Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

서론

방사성의약품은 방사성동위원소를 포함한 화합물로 서 질병의 진단 또는 치료에 사용하는 것이다. 따라서 방사성물질이라고 볼 수 있는데 일반적으로 방사성물 질이라고 하면 상당히 위험할 것으로 생각하기 쉽다.

그러나 방사성의약품은 그 정체만 확실히 알면 환자에 게나 취급자에게 일반적인 의약품보다 훨씬 더 안전하 게 사용할 수가 있어서 걱정할 필요가 전혀 없다. 이는 마치 불을 처음 본 원시인들이나 불의 정체를 모르는 동물들은 불에 대한 공포감을 가지지만 불에 대하여 알게 된 인류는 이를 잘 다루어 인류를 위하여 유용하 게 사용하게 된 것과 비슷하다.

방사성의약품의 특징은 첫째로 방사선을 방출한다는 점이다. 방사성의약품의 작용은 이 방사선을 통하여 이루어진다고 볼 수 있다. 둘째는 반감기가 있다는 것 이다. 따라서 방사성의약품을 사용하려면 면밀한 계획 이 있어야 한다. 셋째는 투여량이 극미량이다. 즉 방사 성의약품은 추적자의 역할을 하므로 물질 자체의 투여 량이 극미량이므로 물질 자체에 의한 약리작용이나 독 성은 거의 무시해도 된다. 넷째는 방사성물질이므로 원자력안전법에 의한 규제를 받는다는 점이 특징이다.

방사성동위원소란?

방사성의약품에 대하여 이해하려면 반드시 방사성동 위원소에 대하여 알아야 한다. 방사성동위원소는 원자 핵이 불안정하여 스스로 변화하는 원소를 말한다. 원 자핵은 중성자와 양성자로 구성되어 있는데 그 구성비

가 한쪽이 너무 치우치게 많으면 불안정하게 되고 이 러한 비율을 안정한 방향으로 변화시키기 위하여 내부 에서 핵반응이 일어나게 된다. 이 과정에서 원자핵에 서 다양한 입자나 에너지가 방출하게 되는데 이러한 것을 방사선이라 한다. 방사선에는 알파선, 베타선, 감 마선, 양전자선 등이 있다. 방사성의약품은 이렇게 방 출되는 방사선을 진단 또는 치료에 사용하게 된다.

방사선 중 알파선이나 베타선은 하전입자의 흐름이 므로 어떤 물질과 만나면, 그 물질의 화학결합을 이루 고 있는 전자와 충돌하게 되고 그러면 그 화학결합이 끊어지거나 높은 에너지 준위 상태로 변화하게 되므로 그러한 물질에 자기가 가진 에너지를 전달해 주게 된 다. 따라서 알파선이나 베타선은 어떤 물질을 통과할 때 급속히 에너지가 떨어져서 정지하게 되므로 투과력 이 약하다. 보통 알파선은 종이 한 장도 잘 뚫고 나가 지 못하고, 베타선은 에너지가 낮은 것은 종이 한 장도 뚫지 못하고 에너지가 높은 것은 1cm 정도의 플라스틱 이면 거의 대부분 뚫지 못한다. 대신 어떤 화합물의 분 자결합을 잘 깨므로 물질의 변성을 일으키고 특히 살 아 있는 세포의 DNA에 변성을 일으킬 경우 그 세포를 사멸하게 하는 성질이 강하여 암세포를 죽이는 용도로 사용이 가능하다. 이러한 세포 치사 특성은 알파선이 베타선보다 더 강하므로 이론적으로는 알파선 방출핵 종이 베타선 방출핵종보다 더 강력한 암치료제로 사용 가능하다. 그러나 여러 가지 다른 인자들도 많이 작용 하므로 대부분의 암치료용 방사성의약품은 베타선 방 출핵종이다.

감마선은 전자기파로서 진행하다가 어떤 물질을 만 나면 그 물질의 화학결합을 만나도 그 사이로 빠져 나

방사성의약품에 대한 이해

정재민

서울대학교 의과대학 핵의학교실

특집

가는 확률이 높다. 물론 일부 감마선은 원자와 원자의 결합에 부딪혀 에너지를 잃어버리기도 하지만 알파선 이나 베타선에 비하여 그 확률이 매우 낮다. 따라서 투 과력이 강하고 분자의 화학결합을 끊는 힘은 약하여 세 포를 죽이는 힘도 약하다. 따라서 감마선 방출 핵종은 인체에 투여하여 암조직을 죽이는데 사용하기에는 부 적당하다. 그러나 이렇게 투과력이 강한 방사성동위원 소는 인체에 투여하면 인체 조직을 투과하여 밖으로 대 부분 빠져 나오므로 외부에서 특수한 방사선 촬영장치 로 영상을 촬영하여 질병의 진단에 사용할 수 있다. 이 러한 감마선 영상은 평면영상으로도 얻을 수가 있고 단 층영상으로도 얻을 수가 있는데 단층영상으로 얻을 경 우 SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography)라고 한다.

양전자의 질량은 전자와 같으나 양전하를 띤 전자로 서 그 자체는 베타선처럼 투과력이 낮다. 그러나 양전 자는 전자와 만나면 소멸반응(annihilation reaction) 을 일으켜 질량이 소멸하여 에너지로 변화하게 된다.

이 때 전자 두 개의 질량이 소멸하였으므로 전자 한 개 의 질량에 해당하는 511 keV의 전자기파 두 개가 정반 대 방향으로 튀어 나가게 되는데, 이 전자기파는 근본 적으로 감마선과 성질이 같다. 따라서 이는 투과력이 강하여 인체를 잘 투과한다. 이렇게 방출된 전자기파를 탐지하여 영상으로 만드는 것을 PET (Positron Emission Tomography)라고 한다.

방사성동위원소의 생산

방사성의약품에 사용되는 방사성동위원소는 그 종류 에 따라 원자로, 사이클로트론, 제너레이터 등을 이용 하여 생산할 수 있다.

우리나라에 발전용 원자로는 울진, 월성, 고리, 영광 에 설치되어 있는데 이러한 발전용 원자로는 규모도 크 고 가동 중 내부에서 방사성물질을 끄집어낼 수도 없어 서 방사성의약품에 사용하는 방사성동위원소 생산용으 로는 사용할 수 없다. 따라서 방사성동위원소 생산용으 로는 연구용 원자로가 따로 필요하다. 우리나라 최초의 연구용 원자로는 1962년에 서울 공릉동에 설치된 출력 250 kW의 TRIGA Mark-II 였다(Fig. 1). 그 이후 1973년에 출력이 2 MW로 더 큰 TRIGA Mark-III이 역시 서울 공릉동에 설치되었다(Fig. 2). 이런 연구용 원자로를 가동하면서 기술이 축적되어 1996년에는 국 산 기술로 출력 30 MW의 HANARO를 대전의 원자력 연구소에 설치하게 되었다(Fig. 3). 대신 그 때까지 가 동하던 TRIGA Mark-II와 TRIGA Mark-III는 가동 을 중단하고 폐로 하였다. HANARO는 I-131을 비롯 한 각종 방사성동위원소를 생산하면서 현재까지도 국 내 방사성동위원소 생산의 중요한 축을 맡고 있으나 수 요를 모두 충족하지 못해 기장에 새로운 연구용 원자로 를 설치하기로 하여 2018년 완공 예정으로 건설을 추 진하고 있다.

원자로에서 생산하는 방사성의약품용 동위원소는 베 타선을 방출하여 치료에 사용하는 것들이 대부분이다.

그 중 대표적인 것이 I-131이다. I-131은 베타선과 감 마선을 동시에 방출하므로 치료용 핵종인 동시에 체내

Fig. 1 국내 설치된 연구용 원자로 TRIGA Mark-II, TRIGA Mark-III, HANARO

분포를 영상화함으로써 치료 효과 모니터링도 할 수 있는 핵종이다. 갑상선암에 잘 축적이 되므로 갑상선 암 치료에 널리 사용한다. 방사성요오드가 갑상선에 잘 모이는 것은 오래전부터 알려져 있었으며 그 때문 에 I-131은 가장 오랫동안 사용되고 있는 방사성의약

품이다.

원자로 다음으로 방사성동위원소를 생산하는 방법은 사이클로트론이다. 이는 양성자와 같은 원자핵을 가속 시켜 다른 원자에 충돌시켜 원자핵의 조성을 변경시킴 으로써 불안정한 원자핵을 만드는 방법을 사용한다. 원 Fig. 2 Tc-99m-labeled radiopharmaceuticals

Fig. 3 Synthesis of [F-18]FDG

자로는 주로 베타선 방출핵종을 만드는 반면에, 사이클 로트론은 주로 감마선이나 양전자선 방출핵종과 같은 진단용 방사성동위원소를 주로 생산한다. 사이클로트 론에서 생산하는 감마선 핵종 중 현재 방사성의약품으 로 가장 중요한 것은 Tl-201이다. 이는 +1가의 양이온 을 띠게 되는데 그러면 체내에서는 K+와 같은 직경이 큰 양이온으로 인식하게 되어 NaK-ATPase가 세포 속으로 펌프질하여 넣게 된다. 따라서 Tl-201은 K-유 사체로 불린다. 이 때 NaK-ATPase가 다량 존재하는 조직은 심근이므로 Tl-201은 심근에 많이 축적이 되고 따라서 심근 영상에 사용할 수 있다. 이 때 심근에 섭취 되는 양상이 심근의 혈류에 비례하여 섭취되는 양상을 보여 주므로 결과적으로는 심근혈류영상용 방사성의약 품이 되는 것이다.

마지막으로 제너레이터에서 생산하는 방사성동위원 소가 있다. 제너레이터는 반감기가 긴 모핵종에서 생성 되는 반감기가 짧은 딸핵종을 쉽게 분리할 수 있도록 간단한 칼럼 크로마토그라피 같은 장치를 한 것으로서 비교적 가격이 싸고 사용이 간단하므로 매우 편리하게 방사성동위원소를 만들어서 사용할 수 있게 해 준다.

현재 가장 널리 사용되는 제너레이터는 감마선 방출핵 종을 생산하는 Mo-99/Tc-99m-제너레이터이고,

양 전자 방출핵종을 생산하는 Ge-68/Ga-68-제너레이 터가 매우 중요하게 떠 오르고 있다.

또한 베타핵종을 생산하는 W-188/Re-188-제너레이터도 상당히 주목 받는 제너레이터이다.

Tc-99m 표지 방사성의약품

현재 가장 널리 사용되는 방사성의약품은 Tc-99m 표지 방사성의약품이다. 이는 Tc-99m이 순 감마선만 방출하는 핵종이고 반감기가 6시간으로 비교적 짧아 인체 투여시 피폭선량이 적고 또한 외부에서 검출하기 좋기 때문이기도 하지만, 경제적이고 간편하게 사용할 수 있는 제너레이터가 대량생산되어 공급되었기 때문 이기도 하다.

Mo-99/Tc-99m-제너레이터에서 생산되는 Tc-99m 은 주사용 생리식염수에 녹아 있는 과테크네튬산 (TcO4-) 형태이다. 이는 직경이 큰 음이온인 I-이온과 화학적 성질이 유사하여 갑상선에서 섭취한다. 따라서

이를 바로 사람에 투여하면 갑상선 영상을 얻을 수 있다.

과테크네튬산에 결합하여 있는 산소를 환원제로 모 두 또는 일부를 제거하고 리간드와 결합시키면 여러 가 지 착화합물을 만들 수 있고, 이 착화합물은 리간드의 종류에 따라 두뇌, 심장, 뼈, 신장, 암, 폐 등 원하는 조 직에 갈 수 있도록 만들 수 있다. 따라서 Tc-99m 표지 방사성의약품의 특성은 리간드의 종류에 따라 결정된 다고 할 수 있다. 리간드와 결합하기 전에 사용하는 환 원제로는 여러 가지가 연구되었으나 현재는 SnCl2가 가장 널리 사용된다. 이렇게 환원제와 리간드 그리고 여러 가지 보조제를 바이알에 넣어서 냉동건조하여 필 요할 때 쉽게 표지할 수 있도록 만든 것을 콜드킷트 또 는 콜드바이알이라고 부른다. 콜드라고 하는 것은 동위 원소를 표지하기 전에 아직 방사성동위원소가 들어 있 지 않은 것을 말하는 것이다. 일반적으로 병원의 핵의 학과에서는 아침 일찍 Tc-99m을 제너레이터에서 생 산하여 콜드킷트에 주사하여 실온 또는 끓는 물에서 반 응하여 표지를 한 다음 방사능을 측정하여 1인분씩 주 사기에 분주하는 작업을 한다. 이 때 Tc-99m이 제대 로 표지되었는지 정도관리를 하는 경우도 있으나 상품 화된 콜드킷트의 경우 규정대로 표지하면 품질에 문제 가 있는 경우는 거의 없으므로 대부분의 병원에서는 정 도관리를 하지 않는다. 그러나 아주 드물게 표지가 제 대로 되지 않아 영상이 잘 보이지 않는 경우가 나올 수 있다. 그보다는 주사기에 라벨을 부착할 때 실수하여 다른 방사성의약품과 바꿔서 투여하는 경우가 더 자주 있을 수가 있으니 투여 과정을 교차 점검하는 시스템을 확립하는 것이 좋다.

Tc-99m 표지 방사성의약품 중 가장 널리 사용하는 것은 뼈스캔용이다. 지금까지 가장 널리 사용된 것은 Tc-99m-MDP (methylenediphosphonate) 였으나 (Fig. 2) DPD, HDP 등의 새로운 방사성의약품이 나오 고 있다. 이들은 모두 diphosphonate 계열의 방사성 의약품으로서 뼈에 대한 흡착력이 강하여 뼈에 섭취가 되는데 특히 암 전이 부위나 골절 후 재생되는 부위에 섭취가 강하여 그런 부위의 탐지에 사용된다.

신장 영상용으로 사용되는 방사성의약품으로 가장

유명한 것은 Tc-99m-DTPA (diethylenetriamine-

pentaacetic acid)로서 이는 정맥 주사시 신속히 신장

에 섭취되어 사구체 여과로 재빨리 배설된다. 따라서

사구체 배설 능력을 영상으로 보여준다(Fig. 2). Tc- 99m-MAG3 (mercaptoacetylglycylglycylglycine) 는 Tc-99m-DTPA와 같이 주사 후 신장에 재빠르게 섭취된 다음 세뇨관으로 주로 능동적 운반(active transport)으로 배설이 된다(Fig. 3).

한편 Tc-99m- DMSA (dimercaptosuccinic acid)는 사구체 여과로 재빨리 배설된 다음 세뇨관에서 재흡수가 되다가 세뇨 관에 그대로 달라붙는 성질이 있어서 신장의 기능성 실 질조직의 영상에 사용한다. 즉 Tc-99m-DTPA와 Tc-99m-MAG3는 신장에 섭취되어 재빠르게 배설되 므로 시간에 따른 변화를 보여 주고 Tc-99m-DMSA 는 신장에 섭취된 모습을 보여 주므로, Tc-99m- DTPA와 Tc-99m-MAG3는 동적영상, Tc-99m- DMSA는 정적영상을 보여 준다.

두뇌 영상용으로 사용되는 Tc-99m 표지 방사성의약 품은 Tc-99m-HMPAO (hexamethylpropyle- neamineoxime)와 Tc-99m-ECD (ethylcystein dimer)가 있다(Fig. 2). 이 둘은 모두 중성 지용성 킬레 이트제인데 정맥 주사시 뇌혈액관문을 신속히 통과하 여 뇌 세포 속으로 들어간다. 그런 다음 Tc-99m- HMPAO는 뇌세포 속의 글루타치온과 화학반응을 하 여 수용성 물질로 변하고, Tc-99m-ECD는 뇌세포 속 의 에스터레이즈가 가수분해를 하여 수용성 물질로 변 한다. 그러면 다시 혈액뇌관문을 통과할 수가 없으므로 결과적으로는 뇌속에 축적하게 되어 뇌영상을 할 수 있 게 되는 것이다. 이 때 일반적으로는 Tc-99m- HMPAO와 Tc-99m-ECD 모두 뇌혈류 영상을 나타 낸다. 그러나 뇌혈관이 잠시 막혔다가 재개통된 경우 반작용에 의하여 뇌혈류가 증가하게 되고 이때 뇌세포 가 손상을 입게 되는데, 그래도 글루타치온은 손상 받 지 않고 오래 남아 있으므로 Tc-99m-HMPAO는 증 가한 뇌혈류를 반영하여 섭취가 증가하게 된다. 그러나 뇌세포속의 에스터레이즈는 뇌세포와 함께 파괴가 되 므로 Tc-99m-ECD는 뇌세포에 축적이 되지 못하고 빠져 나오므로 뇌섭취가 감소하게 된다. 따라서 Tc- 99m-HMPAO는 항상 혈류 영상을 나타내지만 Tc- 99m-ECD는 경우에 따라서 혈류 영상이 아니라 세포 생존능을 나타내는 수도 있다.

심근 영상용으로 사용되는 방사성의약품에 K-유사 체인 Tl-201이 있는데 Tc-99m을 이용하여 이와 유사

한 방사성의약품을 개발하려고 많은 과학자들이 시도 하였다. 그 결과 MIBI (methoxyisobutylisonitrile)가 개발되었다(Fig. 2).

이는 Tc-99m 하나에 MIBI가 6 개가 붙어서 정팔면체 형상을 하고 +1가 전기를 띠게 된다. 이렇게 MIBI가 6개가 붙은 것을 세스타미비라고 도 부른다. 어쨌든 Tc-99m-MIBI는 K-유사체로 사 용하여 심근영상을 하려고 개발하여 심근 영상에 널리 사용되고 있으나 나중에 밝혀진 심근 섭취 기전은 K- 유사체와는 다르다는 것이 증명되었다. 이는 비록 +1 가를 띠고 있지만 지용성이 강하여 지용성 양이온으로 작용을 하고 지용성 양이온은 미토콘드리아의 내막에 서 막전위를 만들어 미토콘드리아 안으로 운반한다는 것이 밝혀진 것이다. 심근에 미토콘드리아가 많으므로 Tc-99m-MIBI는 심근에 섭취가 많이 된다. 그리고 지용성이 강하기 때문에 초기에 간에 섭취가 매우 높아 심근 촬영에 방해가 되므로, 간의 Tc-99m-MIBI가 담즙과 함께 빨리 배설되게 하기 위해 환자에게 지방식 을 먹이는 경우가 많다. 또한 유방암 등 몇몇 암세포에 서도 Tc-99m-MIBI와 같은 지용성 양이온을 섭취하 므로 영상이 가능하다. Tc-99m-MIBI가 성공하자 또 다른 지용성 양이온인 Tc-99m-Tetrofosmin이 개발 되었다(Fig 2).

PET용 방사성의약품

PET용 방사성의약품은 사용 건수에 있어서는 Tc- 99m 표지 방사성의약품에 비하여 적지만 사용 액수에 있어서는 훨씬 더 많이 사용된다고 볼 수 있다. PET용 방사성동위원소는 주로 사이클로트론에서 생산되는데 반감기가 짧기 때문에 사이클로트론이 근처에 없으면 사용이 불가능하다(Table 1). 단 F-18은 그 중 반감기 가 가장 길므로 약간 먼 곳에서 공급받을 수도 있다.

Ga-68은 제너레이터에서 생산되므로 매우 편리하고 경제적으로 사용할 수 있지만 아직 방사성의약품이 많 이 개발되어 있지는 않다.

PET용 방사성의약품을 제조하기 위해서는 우선 사

이클로트론을 가동하여 방사성동위원소를 생산하고 이

렇게 생산된 방사성동위원소를 사용하여 화학반응으로

표지하고 여러 단계를 거쳐서 분리 정제하여 방사성의

약품을 제조한다. 제조한 방사성의약품이 인체에 투여

하여도 될지를 여러 단계의 정도관리를 거쳐야 한다.

주로 엔도톡신시험, pH, 이물질검사, TLC 또는 HPLC 에 의한 방사화학적 순도, 반감기측정에 의한 방사핵종 순도, GC에 의한 잔류용매 등의 검사를 하고, 미생물 시험은 오래 걸리므로 사후 검사로 한다.

PET용 방사성의약품의 현재 사용 현황을 보면 90%

이상이 [F-18]FDG (2-fluoro-2-2deoxyglucose)이

다(Fig. 3). 이는 포도당의 2번 탄소의 OH를 F-18로 치환한 것이다. 화학구조에 포도당과 거의 유사하여 체 내에서는 이를 포도당으로 인식하여 포도당을 많이 사 용하는 조직에서 섭취한다. 따라서 두뇌, 심근, 암 영상 에 사용이 되는데 최초 개발시에는 주로 두뇌 영상에 사용하였으나 현재는 암 영상에 훨씬 많이 사용된다.

[F-18]FDG와 포도당은 모두 포도당 운반체인 Glut에

Radionuclide Half-life (min) Production Table 1. Radionuclides for PET

F-18 110 Cyclotron

C-11 20 Cyclotron

N-13 10 Cyclotron

O-15 2 Cyclotron

Ga-68 68 Ge-68/Ga-68-generator

Fig. 4 Uptake of [F-18]FDG into cell

의하여 세포 속으로 운반되어 hexokinase에 의하여 인산화 된다. 그런 다음 포도당은 계속 대사되어 물과 이산화탄소가 되어 세포 밖으로 빠져 나가지만 [F-18]

FDG는 더 이상 대사되지 못하고 축적이 되므로 표적 조직에 머무는 시간이 길어 매우 뛰어난 영상을 보여 준다(Fig. 4).

결론

지금까지 설명한 바와 같이 방사성의약품은 극미량의 화학물질을 사용하여 적정량의 방사성동위원소를 표직 기관에 운반하는 것이므로, 물질 자체의 독성은 거의 무시해도 되고, 방사선에 의한 독성은 수학적인 계산에 의하여 예측이 되므로 매우 안전하게 사용할 수 있다.

그리고 수많은 연구 개발이 활발하게 이루어지고 있어 서 앞으로 보급이 더욱 더 확대될 것으로 기대한다.

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