Purpose: Neoadjuvant chemotherapy (NAC) has become the standard treatment for locally advanced breast cancer.
The postoperatively adjuvant systemic treatment is based on the status of the histological and biological markers of either the pre-NAC or the post-NAC. There have been sev- eral reports that have demonstrated the changes of the his- tological and biological markers after NAC. The aim of this study is to investigate the effects of NAC on the expression of the histological and biological markers of breast cancer.
Methods: We analyzed the paired pre- and post-NAC tumor specimens from 37 patients with stage IIIA, IIIB or IIIC breast cancer. All the patients received 2 to 6 cycles of anthracy- cline-containing NAC. Over 6 pieces of pre-NAC tumor spe- cimens were taken by 14 G core needle from multiple sites of a tumor, and the post-NAC specimens were taken at the time of the operation. The histologic grade and immunohi- stochemical expression of estrogen receptor (ER), proges- terone receptor (PR), c-erbB2, p53, Ki67, CD31 and p- glycoprotein were analyzed in the paired pre- and post-NAC tumor specimens from 37 patients. Results: Twenty five
patients (67.6%) revealed significant changes of more than one marker. The markers that showed changes of more than two grades were as follows; histologic grade in 1, ER in 4, PR in 9, c-erbB2 in 4, p53 in 1, Ki67 in 4, CD31 in 9 and p- glycoprotein in 5 patients. In 12 patients (32.4%), significant changes were found in the markers that can influence the decision-making for adjuvant treatment (i.e. ER, PR and c- erbB2). The ER/PR status changed from positive to negative in 4 patients and c-erbB2 was changed from positive to nega- tive in 3 patients. Among those patients, the strategy of adju- vant treatment was adjusted according to the changes. Con- clusion: The specimens for the histologic and biologic markers of a tumor should be taken before NAC because NAC can have an influence on the expression of the prognostic markers of locally advanced breast cancers, and this may subsequently influence predicting the prognosis and making the decision for adjuvant systemic treatment.
Key Words: Breast cancer, Markers, Neoadjuvant chemotherapy 중심단어: 유방암, 표지자, 수술 전 항암화학요법
서 론
유방암에서 수술 전 항암화학요법 시행 후 종양 고유의 조직학 적, 생물학적 특성들이 변화된다는 보고들이 있어 왔다.(1-4) 예 를 들면 세포조절인자들인 p21, p27, p53. cycline D3 등은 증 가하고 bcl-2 등은 감소되어 세포 고사율(apoptotic rate)은 증 가하는 반면, 세포 증식 지표인 Ki67 등은 감소한다고 알려져 있
The Changes of the Histologic and Biologic Markers Induced by Neoadjuvant Chemotherapy in Locally Advanced Breast Cancer
Un-Jong Choi, Kwang-Man Lee
Department of Surgery, Wonkwang University College of Medicine, Iksan, Korea
Breast Cancer
O R I G I N A L A R T I C L E
최운정ㆍ이광만
원광대학교 의과대학 외과학교실
유방암에서 수술 전 항암화학요법이 종양의 생물학적 표지자의 발현에 미치는 영향
책임저자: 이광만
570-711 전북 익산시 신용동 344-2, 원광대학교 의과대학 외과 Tel: 063-859-1490, Fax: 063-855-2386
E-mail: leekm@wonkwang.ac.kr
접수일: 2008년 8월 22일 게재승인일: 2009년 2월 3일
*본 논문은 2003년 춘계 한국유방암학회에서 구연하였음.
*본 논문은 2007년도 원광대학교의 교비지원에 의해서 수행됨.
41
다.(1-5) 호르몬수용체의 변화에 대하여도 이론적으로는 항암화 학요법에 호르몬수용체 음성인 비교적 미분화 종양은 사멸되고 호르몬수용체 양성종양만 주로 남게 될 것으로 예상된다.(2) 하지 만 실제적으로는 최근의 국내 연구(6)를 비롯하여 국외 연구에서 호르몬수용체와 p53, Ki67 등 생물학적 표지자들의 변화 양상이 증가 혹은 감소되었다는 혼동적인 결과들을 보여주고 있다.(1,2, 4,7,8) 또한 c-erbB2 표지자는 가장 안정적이어서 변화가 없다 는 보고가 많으나,(3,5,8) 일부 연구에서는 변화가 있었다고 보고 하고 있다.(1,4,6)
이러한 변화의 중요한 임상적 의의는 환자의 예후 예측과 함께 수술 후 보조요법을 결정하는데 중대한 영향을 미친다는 점이다.
특히, 종양 분화도, 호르몬수용체, c-erbB2 등은 유방암에서 환 자의 예후 예측뿐 아니라 수술 후 보조요법의 결정에도 중요한 인자들이기 때문이다. 따라서 수술 전 항암화학요법으로 인하여 종양의 생물학적 표지자들에 변화가 일어난다면 임상에서 일반 적으로 많이 사용되는 검체는 수술 후 조직을 사용하므로 병리 학적 검사의 판정을 분석함에 있어서 신중함이 필요하다고 할 수 있다.
본 연구는 수술 전 항암화학요법이 종양 분화도, 호르몬수용체, c-erbB2 등 종양의 생물학적 표지자의 발현에 어떠한 영향을 미 치는지 알아보고자 전향적으로 고안되었다.
방 법
1. 대상
2002년 1월부터 2007년 12월까지 원광대학병원에서 침윤성 암으로 진단되고 임상 진찰에서 국소진행성 유방암 병기 III인 환 자 중 수술 전 항암화학요법 시행 전과 후에 종양의 검체를 채취 하여 각각의 조직검체에 일대일 대응비교를 할 수 있는 37명을 대상으로 분석하였다.
2. 방법
항암화학요법전의조직생검은절개생검혹은중심침생검(core Tru-Cut� biopsy)으로 하였으며, 중심 침생검은 14G 바늘로 종양의 여러 부위에서 최소 6회 이상의 조각을 채취하였다. 항암 화학요법 후의 조직은 수술 직후에 얻은 검체를 이용하였다.
수술 전 항암화학요법은 anthracycline계를 기본으로 한 복 합 항암화학요법인 Adriamycin과 Cyclophosphamide (AC, n=20), Docetaxel (Taxotere�)과 Adriamycin (TA, n=15), Paclitaxel (Genexol�)과 Epirubicin (GE, n=2) 복합요법 중 하나를 선택하였다. 수술 전 항암화학요법은 2회 10명, 4회 22명, 6회 5명으로 평균 3.5회에서 시행하였으며, 항암화학요법 횟수
는 환자의 순응도와 종양의 반응을 고려하였다.
항암화학요법 전과 후의 37명에 대한 각각의 조직검체에 대해 Hematoxylin and Eosin 염색 후 종양의 조직학적 등급을 비교 하였고, 면역조직화학적 검사를 이용하여 에스트로겐수용체, 프로 게스테론수용체, c-erbB2, p53, Ki67, CD31, p-glycoprotein 의 염색발현을 비교, 분석하였다. 전체 37명의 8개의 표지자의 대응비교인 총 296개의 항목(parameter)에 대한 결과의 판정은 한 명의 병리의사에 의하여 두 번에 걸친 검토과정을 통해 이루어 졌다.
호르몬수용체의 면역조직화학적 검사의 판정은 염색된 세포가 없거나 10% 미만일 때 음성, 염색된 세포가 10-25% 이하일 때 1+, 25-50%일 때 2+, 50-75%일 때 3+, 75% 이상일 때 4+로 하였다. 나머지 표지자들의 판정은 염색된 세포가 없을 때 음성, 염색된 세포가 25% 이하일 때 1+, 25-50%일 때 2+, 50-75%
일 때 3+, 75% 이상일 때 4+로 하여, 항암화학요법 전과 후의 발 현정도를 비교하였다.
결 과
1. 대상환자의특성
진단 시 환자의 연령은 24세에서 74세로 평균 49.2세였으며 항암화학요법 전 종양의 크기는 최소 3 cm에서 최대 18 cm으로 평균 7.5 cm이었다. 종양의 병리학적 유형은 35예(94.6%)에서 침윤 유관암이었으며, 나머지 2예는 침윤 소엽암이었다. 수술방 법으로써 35예에서 변형근치유방절제술을 시행하였으며 2예에 서 유방보존술을 시행하였다(Table 1).
2. 항암화학요법에대한종양의반응
항암화학요법 전에는 평균 7.5 cm이었던 원발 종양의 크기가 수술 전 항암화학요법 시행 후에는 평균 4.2 cm로 줄어들었으며, 림프절 전이가 없어진 경우도 7예(18.9%)에서 있었다(Table 2).
Table 1. Characteristics of patients (n=37)
Characteristics n %
Mean age (range) 49.2 yr (24-74)
Mean tumor size (pre-NAC) (range) 7.5 cm (3-18) Pathologic type
Invasive ductal carcinoma 35 94.6
Invasive lobular carcinoma 2 5.4
Operation methods
Modified radical mastectomy 35 94.6
Breast conserving surgery 2 5.4
NAC=neoadjuvant chemotherapy.
3. 항암화학요법후종양의생물학적표지자발현의변화
조직학적 등급에 있어서 1등급 이상, 혹은 면역조직화학 염색 발현율이 25% 이상의 변화를 보였던 경우는 110개 항목(37.2%) 이었다. 이 중 항암화학요법 후 발현율의 감소를 보였던 경우는 60개 항목, 증가를 보였던 경우는 50개 항목이었다. 8개의 표지 자 중 프로게스테론수용체는 37명의 대응 비교 검체에서 23명 (62.1%)에서 변화를 보여 가장 많은 변화를 보였고, 조직학적 등 급은 5명에서만 변화를 보여 가장 적은 변화를 보여주었다(Figure 1). 하지만 이러한 결과는 조직학적 등급에 있어서 1등급, 혹은 면 역조직화학 염색 발현율 25%의 변화이어서 병리 판독자의 개인 오차가 있을 수 있다는 것을 감안하여 비교항목의 변화 정도가 비
교적 큰 경우로 제한하여 다시 분석하였다.
항암화학요법 후 현저한 변화로서 조직학적 등급이 2등급 이상, 혹은 면역조직화학 염색 발현율 50% 이상의 변화를 보였던 경우 만으로 제한하여 분석한 결과, 총 296개 비교항목 중 37개 항목 (12.5%)에서 현저한 변화가 있었으며, 감소 항목은 18 항목, 증가 항목 19 항목이었다(Table 3). 이러한 37개 항목의 현저한 변화 는 25명의 환자에서 보였으며 8개의 표지자 중 가장 많은 변화를 보인 검사는 프로게스테론수용체와 CD31 검사 표지자로서 각각 9예에서 변화를 보였다.
4. 보조치료제선택에영향을미친생물학적표지자의변화 종양의 생물학적 표지자 중 수술 후 보조요법 여부 및 방법을 결 Table 3. Significant changes of markers after NAC (total para- meters=296)
Markers Decreased
parameter
Increased parameter No. (%) of changed
parameter
HG 1 (2.7) - 1
ER 4 (10.8) 2 2
PR 9 (24.3) 4 5
C-erbB2 4 (10.8) 3 1
p53 1 (2.7) 1 -
Ki67 4 (10.8) 1 3
CD31 9 (24.3) 4 5
p-glycoprotein 5 (13.5) 3 2
Total 37* (12.5) 18 19
NAC=neoadjuvant chemotherapy; HG=histologic grade; ER=estrogen receptor; PR=progesterone receptor.
*Thirty-seven parameters were markedly changed in histological grade
≥2 or immunohistochemistry expression rate ≥0% and were found in 25 patients (67.6%).
Pre.
3 2 1
3 2 1
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
Histologic grade change ER change
Post. Pre. Post.
PR change
Pre. Post.
C-erbB2 change
Pre. Post.
Pre.
p53 change Ki67 change
Post. Pre. Post.
CD31 change
Pre. Post.
P-glycoprotein change
Pre. Post.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
4+
3+
2+
1+
Neg.
Figure 1. Pattern of the changes in histologic grade, ER, PR and c-erbB2, p53, Ki67, CD31 and p-glycoprotein more than one grade at least.
ER=estrogen receptor; PR=progesterone receptor; Pre=pre-chemotherapy; Post=post-chemotherapy.
Table 2. Response to NAC (postoperative, n=37)
Assessment n %
Mean tumor size (post-NAC) (range) 4.2 cm (0.5-10) Response of primary tumor
Partial response 27 73.0
Stable disease 10 27.0
Nodal status (pathologic)
N0 7 18.9
N1 8 21.6
N2 14 37.9
N3 8 21.6
TNM stage (pathologic)
I 1 2.7
IIA 3 8.2
IIB 5 13.5
IIIA 10 27.0
IIIB 9 24.3
IIIC 9 24.3
NAC=neoadjuvant chemotherapy.
정하는데 관여하는 종양의 조직학적 등급, 에스트로겐 수용체, 프 로게스테론 수용체, c-erbB2 등의 변화를 분석한 결과, 2등급 이상, 혹은 면역조직화학 염색 발현율 50% 이상의 현저한 변화가 있던 경우는 12명의 환자에서 13항목의 변화가 있었다(Table 4).
유방암의 예후 예측과 함께 보조치료제 선택에 실제적인 영향 을 미치는 의미 있는 변화로서 일반적으로 사용되는 수술 후 검체 에서 발현되지 않았던 표지자가 항암화학제 치료 전에는 발현되 어 있었던 경우는 7예(18.9%)로서 호르몬수용체가 4예, c-erbB2 표지자가 3예에서 변화를 보였다(Table 5).
고 찰
수술 전 항암화학요법이 종양 자체의 분자∙생물학적인 변화 까지 유도하는가에 대한 관심의 시작은 항암화학제에 완전 관해 를 보인 검체에서 시작되었다. 항암화학제에 완전한 관해를 보인 경우에는 종양 자체에 대한 정보가 소실되기 때문에 항암화학제 치료 전에 종양의 검체를 획득하는 것이 필수 지침이라고 할 수 있으며, 종양이 완전 관해를 보이지 않는 경우에도 독성이 강한 항암화학제에 노출된 원발 종양의 분자∙생물학적인 특성이 변 할 수 있음을 Taucher 등(2)은 여러 이론들을 근거로 제시하였 다.(1-7) 그러나 연구자들에 따라서 상반된 주장도 있어 Arens 등(8)은 이러한 호르몬수용체, HER2/neu, p53, Ki67에 대하여 수술 전 항암화학제 치료 후 나타나는 차이는 진정한 의미의 변화 가 아니라, 항암화학제를 치료하지 않은 비교군에서도 같은 빈도 로 보이는 불일치이며 이러한 차이는 검체 채취 오류(sampling error)라고 주장하였다.(8-10) 검체 채취 위치는 종양의 중심보 다 가장 자리가 종양의 증식하는 성격을 가장 잘 반영하는데, 괴 사된 종양의 중심에서 표본을 획득하는 경우에는 종양 자체의 성 격을 파악할 수 없기 때문이다.(11) 그러나 정확히 표본을 획득한
경우에도 종양의 이질성(heterogenecity)으로 인해 불일치를 보 이는 경우가 있어 Lee 등(7)은 수술 전 항암화학제에 노출되지 않 은 유방암에서도 중심 침생검 검체와 수술 후 유방 종양 검체 사 이에서 호르몬수용체의 약 5% 차이를 보인다고 보고하였다.(4, 7,8) 본 연구자들은 본 논문의 고안에 앞서 비교적 큰 유방의 원 발 종양에서 수술 후 여러 군데에서 표본을 채취하여 생물학적 표 지자를 비교한 결과, 채취 부위와 관계없이 생물학적 표지자는 거 의 일치함을 확인한 바 있었다(data not shown).
이러한 불일치의 병리학적 오류로서 판독자의 객관성 결여와 함께 같은 검체에 대한 판독자들 간에 이견이 있을 수 있다.(3) 본 연구의 결과, 1등급 이상 혹은 면역조직화학 염색 발현율 25% 이 상의 불일치는 Figure 1에서 보듯 8가지 표지자 모두에서 일어났 으며, 변화하는 방향도 감소가 54.5% (60 항목), 증가가 45.5%
(50 항목)으로서 한 방향이 아님을 알 수 있었다. 비록 본 연구에 있어 한 명의 병리의사가 항암화학요법 전후의 검체에 대해 2차 례의 판독을 하였으나 이는 검체의 염색을 측정자가 주관적으로 해석한 결과라고도 생각할 수 있었다.
또한 여러 병리학자들은 실험실 내의 오류도 지적하고 있다. 일 반적으로 적은 양의 중심 침생검의 검체는 비교적 면역조직화학염 색에 진하게 고정되는 반면, 항암화학제에 노출된 수술 후 검체는 조직의 청정도(clarity)가 감소하여 염색 고정이 연하게 된다.(1, 12-14) 이는 장기간 보관된 파라핀 보관 검체에서 여러 표지자들 의 항원성이 소실 혹은 감소하여 면역조직화학 염색에 위음성으 로 판독되는 경우와 비슷하다. 따라서 면역조직화학염색을 통해 원발 종양의 정확한 정보 획득을 위해서는 검체를 보다 신선한 상 Table 4. Significant changes in HG, ER, PR and c-erbB2 after
NAC
Markers Significant changes* n
HG I→ III 1
ER Positive (2+, 3+, 4+)→ Negative (0) 1 Negative (0)→ Positive (2+, 3+, 4+) 1 PR Positive (2+, 3+, 4+)→ Negative (0) 4 Negative (0)→ Positive (2+, 3+, 4+) 3 C-erbB2 Positive (3+, 4+)→ Negative (0) 3 Negative (0)→ Positive (3+, 4+) 0 HG=histologic grade; ER=estrogen receptor; PR=progesterone re- ceptor; NAC=neoadjuvant chemotherapy.
*These significant changes of 4 markers were found in 12 patients (32.4%).
Table 5. Patients with significant changes which can influence the decision-making of adjuvant treatment
Cases Response to NAC
Significant changes
Newly added strategies 1 Stable disease HG 1→ 3
2 Partial response ER N→ 2+
3 Stable disease PR 2+→ N E*
4 Stable disease C-erbB2 3+→ N Mab
5 Partial response C-erbB2 3+→ N Mab
6 Partial response PR 3+→ N E*
7 Partial response PR N→ 2+
8 Partial response PR N→ 4+
9 Partial response PR 3+→ N E*
10 Partial response ER 2+→ N, PR 2+→ N E 11 Partial response PR N→ 2+
12 Partial response C-erbB2 3+→ N Mab NAC=neoadjuvant chemotherapy; HG=histologic grade; ER=estrogen receptor; PR=progesterone receptor; N=negative expression; E=En- docrine therapy; Mab=monoclonal antibody therapy.
*These cases were ER negative expression in both pre- and post-NAC specimens.
태에서 신속히 동결하고, 염색할 것을 권고하고 있다.(12-14) 앞서 기술하였듯이 이러한 불일치에 대한 여러 가지 해석들에 도 불구하구 항암화학제 치료 전후의 검체에서 실제로 변화가 있 음을 주장하는 많은 논문들이 있어 왔다.(1-4) 최근의 국내 연구 (6)를 비롯하여 많은 국외 연구에서 호르몬수용체와 생물학적 표 지자들의 변화 양상이 증가 혹은 감소되었다는 등의 결과들을 보 여주고 있다.(1,2,4,7,8) 원발 종양이 수술 전 항암화학제 치료 후 보이는 조직학적 변화로서 세포의 분열이 감소하고 전체적인 미 세혈관의 강도가 감소하는 것을 여러 병리학자들이 이미 보고하 였다.(15) 호르몬수용체의 변화는 이론적으로는 술전 항암화학제 에 미분화 종양의 성분이 사멸될 것으로 생각하였으나 실제적으 로는 놀랍게도 호르몬수용체 양성에서 음성으로의 변화가 빈번한 것으로 보고하고 있다.(2) C-erbB2의 경우는 비교적 안정적이 어서 변화가 적은 표지자이라고 보고하고 있고,(3,5,8) 다른 표지 자들의 변화에 대한 연구는 아직까지는 적은 편이다. 본 연구에서 는 1등급 정도 혹은 면역조직화학 염색 발현율 25%의 불일치는 판독자의 객관성 결여 혹은 실험실 내의 오류라고 가정하더라도 Table 3에서 보듯이 2등급 이상 혹은 면역조직화학 염색 발현율 50% 이상의 현저한 불일치를 보인 경우만 산출해도 12.5% (37개 항목)에서 불일치를 보여 수술 전 항암화학제에 종양 고유의 성격 이 변화함을 의심하였다. 이러한 변화는 조직학적 등급과 호르몬 수용체뿐만 아니라, c-erbB2, p53, Ki67, CD31, p-glyco- protein 표지자 모두에서 2등급이상의 변화가 관찰되었다. 이 중 프로게스테론수용체와 CD31 표지자는 각각 9예(24.3%)에서 2등급 이상의 변화를 보여 일대일 비교 검체 4개 중 1개에서 빈번 한 변화를 보여주었다.
수술 전 항암화학요법 후에 종양의 생물학적 표지자의 변화는 결국에는 환자의 예후 예측과 함께 보조치료제 선택에 있어 중대 한 영향을 미친다. 일반적으로 임상에서는 수술 후 검체를 기본으 로 치료전략을 세우므로 호르몬수용체나 c-erbB2 발현이 음성에 서 양성으로 변화된 예는 치료전략에 변화가 없으나, 양성에서 음 성으로 변화된 환자는 치료전략에 수정이 필요하기 때문이다. 본 논문에서도 Table 5에 열거하였듯이 수술 후 보조치료 전략이 수 정되었던 예는 7명으로서 내분비 보조요법이 4예, 단일클론성 항 체표적 치료가 3예이었다. 환자 #3, 6, 9, 10에서는 수술 후 검체 가 에스트로겐 혹은 프로게스테론수용체가 음성 발현을 보였으나 항암화학요법 전 검체에서 호르몬수용체가 양성 발현을 보여 보조 내분비 요법을 적용하였다. 또한, 환자 #4, 5, 12 경우 항암화학 요법 시행 전에는 c-erbB2 발현이 3+로 강한 발현을 보이던 것 이 항암화학요법 후에는 음성 발현을 보여 저자들은 항암화학요법 시행 전의 검체를 기초로 하여 환자의 예후를 예측함과 동시에 단 일클론성 항체표적 치료(monoclonal antibody targeting ther-
apy)인 Herceptin�사용을 고려하고 있다. 따라서 수술 후 검체 가 호르몬수용체 음성이거나 c-erbB2 음성인 경우에는 항암화학 요법 전의 검체에 대한 재검토가 반드시 필요할 것으로 사료된다.
본 연구의 단점으로는 같은 규모의 비교 대상군이 없다는 것이 다. 앞서 언급하였듯이 본 논문의 고안과정에서 비교적 큰 종양에 대하여 종양의 이질성을 평가하기 위해 한 종양의 여러 위치에서 표본을 채취하여 생물학적 표지자들에 대한 면역조직화학 검사 를 시행하여 거의 일치함을 보였으나 본 논문의 실험군과 같은 규 모로 비교하지는 못하였다. 또한 호르몬수용체의 면역조직화학 검사에 대한 판독을 염색 분포로만 판독하였지, 염색 강도와 염색 분포를 감안한 Allred 점수로 판정하지 않았다. 최근의 논문들에 서는 호르몬수용체에 대한 정확한 판정으로서 Allred 점수를 도 입하고 있다.(13) C-erbB2의 판정에서도 면역조직화학 검사만 시행하였지 정확한 검사인 Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) 검사를 시행하지 못하였다.(4) 또한 각각의 단일 항암화 학제에 대하여 여러 표지자들의 변화 양상을 비교해보는 것도 앞 으로의 과제라고 생각된다.
수술 전 항암화학제 치료 후의 생물학적 표지자의 변화에 대한 논란은 이러한 단점을 극복한 연구와 함께 수술 전 내분비 치료 후 종양 표지자의 변화와 비교하면 좀 더 확실한 단서를 찾을 것으로 기대해본다. 최근의 연구에 의하면 수술 전 내분비 치료에 따른 종 양의 생물학적 변화는 에스트로겐의 활성을 감소시키는 결과로서 종양 내에서는 프로게스테론수용체와 pS2 감소가 관찰된다고 하 였고, 증식 표지자(Ki-67 labelling index)의 감소와 세포 고사 지표(apoptotic index)가 증가하여 bcl-2 발현도 감소한다고 보 고하였다.(16,17) 또한 수술 전 내분비 치료는 항암화학제보다 종 양의 구심적 축소(concentric shrinkage)가 일어나고 더 심한 퇴 행적 변성을 보인다고 알려져 있어,(17) 양자 간의 비교를 통해 수 술 전 항암요법 전후의 변화를 확인할 수 있을 것으로 전망해 본다.
결 론
국소 진행성 유방암에서 수술 전 항암화학요법은 종양의 생물 학적 표지자의 발현정도에 상당한 변화를 가져오는 것을 확인하 였고, 이 중 일부는 환자의 예후예측과 보조치료제 선택에 중대한 영향을 미칠 수 있으므로, 반드시 수술 전 항암화학요법 시행 전 에 원발 종양의 검체를 확보해야 한다고 사료된다.
참고문헌
1. Piper GL, Patel NA, Patel JA, Malay MB, Julian TB. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer results in alterations
in preoperative tumor marker status. Am Surg 2004;70:1103-6.
2. Taucher S, Rudas M, Gnant M, Thomanek K, Dubsky P, Roka S, et al. Sequential steroid hormone receptor measurements in primary breast cancer with and without intervening primary chemotherapy.
Endocr Relat Cancer 2003;10:91-8.
3. Mann GB, Fahey VD, Feleppa F, Buchanan MR. Reliance on hormone receptor assays of surgical specimens may compromise outcome in patients with breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:5148-54.
4. Varga Z, Caduff R, Pestalozzi B. Stability of the HER2 gene after primary chemotherapy in advanced breast cancer. Virchows Arch 2005;446:136-41.
5. Taucher S, Rudas M, Mader RM, Gnant M, Sporn E, Dubsky P, et al. Influence of neoadjuvant therapy with epirubicin and docetaxel on the expression of HER2/neu in patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2003;82:207-13.
6. Lee JW, Han WS, Ko EY, Cho JH, Jung SY, Kim EK, et al. Alte- ration of estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 ex- pression in breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. J Breast Cancer 2007;10:206-10.
7. Lee SH, Chung MA, Quddus MR, Steinhoff MM, Cady B. The effect of neoadjuvant chemotherapy on estrogen and progesterone receptor expression and hormone receptor status in breast cancer. Am J Surg 2003;186:348-50.
8. Arens N, Bleyl U, Hildenbrand R. HER2/neu, p53,Ki67, and hormone receptors do not change during neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Virchows Arch 2005;446:489-96.
9. Raemaekers JM, Beex LV, Koenders AJ, Pieters GF, Smals AG, Benraad TJ, et al. Concordance and discordance of estrogen and progesterone receptor content in sequential biopsies of patients with advanced breast cancer: relation to survival. Eur J Clin Oncol 1984;
20:1011-8.
10. Mueller-Holzner E, Fink V, Frede T, Marth C. Immunohistochemical determination of HER2 expression in breast cancer from core biopsy specimens: a reliable predictor of HER2 status of the whole tumor.
Breast Cancer Res Treat 2001;69:13-9.
11. Young SC, Burkett RJ, Stewart C. Discrepancy in ER levels of breast carcinoma in biopsy vs mastectomy specimens. J Surg Oncol 1985;
29:54-6.
12. Werner M, Chott A, Fabiano A, Battifora H. Effect of formalin tissue fixation and processing on immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 2000;24:1016-9.
13. Allred DC, Harvey JM, Berardo M, Clark GM. Prognostic and pre- dictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis.
Mod pathol 1998;11:155-68.
14. Ru_diger T, Ho_fler H, Kreipe HH, Nizze H, Pfeifer U, Stein H, et al.
Quality assurance in immunohistochemistry: results of an interla- boratory trial involving 172 pathologists. Am J Surg Pathol 2002;26:
873-82.
15. Teicher I, Tinker MA, Auguste LJ, Laufer H, Stein TA, Wise L.
Effect of operative devascularization on estrogen and progesterone receptor levels in breast cancer specimens. Surgery 1985;98:784-91.
16. MacGrogan G, Mauriac L, Durand M, Bonichon F, Trojani M, de Mascarel I, et al. Primary chemotherapy in breast invasive carcinoma:
predictive value of immunohistochemical detection of hormone re- ceptors, p53, c-erbB2, MiB1, pS2 and GSTpi. Br J Cancer 1996;74:
1458-65.
17. Dixon JM, Love CD, Bellamy CO, Cameron DA, Leonard RC, Smith H, et al. Letrozole as primary medical therapy for locally advanced and large operable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2001;66:
191-9.
