

한 차이가 없었다

(p=0.29).

협심증의 발생률은

clopidogrel- aspirin

^군에서

4

^명

(6.9%), cilostazol-aspirin

^군에서

16

^명

(22.2%)

으로

cilostazol-aspirin

군에서 유의하게 높았으며

(p=0.016), cilostazol-aspirin

군에서

5

개월째뇌경색이

1

명더발생했으나

유의한 차이는 없었다

.

관상동맥중재술은 총

9

명으로

clopidogrel-aspirin

군에서

3

명

(5.2%), cilostazol-aspirin

군에서

6

명

(8.3%)

으로유의한차이는나타내지않았으며

(p=0.73),

두 군모두응급표적혈관재관류는시행되지않았고표적혈관재 관류는

clopidogrel-aspirin

군과

cilostazol-aspirin

군에서 각각

2

명

(3.5%), 3

명

(4.2%),

기타혈관재관류는 각각

1

명

(1.7%), 3

명

(4.2%)

으로각각의항목에서도유의한차이를나타내지않

았다

.

스텐트 삽입 후

12

개월 동안의 주요 심장사건의총 발생 은

clopidogrel-aspirin

^군에서

9

^명

(15.5%), cilostazol-aspirin

^군

에서

26

명

(36.2%)

으로

cilostazol-aspirin

군에서유의하게높았

으며

(p=0.0085),

협심증을제외한 주요 심장사건의 총 발생

과 협심증발생 빈도는

cilostazol-aspirin

군에서유의하게높 았다

(p=0.036, p=0.021)(Table 3, Figures 1, 2).

그러나 심근 경색증

,

뇌졸중

,

혈관재관류의 발생율은 두 군간에 유의한 차이가없었다

.

스텐트 재협착

연구기간동안에 추적 관상동맥조영술은 스텐트삽입술 후 평균

7

개월째에

clopidogrel-aspirin

군에서는

21

명

(36.2%), cilostazol-aspirin

군 에서는

28(38.8%)

명이실시하였다

.

스텐 트를 삽입한 관상동맥의 내경이 관상동맥 조영술에서

50%

이상 좁아진 경우는

clopidogrel-aspirin

^군에서

3

^명

(14.3%), cilostazol-aspirin

군에서

9

명

(32.1%)

으로 나타났으나 두 군간 에유의한차이는없었다

(p=0.19)(Table 6).

Table 2. Procedural characteristics

Clopidogrel (n=58) Cilostazol (n=72) p value Successful stent, no.(%) (<20% residual stenosis) 58 (100) 58 (100)

Received stent, no.(%)

1 2 53 (91.4)

5 (8.6) 61 (84.7)

11 (15.3) 0.25

No. of stents per patient, mean (±SD) 1.1 (±0.3) 1.2 (±0.4) 0.25 0.25

Stent length per patient, mean(±SD), mm 19.0 (±5.2) 17.5 (±4.9) 0.12

Indication for stenting, no.(%) Acute myocardial infarction

Non-Q wave Q wave Unstable angina Stable angina

5 (8.6) 14 (24.1) 35 (60.3) 4 (6.9)

8 (11.1) 18 (25.0) 44 (61.1) 2 (2.8)

0.63 0.90 0.18 0.92 Time of procedure, no.(%)

Elective

Urgent 50 (86.2)

8 (13.8) 59 (81.9)

13 (18.1) 0.25

Vessel of target lesion, no.(%) 0.51 Left anterior descending Left circumflex Right coronary artery

31 (53.5) 6 (10.3) 25 (43.1)

37 (51.4) 18 (25.0) 27 (37.5)

0.82 0.03 Dose of heparin during procedure, mean (±SD), IU 8538 (±2014) 7867 (±2038) 0.52 0.08

Gp

^*

IIb/IIIa antagonist use, no.(%) 12 (20.7) 14 (19.7) 0.89

*Gp=glycoprotein

(6)

Table 3. Primary endpoint

End point Clopidogrel (n=58) Cilostazol (n=72) Relative risk (95% CI

^‡

) p value

From stent to 7 days n(%) n(%)

Angina, MI

^*

, stroke, death, revascularization 1 (1.7) 1 (1.4) 1.24 (0.08-19.42) 1.00

MI, stroke, death, revascularization 1 (1.7) 1 (1.4) 1.24 (0.08-19.42) 1.00

Angina 0 0 - -

Myocardial infarction 1 (1.7) 1 (1.4) 1.24 (0.08-19.42) 1.00

Stroke 0 0 - -

Revascularization Urgent TVR

^†

Any TVR

^†

Any revacularization

0 0 0

- - -

- - Death -

Cardiac

Noncardiac 0

0 1 (1.4)

0 0.41 (0.02-9.94)

- 1.00

From stent to 30 days n(%) n(%) -

Angina, MI

^*

, stroke, death, revascularization 3 (5.2) 3 (4.2) 1.24 (0.26-5.92) 0.79

MI, stroke, death, revascularization 1 (1.7) 2 (2.8) 0.62 (0.06-6.68) 0.69

Angina 2 (3.5) 1 (1.4) 2.48 (0.23-26.70) 0.44

Myocardial infarction 1 (1.7) 1 (1.4) 1.24 (0.08-19.42) 1.00

Stroke 0 1 (1.4) 0.41 (0.02-9.94) 1.00

Revascularization Urgent TVR

^†

Any TVR

^†

Any revacularization

0 0 0

- - -

- - Death -

Cardiac

Noncardiac 0

0 1 (1.4)

0 0.41 (0.02-9.94)

- 1.00

Angina, MI

^*

, stroke, death, revascularization 6 (10.3) 19 (26.4) 0.39 (0.17-0.92) 0.021 -

MI, stroke, death, revascularization 4 (6.9) 9 (12.5) 0.55 (0.18-1.70) 0.29

Angina 4 (6.9) 16 (22.2) 0.31 (0.11-0.88) 0.016

Myocardial infarction 1 (1.7) 1 (1.4) 1.24 (0.08-19.42) 1.00

Stroke 0 2 (2.8) 0.25 (0.01-5.06) 0.50

Revascularization Urgent TVR

^†

Any TVR

^†

Any revacularization

3 (5.2) 2 (3.5) 0 1 (1.7)

6 (8.3) 3 (4.2) 0 3 (4.2)

0.62 (0.16-2.38) 0.83 (0.14-4.79) - 0.41 (0.04-3.88)

0.73 - 0.83 0.63 Death

Cardiac

Noncardiac 0

0 1 (1.4)

0 0.41 (0.02-9.94)

- 1.00

From stent to 12 months n(%) n(%) -

Angina, MI

^*

, stroke, death, revascularization 9 (15.5) 26 (36.2) 0.43 (0.22-0.84) 0.0085

MI, stroke, death, revascularization 5 (8.6) 16 (22.2) 0.38 (0.15-0.99) 0.036

Angina 6 (10.3) 19 (26.4) 0.39 (0.17-0.92) 0.021

Myocardial infarction 1(1.7) 3 (4.2) 0.41 (0.04-3.88) 0.63

Stroke 0 2 (2.8) 0.25 (0.01-5.06) 0.50

Revascularization Urgent TVR

^†

Any TVR

^†

Any revacularization

4 (6.9) 3 (5.2) 0 1 (1.7)

13 (18.1) 7(9.7) 0 6 (8.3)

0.38 (0.13-1.11) 0.53 (0.14-1.97) - 0.21 (0.03-1.67)

0.06 - 0.51 0.13 Death

Cardiac

Noncardiac 0

0 1 (1.4)

0 0.41 (0.02-9.94)

- 1.00

-

*

MI=myocardiac infarction

†

TVR=target vessel revascularization

‡

CI=confidence interval

(7)

Clopidogrel 부하량으로 전처치 시의 endpoint

Clopidogrel-aspirin

군에서

300 mg

의부하량을투여한환자 수는

29

명

(50%)

이었고부하량없이

75 mg

을투여한환자는

9

^명

(50%)

^이었다

.

모든평가항목에서유의한차이는없었으나스텐트삽입 술 후

7

일과

30

일 동안의 주요 심장사건의 발생은

75 mg

비부하량투여군에서만

1

명 발생하였고

6

개월 동안의주요 심장사건의 총 발생은

300 mg

부하량투여군이

75 mg

비 부하량 투여군보다적게 나타났다

[1(3.5%) vs 5(17.2%), RR 0.20(0.03-1.61)].

협심증을제외한 주요 심장사건의총 발생 에서도 부하량을 투여 받은 환자군에서 적게 나타났다

[1(3.5%) vs 3(10.3%), RR 0.33(0.04- 3.02)].

또한 스텐트삽

입술 후

12

개월 동안의주요 심장사건의총 발생은

300 mg

부하량 투여군이

75 mg

비부하량투여군보다 적게 나타났

다

[2(6.9%) vs 7(24.1%), RR 0.29(0.06-1.26)](Table 5).

Secondary endpoint

Major bleeding

^의^발생률은^두^군간에^유의한^차이가^없었

고

[9

명

(15.5%) vs 10

명

(13.9%), p=0.79]

두 군 모두 뇌내 출혈이나안구 출혈

,

혈소판감소증은 없었다

.

대부분의출 혈성합병증은스텐트삽입후

7

일안에 발생했으며소화관 출혈은

clopidogrel-aspirin

군에서만

18

일째

1

명에서발생했다

.

Minor bleeding

의발생률도두군간에유의한차이가없었으

며

(p=0.75),

^두 ^군 ^모두 ^혈종이

2

^명씩 ^나타났고 ^{구강출혈은}

clopidogrel-aspirin

^군에서만

2

^명

,

^혈뇨는

cilostazol-aspirin

^군에

서만

2

명으로나타났다

.

두군모두그외다른출혈은관찰 할수 없었다

. Gpb/a receptor antagonist

를투여한환자나투 여하지않은 환자들간의출혈의합병증은유사하였다

(Table 7).

약물의 부작용으로 투약을 조기 중단해야 하는 경우는 없었고

clopidogrel-aspirin

^군에서는^두통이

1

^명

,

^현훈이

1

^명에

서 나타났고

cilostazol-aspirin

^군에서는 ^소화기 ^장애가

3

^명

,

두통이

3

명

,

빈맥이

3

명

,

현훈이

3

명에서나타났다

(Table 4).

영향인자 분석

Multivariate analysis

분석에서

endpoint

에 유의성있게 영 향을미칠수있는인자는없었다

.

고 찰

관상동맥질환의치료로관상동맥스텐트삽입술은최근널 리 시술되고있으나 스텐트 삽입 후 발생하는스텐트혈전 증이나재협착을예방하기위하여항혈소판제제를투여하는 것은 중요하다

. 2001 American College of Chest Physicians

VI

지침서²³⁾에 의하면 스텐트 삽입후에 항혈전증 제제인

aspirin 80-325 mg/day

와

ticlopidine

부하량

500 mg

을 투여 후 유지량으로

250 mg

^을

1

^일

2

^회

10-14

^일 ^{투여하거나}

clopidogrel

^부하량

300 mg

^을 ^투여 ^후 ^{유지량으로}

75 mg

^을

투여하도록 추천하고 있다

.

스텐트 시술 중에는

heparin

을 투여하고고위험군에서는

GpIIb/IIIa receptor antagonist

를투 여하고

ticlopidine

을 사용할 경우

ticlopidine

으로 인해 나타 날 수있는 혈액학적부작용인중성구감소증

,

혈소판감소 증

,

간독성을모니터링하도록권고하고있다

.

따라서이러한

ticlopidine

^의^안전성의^문제점을^해결할^수^있는 ^{대체약물이}

요구되어져 왔고 최근

clopidogrel

과

cilostazol

이 대두되고 있다^5,12-15)

.

Clopidogrel

과

cilostazol

은작용기전상서로 다른항혈소판 제제로그동안표준요법으로사용된

ticlopidine

을대조군으

로 하여 비교한 여러 연구가 발표되어 있다

. Ticlopidine

과

cilostazol

^을^비교한^{연구로서는}

Park

^등¹²⁾

, Yoon

^등¹³⁾

, Kozuma Fig. 1. Kaplan-Meier cumulative hazard rates for angina,

myocardial infarction, stroke, death, or revascularization.

Fig. 2. Kaplan-Meier cumulative hazard rates for myocardial

infarction, stroke, death, or revascularization.

(8)

등¹⁴⁾

, Kamishirado

등¹⁵⁾이 있고

ticlopidine

과

clopidogrel

을 비 교한 연구는

CLASSICS

⁵⁾

, Pache

²²⁾등의연구가 있다

.

이연 구들의 결과에의하면

cilostazol

^과

clopidogrel

^의 ^두 ^약물^모

두가

ticlopidine

에 비해 동등이상의 효과와 안전성이 있는

약물인것으로보고되고있다

. Lee

등³²⁾에의하면스텐트삽

입술 후

cilostazol

과

clopidogrel

을 각각

30

일 동안 투여한 환자를 대상으로

30

^일 ^동안의 ^추적 ^관찰한 ^결과를 ^보면

cilostazol

은

clopidogrel

만큼 안전하고 효과적인 약물이라고 Table 4. Secondary endpoint

Clopidogrel (n=58) Cilostazol (n=72) Relative risk (95% CI

^†

) p value

From stent to 7 days n(%) n(%)

Bleeding complication Major bleeding

Intracranial Intraocular GI

^*

bleeding Access site

Decreased hemoglobin Thrombocytopenia Blood transfusion Minor bleeding

Hematoma Hematuria Oral

8 (13.8) 0 0 3 (5.2) 0 5 (8.6) 3 (5.2) 0 4 (6.9) 2 (3.5) 2 (3.5) 0

10 (13.9) 0 0 1 (1.4) 0 7 (9.7) 3 (4.2) 0 3 (4.2) 2 (2.8) 1 (1.4) 0

0.99 (0.42-2.35) - - 3.72 (0.40-34.9) - 0.89 (0.30-2.65) 1.21 (0.26-5.92) - 1.66 (0.39-7.10) 1.24 (0.18-8.55) 0.41 (0.02-9.94) 6.19(0.30-126.38)

0.99 - - - 0.32 0.83 0.78 - 0.70 0.83 1.00 0.20 From stent to 30 days

Bleeding complication Major bleeding

Intracranial Intraocular GI

^*

bleeding Access site

Decreased hemoglobin Thrombocytopenia Blood transfusion Minor bleeding

Hematoma Hematuria Oral

9 (15.5) 0 0 1 (1.7) 3 (5.2) 6 (10.3)

4 (6.9) 0 4 (6.9) 2 (3.5) 2 (3.5) 0

10 (13.9) 0 0 1 (1.4) 0 7 (9.7) 3 (4.2) 0 4 (5.6) 2 (2.8) 2 (2.8) 0

1.11 (0.49-2.57) - - 3.72 (0.15-89.45) 3.72 (0.40-34.86) 1.06 (0.38-2.92) 1.66 (0.39-7.10) - 1.24 (0.32-4.75) 1.24 (0.18-8.55) 0.25 (0.01-5.06) 6.19(0.30-126.38)

0.79 - 0.45 - 0.32 0.91 0.70 - 0.75 0.83 0.50 0.20 From stent to 12 months

Bleeding complication Major bleeding

Intracranial Intraocular GI

^*

bleeding Access site

Decreased hemoglobin Thrombocytopenia Blood transfusion Minor bleeding

Hematoma Hematuria Oral Other side effects Skin disorder GI

^*

disturbance Headache Palpitation Dizziness

9 (15.5) 0 0 1 (1.7) 3 (5.2) 6 (10.3)

4 (6.9) 0 4 (6.9) 2 (3.5) 2 (3.5) 0

0 0 1 (1.7) 1 (1.7) 0

10 (13.9) 0 0 1 (1.4) 0 7 (9.7) 3 (4.2) 0 4 (5.6) 2 (2.8) 2 (2.8)

0 3 (4.2) 0 3 (4.2) 3 (4.2) 3 (4.2)

1.11 (0.49-2.57) - - 3.72 (0.15-89.45) 3.72 (0.40-34.86) 1.06 (0.38-2.92) 1.66 (0.39-7.10) - 1.24 (0.32-4.75) 1.24 (0.18-8.55) 0.25 (0.01-5.06) 6.19(0.30-126.38)

0.18 (0.01-3.35) - 0.41 (0.04-3.87) 0.18 (0.01-3.35) 0.41 (0.04-3.87)

0.79 - 0.45 - 0.32 0.91 0.70 - 0.75 0.83 0.50 0.20 0.25 - 0.63 0.25 0.63

*GI=gastrointestinal

†CI=confidence interval

(9)

Table 5. Comparison of outcomes in clopidogrel group with or without LD 300 mg prior to coronary artery stenting LD 300 mg (n=29) 75 mg (n=29) Relative risk ^{(95% CI‡)} p value

From stent to 7 days n (%) n (%)

Angina, MI

^*

, stroke, death, revascularization 0 1 (3.5) 0.33 (0.01-7.86) 1.00

MI

^*

, stroke, death, revascularization 0 1 (3.5) 0.33 (0.01-7.86) 1.00

Angina 0 0 - -

Myocardial infarction 0 1 (3.5) 0.33 (0.01-7.86) 1.00

Stroke 0 0 - -

Revascularization Urgent TVR

^†

Any TVR

^†

Any revacularization

0 0 0

- - -

- - Death -

Cardiac

Noncardiac 0

0 0

0 -

- -

From stent to 30 days n (%) n (%) -

Angina, MI

^*

, stroke, death, revascularization 0 3 (10.3) 0.14 (0.01-2.65) 0.23

MI

^*

, stroke, death, revascularization 0 1 (3.5) 0.33 (0.01-7.86) 1.00

Angina 0 2 (6.9) 0.20 (0.01-3.79) 0.49

Myocardial infarction 0 1 (3.5) 0.33 (0.01-7.86) 1.00

Stroke 0 0 - -

Revascularization Urgent TVR

^†

Any TVR

^†

Any revacularization

0 0 0

- - -

- - Death -

Cardiac

Noncardiac 0

0 0

0 -

- -

From stent to 6 months n (%) n (%) -

Angina, MI

^*

, stroke, death, revascularization 1 (3.5) 5 (17.2) 0.20 (0.03-1.61) 0.19

MI, stroke, death, revascularization 1 (3.5) 3 (10.3) 0.33 (0.04-3.02) 0.61

Angina 1 (3.5) 3 (10.3) 0.33 (0.04-3.02) 0.61

Myocardial infarction 0 1 (3.5) 0.33 (0.01-7.86) 1.00

Stroke 0 0 - -

Revascularization Urgent TVR

^†

Any TVR

^†

Any revacularization

1 (3.5) 1 (3.5) 0 0

2 (6.9) 1 (3.5) 0 1 (3.5)

0.50 (0.05-5.21) 1.00 (0.07-15.24) -

0.33 (0.01-7.86)

1.00 - 1.00 1.00 Death

Cardiac

Noncardiac 0

0 0

0 -

- -

From stent to 12 months n (%) n (%) -

Angina, MI

^*

, stroke, death, revascularization 2 (6.9) 7 (24.1) 0.29 (0.06-1.26) 0.0698

MI,stroke, death, revascularization 2 (6.9) 3 (10.3) 0.67 (0.12-3.70) 0.64

Angina 1 (3.5) 5 (17.2) 0.20 (0.03-1.61) 0.19

Myocardial infarction 0 1 (3.5) 0.33 (0.01-7.86) 1.00

Stroke 0 0 - -

Revascularization Urgent TVR

^†

Any TVR

^†

Any revacularization

2 (6.9) 2 (6.9) 0 0

2 (6.9) 1 (3.5) 0 1 (3.5)

1.00 (0.15-6.63) 2.00 (0.19-20.86) -

0.33 (0.01-7.86)

1.00 - 1.00 1.00 Death

Cardiac

Noncardiac 0

0 0

0 -

- -

*

MI=myocardiac infarction -

†

TVR=target vessel revascularization

‡