자가면역췌장염

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대한소화기학회지 2008;52:230-246

접수: 2008년 3월 14일, 승인: 2008년 6월 17일

연락처: 김명환, 138-736 서울시 송파구 풍납 2동 388-1 서울아산병원 소화기내과

Tel: (02) 3010-3183, Fax: (02) 476-0824 E-mail: mhkim@amc.seoul.kr

Correspondence to: Myung-Hwan Kim, M.D.

Department of Gastroenterology, Asan Medical Center, 388-1, Pungnap 2-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea

Tel: +82-2-3010-3183, Fax: +82-2-476-0824 E-mail: mhkim@amc.seoul.kr

자가면역췌장염 55예의 임상 특징, 재발 양상 및 치료 성적

울산대학교 의과대학 서울아산병원 소화기내과학교실

박수정ㆍ김명환ㆍ문성훈ㆍ한정혜ㆍ박도현ㆍ이상수ㆍ서동완ㆍ이성구

Clinical Characteristics, Recurrence Features, and Treatment Outcomes of 55 Patients with Autoimmune Pancreatitis

Soo Jung Park, M.D., Myung-Hwan Kim, M.D., Sung-Hoon Moon, M.D., Jeung Hye Han, M.D., Do Hyun Park, M.D., Sang Soo Lee, M.D.,

Dong Wan Seo, M.D., and Sung Koo Lee, M.D.

Department of Gastroenterology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea

Background/Aims: The purpose of this study was to assess the clinical characteristics, recurrence features, and treatment results of patients with autoimmune pancreatitis (AIP) and to determine the clinical predictive factors associated with recurrence. Methods: We analyzed the clinical, radiologic, laboratory, and recurrence features. We also evaluated treatment methods and outcomes, and clinical predictive factors associated with recurrence in 55 patients with AIP. Results: AIP may be misdiagnosed as pancreatic cancer due to the following characteristic features: (1) clinical findings similar to those of pancreatic cancer including weight loss (60.0%), obstructive jaun- dice (54.5%), and recent-onset diabetes (29.1%) as the major symptoms; (2) a preponderance in elderly men (mean, 57.7 years old; male, 81.8%); (3) pancreatic mass in computer tomography (21.8%). Serum IgG/IgG4 was elevated in 67.4% of cases. Other organ involvements were noted in 43.6% of cases. All patients (52/52) re- ceived steroid treatment have shown complete resolution or marked improvement in the presenting manifestations for which steroids were instituted. After median observation period of 32.8 (1-106) months, 9 patients (3-year cu- mulative recurrence rate, 20.0%) recurred. There was no significant clinical predictive factor for the recurrence of AIP. However, elevated serum IgG4 preceded recurrence in all patients whose serum IgG4 levels were checked at recurrence. Conclusions: It is reasonable to understand AIP as a pancreatic lesion reflecting systemic disease, so called ‘IgG4-related fibroinflammatory disease’. Steroid trial may be a practical diagnostic tool and a therapeutic one. Recurrence was not uncommon after the steroid treatment and serum IgG4 could be a monitoring marker for the recurrence in clinical practice. (Korean J Gastroenterol 2008;52:230-246)

Key Words: Autoimmune; Chronic pancreatitis; IgG4; Recurrence; Follow-up

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박수정 외 7인. 자가면역췌장염의 임상 양상 및 치료 231

Table 1. Kim Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis in Asan Medical Center

Diagnostic criteria Criterion I. Pancreatic imaging (essential)

(1) CT: Diffuse enlargement (swelling) of pancreas and (2) ERCP: Diffuse or segmental irregular narrowing of

main pancreatic duct Criterion II. Laboratory finding

(1) Elevated levels of IgG and/or IgG4 or (2) Detected autoantibodies

Criterion III. Histologic finding

Fibrosis and lymphoplasmacytic infiltration Criterion IV. Response to a steroid

For diagnosis, criterion I must be present, together with any of criterion II-IV

CT, computerized tomography; ERCP, endoscopic retrograde cholangiopancreatography.

Table 2. Korean Criteria for Autoimmune Pancreatitis Definite diagnosis

: Criterion I together with any of criterion II to IV Criterion I. Imaging (both required)

1. Imaging (CT or MRI) of pancreatic parenchyma; diffu- sely/segmentally/focally enlarged gland, occasionally with mass and/or hypoattenuation rim

2. Imaging (ERCP or MRCP) of pancreaticobiliary ducts;

diffuse/segmental/focal pancreatic ductal narrowing, often with the stenosis of bile duct

Criterion II. Serology (one required) 1. Elevated level of serum IgG or IgG4 2. Detected autoantibodies

Criterion III. Histology of pancreatic/extrapancreatic lesions (one required)

1. Lymphoplasmacytic infiltration and fibrosis, often with obliterative phlebitis

2. Presence of abundant (＞10 cells/HPF) IgG4-positive plasma cells

Criterion IV. Response to steroids

1. Resolution/marked improvement of pancreatic/extrapancreatic lesion with steroid therapy

Probable diagnosis : Criterion V or VI

Criterion V. Unexplained pancreatic disease only with diagnostic pancreatic histology

Criterion VI. Extrapancreatic organ involvement associated with various atypical imaging suggesting chronic pancreatitis CT, computerized tomography; MRI, magnetic resonance image;

ERCP, endoscopic retrograde cholangiopancreatography; MRCP, magnetic resonance cholangiopancreatography; HPF, high power field.

서 론

1961년 Sarles 등¹이 처음으로 고감마글로불린 혈증을 동 반하는 자가면역 기전에 의한 만성 췌장염을 보고한 이래, 1995년 Yoshida 등²이 임상적인 특징을 요약하여 자가면역 췌장염이라는 용어를 제창하였다. 이후 최근 10년간 일본과 우리나라를 비롯하여 서구에서도 자가면역췌장염에 대한 보고가 많아지면서 이 질환에 대한 이해의 폭이 넓어지고 있다.^3-5 국내에서는 2002년 김 등⁶에 의해 자가면역췌장염 환자를 처음 보고한 이후 여러 산발적인 보고가 있었으며,^7,8 2년 후 김 등⁹이 국내 자가면역췌장염 환자의 임상 특징을 보고하였고, 4년 후 최 등¹⁰이 19예의 자가면역췌장염 환자 를 대상으로 장기 추적 성적을 보고하였다. 최근에는 자가 면역췌장염 환자의 임상 양상, 스테로이드 치료에 대한 흥 미로운 반응 소견 및 조직 병리학 특징에 대한 활발한 연구 에 힘입어 자가면역췌장염은 이제 단순히 췌장에 국한된 질 환이 아닌, IgG4와 연관된 전신 경화 질환의 일환으로 췌장 에 염증과 경화 병변이 침범한 것으로 고려되기에 이르렀

다.^11-13 그럼에도 불구하고 현재까지는 전 세계적으로 통합

된 하나의 진단 기준이 없는 실정이며,^14-18 아직까지 국내에 서 다수의 환자에 대한 장기 추적 보고가 없고 특히 재발 양상을 자세히 분석한 보고도 없다. 따라서 저자들은 대한 췌담도학회에서 제창된 Korean Criteria^19,20의 임상 근거로써 55예의 자가면역췌장염 환자들의 임상적인 특징 및 치료, 그리고 재발 양상을 분석한 추적 관찰 결과를 보고하고, 재 발의 예측 인자를 알아보고자 한다.

대상 및 방법

1. 대상

2000년 11월부터 2007년 8월까지 서울아산병원에서 만성 췌장염으로 진단받은 1,438명의 환자 중에서 자가면역췌장염 으로 진단된 55명(3.8%)을 대상으로 하였으며, 2006년 11월까 지 진단된 환자들은 후향 등록하였고, 2006년 12월 이후에 진 단된 환자들은 전향 등록하였다. 자가면역췌장염의 진단은 Kim diagnostic criteria¹⁴에 따라 진단하였는데, 진단 기준은 (1) 복부 전산화단층촬영(computerized tomography, CT)에서 췌장이 전반적으로 부어 있으면서 내시경역행담췌관조영술 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)에서 주췌 관의 미만, 분절 불규칙 협착 소견, (2) 혈중 IgG 또는 IgG4의 증가나 자가항체 양성, (3) 조직 소견에서 췌장 내 섬유화와 림프구 및 형질세포의 존재, (4) 스테로이드에 대한 반응으로, (1)의 영상 소견과 함께 (2), (3), 또는 (4)의 조건을 만족하는

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232 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 52, No. 4, 2008

Fig. 1. Pancreatic ductal change in autoimmune pancreatitis. (A) Figure shows a normal pancreatic duct. (B) Figure shows a focal pan- creatic duct stricture. (C) Figure shows a segmental pancreatic duct stricture. (D) Figure shows a diffuse pancreatic duct stricture (adapted from Kim et al. with permission).⁹

경우이다(Table 1). 1예의 환자에서는 영상 소견이 Kim diagnostic criteria를 만족시키지 못하였으나, Korean criteria^19,20 (Table 2)에 합당하여 자가면역췌장염으로 진단하였다.

자가면역췌장염의 자연 경과는 치료를 하지 않아도 저절 로 호전되기도 하고 다시 악화되기도 하는 것으로 알려져

있다.^21-23 따라서 이번 연구에서 자가면역췌장염의 재발은,

자가면역췌장염으로 진단 받은 후 프레드니솔론을 투여 받 은 뒤 임상, 생화학, 그리고, 영상학적으로 호전을 보였던 환자들 중에서, 다시 자가면역췌장염의 특징적인 양상의 악 화를 보이는 것으로 정의하였다. 이에 합당한 경우는 총 9 예로 이들은 후향 등록되었다.

2. 방법

대상 환자의 치료 방법과 치료 전후의 연령, 성별, 임상 특 징, 생화학검사, 자가면역 항체, 면역혈청검사 결과와 함께 복부 초음파 검사, CT, ERCP, 자기공명 담췌관조영술 (magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)을 포함 한 방사선 소견을 비교 검토하였다. ERCP나 MRCP에서 췌관 협착의 총 길이의 합이 2/3 이상, 1/3과 2/3 범위 이내와 1/3 미만의 불규칙한 협착을 보이는 경우를 각각 미만(diffuse), 분절(segmental)과 초점(focal) 협착으로 정의하였다(Fig. 1).

또한 획득된 췌장 조직 및 췌장 외 다른 장기의 특징적인 병리학 소견을 확인하여 진단하였으며,²⁴ 일부 가능했던 환

자의 조직에 대하여 IgG4를 이용한 면역염색을 시행하여 고배율에서 다수의 양성 형질 세포를 확인함으로써 진단의 민감도를 향상시켰다.^25-29

자가면역췌장염의 재발을 예측할 수 있는 임상적인 위험 인자를 확인하기 위하여 log-rank 혹은 Breslow 방법을 이용 하였다. 가능한 변수로는 연령, 성별, 당뇨의 유무, 황달, 복 부 불편감/복통의 유무, 미만 췌관의 협착 유무, 그리고 다 른 장기의 침범에 대하여 분석하였다. 연령은 중위수를 기 준으로 두 군으로 범주화하였고, 혈청 IgG와 IgG4는 각각 1,800 mg/dL와 1.35 g/dL를 기준으로 두 군을 나누어 범주화 하여 통계 분석을 시행하였다. p값이 낮은 변수(p＜0.2)에 대하여 stepwise multivariate Cox proportional hazards model 을 시행하였다. 또한 Kaplan-Meier method를 이용하여 누적 재발률을 구하였고, 모든 경우에 p값은 0.05 미만일 때 유의 한 것으로 판단하였다. 본 논문은 서울아산병원의 임상연구 심의위원회를 통과하였다.

결 과

1. 대상 환자의 임상 특징

2000년 11월부터 2007년 8월까지 서울아산병원에서 만성 췌장염으로 진단 받은 환자(1,438명) 중에서 자가면역췌장

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Park SJ, et al. Clinical Characteristics, Recurrence Features, and Treatment Outcomes of 55 Patients with Autoimmune Pancreatitis 233

Fig. 2. Abdominal CT and histo- logic findings. (A) CT scan demonstrates diffuse pancreatic enlargement without significant peripancreatic infiltration (“saus- age-shaped pancreas”). (B) Loose perilobular and intralobular fibrosis with stromal edema, diffuse acinar atrophy and periductal lymphoplasmacytic infiltrate ac- companying luminal narrowing of the main pancreatic duct (Masson trichrome stain, ×100).

염으로 진단된 55명(3.8%)을 대상으로 하였다. 이들의 평균 연령은 57.7세(15-71)였고 50세 이상의 환자는 55명 중 42명 (76.4%)이었으며, 남자가 45명으로 81.8%를 차지하였다. 하 루 75-100 g 이상의 알코올을 5년 이상 섭취한 과음 병력의 환자는 없었으며, 그 외 만성췌장염의 원인으로 알려진 위 험인자를 보유한 환자는 없었다. 황달은 가장 흔한 주 증상 으로 30예(54.5%)에서 나타났으며, 14예(25.5%)는 황달을 동 반하지 않은 상복부 불편감이 나타났고, 4예(7.3%)에서는 일반적으로 알려진 자가면역췌장염의 증상과는 다르게 심 한 복통을 주소로 내원하였다.³⁰ 3예(5.5%)는 복부 종물이 만져져 내원하였으며, 나머지 4예(7.3%)는 새로 진단된 당 뇨병에 대한 검사를 하던 중 우연히 발견되거나, 건강 검진 에서 발견된 CT의 이상 소견, 또는 체중 감소에 대한 검사 를 하기 위해 내원하였다. 총 33예(60.0%)에서 체중 감소가 있었고 28예(50.9%)에서 당뇨병이 있었으며 그 중에서 16예 (29.1%)는 자가면역췌장염이 진단된 1년 이내에 당뇨병이 처음 진단된 경우였다. 34명(61.8%)의 환자는 외부 병원에 서 췌장 또는 담관의 악성 종양이 의심되어 본원으로 전원 되었으며, 이 중 8예에서는 내원 당시 악성 종양을 완전히 배제할 수 없어서 개복 수술을 시행하였다(췌장 부분 절제 술; 2예, 우회술; 5예, 조직 검사; 1예).

2. 생화학 및 면역혈청 검사 소견

혈청 아밀라아제와 리파아제가 정상치의 3배 이상 증가 한 경우는 55예 중 5예(9.1%)였고, 모두 정상 범위에 있었던 예는 21예(38.2%)에서 나타났으며, 나머지는 혈청 아밀라아 제와 리파아제 중 하나가 3배 이상으로 증가하거나 모두 3 배 미만으로 증가한 경우였다. 30예(54.5%)에서는 내원 시 총 빌리루빈 2.5 mg/dL 이상의 황달이 있었다. 종양표지자 CA 19-9이 정상치보다 증가(＞37 ug/mL)한 경우는 CA 19-9 을 측정하였던 52명 중 13명(25.0%)이었으나, 100 ug/mL 이

상으로 정상보다 2배 이상 증가한 예는 7예(13.5%)였고, 1명 에서만 CEA의 증가(＞6.0 ng/mL)가 있었다. 혈청 면역글로 불린의 경우 IgG는 55예 중 29예(52.7%)에서 증가(≥1,800 mg/dL)했으며 IgG4는 46예에서 측정하여 27예(58.7%)에서 증가(≥1.35 g/L)하였다. 최종적으로 IgG 또는 IgG4가 정상 치보다 증가한 예는 검사가 시행되었던 46예 중에서 31예 (67.4%)였으며, IgG는 증가하였으나 IgG4가 정상 범위에 있 었던 예가 4예(8.7%), 반대로 IgG4는 증가되어 있으나 IgG 는 정상 범위에 있었던 예는 6예(13.0%)로 나타났다. 자가항 체는 55명 중 26명(47.3%)에서 양성이었는데, 항핵항체 (12/55, 21.8%), 류마티스인자(13/50, 26.0%), 항핵세포질 항 체(2/35, 5.7%), 항히스톤 항체(1/9, 11.1%), 루프스 항응고인 자(1/9, 11.1%), 항carbonic anhydrase II 항체(1/1)³¹ 등이 양성 이었으며, 항평활근 항체(0/36), 항미토콘드리아 항체(0/36) 는 모두 음성이었다.

3. 방사선 영상 소견

1) 췌장의 초음파 검사 또는 내시경 초음파 검사와 CT/MRI 소견

초음파 검사나 CT/MRI에서 46예(83.6%)가, 소위 ‘소세지 모양 췌장’이라고 불리는 전형적인 췌실질이 전반 종대 소 견을 보였고(Fig. 2A), 3예(5.5%)에서 국소적인 종대 소견을 보였으며, 12예(21.8%)에서는 췌실질의 종대 소견 이외에 췌장 내에 종괴 소견을 보였다. 총 55예 중에서 13예(23.6%) 에서는 진단 당시 췌장을 둘러싸는 저음영의 띠모양의 테 (hypoattenuated rim)가 보였다. 이것은 췌장 주변의 지방 세 포에 염증과 섬유화 변화에 따른 영상 소견으로 알려져 있 다.³² 비전형적인 소견 중 하나인 가성 낭종은 3예(5.5%)에 서 나타났으며, 췌장 실질의 위축, 석회화 또는 췌관 결석은 2예(3.6%)에서 보였으나, 이러한 영상 소견은 진단 당시에 는 없다가 재발하였을 때 나타난 소견이었다. 췌장 내에 종

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234 대한소화기학회지: 제52권 제4호, 2008

Fig. 3. Imaging findings of mass-forming autoimmune pancreatitis. (A) Ultrasonography shows the intrapancreatic mass. (B) CT scan shows the low density mass in the pancreatic head. (C) and (D) demonstrate “double-duct sign”

in MRCP and ERCP (arrow).

Fig. 4. Comparability of ERCP and MRCP findings. (A) Diffuse irregular pancreatic duct stricture is noted in ERCP and no visible pancreatic duct in MRCP. (B) Segmental irregular pancreatic duct stricture is noted in ERCP and “two-skipped lesion” in MRCP. (C) Focal stricture is shown as “double-duct sign” in ERCP and MRCP.

괴 소견을 보였던 12예(21.8%)는 초음파, 내시경 초음파 (endoscopic ultrasonography, EUS), 또는 CT/MRI에서 종괴로 보여진 경우였으며, 일부에서는 췌관과 총담관을 막아서 double duct sign을 보여 악성 종양과 구분이 어려웠다(Fig. 3).

2) ERCP 및 MRCP 소견

55예 모두에서 ERCP 또는 MRCP에서 췌관에 이상 소견이

관찰되었으며 불규칙한 협착 소견이 관찰되었으나 그 범위 는 다양하였다. 17예(30.9%)에서 췌관의 협착이 전체 췌관 의 2/3 이상에 걸쳐 전반적으로 가늘어진 미만 협착 소견을 보였고, 19예(34.5%)에서는 췌관 협착 부위의 합이 전체 췌 관의 2/3를 넘지 않는 분절 협착, 그리고 나머지 19예 (34.5%)에서는 좁아진 췌관이 전체 췌관의 1/3 미만인 초점 성 협착 소견을 보였다. 자가면역췌장염에서는 췌장의 악성

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Fig. 5. Efficacy of endoscopic bi- opsy in autoimmune pancreatitis.

(A) and (C) show multiple irregular strictures at the hilum and intrahepatic bile duct in ERCP.

Endoscopic biopsy of hilum is taken. (B) and (D) Lymphoplas- macytic infiltration and many IgG4-positive plasma cells are noted (H&E stain and IgG4 Immunostain, ×400).

종양에 비하여, 협착 부위 상류 쪽의 주췌관은 대부분 경도 확장을 보이거나 정상 범위 내의 췌관 직경을 유지하고 있 는 차이점이 있었다. ERCP에서 췌관에 미만 협착을 보인 예는 MRCP에서 췌관이 매우 가늘게 조영되거나 조영되지 않는 경우가 많았던 반면(Fig. 4A), 분절 협착의 경우 MRCP 에서 좁아진 췌관은 조영되지 않더라도 그 뒤의 정상 췌관 이나 확장된 췌관은 잘 조영이 되었으며, 이런 경우 병변이 있는 부위와 없는 부위의 췌관이 번갈아 조영되는 일명, 징 검다리 모양(skipped lesion)의 췌관이 관찰될 수 있다(Fig.

4B). 초점 췌관 협착이 췌장의 두부에 있었던 경우는 전형 적인 double duct sign을 보여 췌관 조영술만으로는 췌장 두 부의 악성 종양과의 구분이 어려웠다(Fig. 4C).

자가면역췌장염에서 췌장의 부종에 의한 췌장 내의 말단 부 총담관의 협착은 흔한 소견으로, 저자들의 경험으로는 진단 당시 총 55명의 환자 중 44예(80.0%)에서 관찰되었으 며, 이 중 34예(61.8%)에서는 내시경담관괄약근절개술 후 담관 내에 길이 3 cm 혹은 5 cm, 직경 7 Fr. 혹은 10 Fr.의 플라스틱 배액관(Boston Scientific, Natick, MA, USA)을 삽입 하였고, 1예(2.2%)에서는 내시경담관괄약근절개술 또는 이 와 함께 내시경경비담관배액술만을 시행하였다. 나머지 9예 중, 7예는 담관우회술, 1예는 경피경간 담관배액술, 1예는 경피경간 담낭배액술을 시행하였다.

4. 조직 소견

이번 연구에서는 총 55예 중에서 39예(70.9%)에서 췌장 또는 췌장 이외의 다른 장기에서 조직 검사가 시행되었으 며, 이 중 34예(87.2%)에서 진단적이거나 진단이 도움이 되 는 결과를 보였다. 20예에서 초음파 유도하에 18-gauge needle을 사용한 침생검을 통해 경피적으로 췌장 조직을 획 득하였으며, 이 중 16예(80.0%)에서 섬유화를 동반한 림프 구 및 형질 세포의 침윤을 보이거나 일부에서는 조직에서 IgG4 염색을 시행하여 고배율에서 10개 이상의 IgG4 양성 형질 세포를 관찰하여 진단적인 결과를 얻을 수 있었다.¹² 8 예에서는 개복 수술을 하였으나 7예에서만 췌장 조직을 얻 었고 1예는 우회술만 시행하였는데, 7예에서는 모두 진단에 도움이 되는 소견을 보였다. 내시경을 통하여 6예에서는 총 담관 말단 조직을 획득하였고 2예에서는 유두부에서 조직 을 획득하였다. 총담관 말단부와 유두부의 조직검사에서는 8예 중 7예(87.5%)에서는 진단적이거나 진단에 도움이 도는 소견을 보였다. 췌장과 췌장 내 말단 총담관, 그리고 유두부 를 제외한 다른 장기의 조직이 11명의 환자를 대상으로 총 15예에서 획득되었는데, 림프절(복부 림프절, 3예; 흉부 림 프절, 1예)이 4예로 가장 많았고, 담낭이 3예, 침샘과 간과 신장이 각각 2예씩 획득되었으며 간내 담관이 1예, 후복막 섬유화가 1예에서 획득되었다. 췌장과 말단 총담관 이외의

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Fig. 6. Salivary gland involvement in a patient with autoimmune pancreatitis. (A) Both submadibular glands are enlarged. Periduc- tal lymphoplasmacytic infiltration and abundant IgG4-positive plasma cells are demonstrated in incisional biopsy of the submandibular gland (H&E stain, ×100; IgG4 immunostain, ×400).

(B) PET scan shows the hot uptake in both submandibular glands and pancreas at diagnosis. Following 8-week of steroid treatment, a normal PET scan is seen.

다른 장기에서 조직을 얻은 15예 중 11예(73.3%)에서는 진 단적이거나 진단에 도움이 되는 소견을 관찰하였으나 4명 은 진단에 불충분하였다. 중요한 소견으로는 췌장 및 말단 총담관, 그 밖의 다른 장기에 세침 흡인 또는 조직 검사의 결과 모두 림프구와 형질 세포의 침윤 및 섬유화의 동일한 양상으로 나타났고, 간질의 부종이 동반된 경우가 있었다 (Fig. 2B). 또한 IgG4 면역 염색을 시행한 경우 고배율에서 다수의 양성 형질 세포가 보이는 공통적인 소견이 확인되었 다.

5. 췌장 및 췌장 내 말단 총담관 이외의 자가면역췌장염 이 동반된 다른 장기

자가면역췌장염이 췌장과 췌장 내의 말단 총담관을 제외 한 다른 장기에 침범한 예는 24명(43.6%)의 환자에서 총 40 예로 나타났고, 이 중 5예는 자가면역췌장염을 진단 받기 전이나 치료한 이후 추적 관찰 중, 즉 진단과 다른 시기에 침범을 보인 예이다. 다른 장기 침범 중 간문부와 간내 담관 에 침범한 예와 후복막 섬유화가 각각 9예(22.5%)로 가장 많았고, 복부 림프절과 흉부 림프절이 합쳐서 6예(15.0%), 침샘이 5예(12.5%), 담낭과 신장이 각각 3예(7.5%), 간이 2예 (5.0%), 안와가 1예(2.5%)에서 자가면역췌장염의 침범을 보 였다. 또한 총 2예(5.0%)에서 궤양성 대장염을 진단 받았는 데, 1예는 자가면역췌장염을 진단 받기 수개월 전에 진단되 었으나, 다른 1예는 자가면역췌장염을 진단 받은 6개월 후 추적 관찰하던 기간 중에 진단 받았다.

1) 간문부 및 간내 담관

진단 및 재발 시 간문부 및 간내 담관에 자가면역췌장염 이 침범된 예는 각각 4예 및 5예로 총 9예에서 침범 소견을 보였으며, 이는 췌장 및 췌장 내 말단 총담관을 제외한 다른 장기에 침범한 장기 중에서 가장 많은 비율을 보였다. 자가 면역췌장염의 진단 당시 이 부위의 침범을 진단 받은 예는 9예 중 6예(66.7%)였으며, 재발 당시에 진단 받은 예는 나머 지 3예(33.3%)로 나타났다. 모든 경우에 ERCP 혹은 MRCP 에서 불규칙한 협착이 관찰되었고 1예에서는 ERCP를 통하 여 조직검사를 시행하여 고배율에서 다수의 IgG4 양성 세 포를 확인할 수 있었다(Fig. 5).

2) 후복막 섬유화(Retroperitoneal fibrosis) 9예(22.5%)에서 자가면역췌장염이 진단되기 이전을 비롯 하여 진단 또는 재발 시기를 포함하여 다양한 시기에 CT/MRI 등의 영상 소견에서 후복막 섬유화 소견을 보여 자 가면역췌장염의 다른 장기 침범으로 진단되었다. 7예는 진 단 당시에 후복막 섬유화가 관찰된 반면, 1예는 자가 면역 췌장염으로 진단되기 2년 전 외부 병원에서 촬영한 CT에서

관찰되었으나 진단 당시에는 관찰되지 않았다. 나머지 1예 에서는 진단 당시에는 후복막 섬유화 소견이 없다가 재발 시에만 CT에서 관찰되었다. 저자들이 경험한 증례에서 후 복막 섬유화가 수신증을 유발하여 신기능 저하를 보인 예가 있었다. 후복막 섬유화로 인한 수신증이 발생한 환자에서 치료를 하지 않거나 치료가 늦어질 경우 비가역적인 신기능 부전을 초래할 수 있다.^33-35

3) 림프절

6예(15.0%)에서 림프절 침범이 의심되어 세침흡입술이나 수술 중에 조직검사가 시행되었다. 그 중에서 3예는 복부 림프절(대동맥 림프절, 췌장 림프절, 위 림프절), 2예는 경부 림프절, 1예는 흉부 림프절(종격동 림프절) 침범을 보였다.

이 중에서 2예는 고배율에서 다수의 IgG4 양성 세포가 보여 확진되었으며, 1예는 진단에 도움이 되는 염증 세포 침착 및 섬유화 소견을 보였다. 3예는 악성 종양을 배제하는 정 도의 정보만 얻을 수 있었으나 이 경우에 자가면역췌장염을

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Fig. 7. Renal involvement in a patient with autoimmune pancreatitis. (A) CT scan shows a mass in the renal pelvis causing the hydronephrosis. (C) Gross photograph of resected kidney is seen. (B) and (D) Histologic finding demonstrate marked lymphoplasmacytic infiltration and abundant IgG4-positive plasma cells in the kidney (H&E stain,

×400; IgG4 immunostain, ×100).

시사하는 혈청 IgG4의 상승이 모두 동반되어 있었고 스테 로이드 치료 후에 추적 관찰 중 림프절 비대 소견이 확연히 호전되는 것이 확인되었다. 림프절에 침범한 예 중에서 종 격동 림프절 침범이 진단된 환자는 진단 3년 전 객혈을 주 소로 내원하였고, 그 당시 종격동에 다수의 림프절 종대로 림프종 의심하에 조직 검사를 시행하였으나 만성 염증 이외 에 특이 소견을 관찰할 수 없어 염증 질환 이외에 특별한 진단을 받지 못하였다. 그러나 상기 환자에서 3년 후 황달 을 주소로 입원하였을 때 전형적인 자가면역췌장염의 임상 소견을 보였고, 이전에 종격동 림프절에서 획득한 조직에 대하여 IgG4 면역염색을 시행한 결과 고배율에서 다수의 IgG4 양성 형질 세포가 관찰되어 자가면역췌장염의 림프절 침범으로 확진할 수 있었다.

4) 침샘

자가면역췌장염이 침샘에 침범된 예는 악하선(submandibular gland)이 4예, 이하선(parotid gland)이 1예로 총 5예 (12.5%)였다. 악하선에 침범한 예는 4예(10.0%)로, 그 중 1예 는 자가면역췌장염으로 진단되기 수년 전, 2예는 진단 당시, 그리고 나머지 1예는 재발 당시 침범 소견을 보였다. 자가 면역으로 진단되기 수년 전에 침샘을 먼저 침범한 예는 자 가면역췌장염으로 진단되기 3년 전과 1년 전, 2차례에 걸쳐 침샘의 비대가 있었고 당시 림프구의 침착과 섬유화 소견을

보였으나 항 Ro/La 항체가 모두 음성이었기 때문에 정확한 진단을 받지 못했던 환자로 침샘의 부종이 심하여 스테로이 드를 투약하였고 좋은 반응을 보인 예이다. 이후 상기 환자 에서 자가면역췌장염이 진단될 당시에는 침샘 침범 소견이 관찰되지 않았다. 진단 당시 악하선이 커져 있었던 2예에서 는 모두 세침흡인 검사를 시행하였는데, 1예는 쇼그렌 증후 군(Sjogren’s syndrome)과 유사한 림프구과 형질세포로 이루 어진 만성 침샘 염증 소견과 더불어 IgG4 면역 염색에서 양 성 소견을 보였으며(Fig. 6A), 다른 1예는 비전형적인 림프 구의 침착이 관찰되었으나 모두 항 Ro/La 항체가 음성이었 고 스테로이드 치료에 호전되는 반응을 보였다. 악하선의 다른 1예와 이하선에 침범된 1예에서는 다른 장기의 조직검 사에서 자가면역췌장염이 진단되어 추가적인 조직검사를 시행하지는 않았으나, 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET)을 시행하였고 그 결과 과대사 소견을 보 여 침샘 염증을 시사하였고, 혈청 IgG4의 상승과 함께 스테 로이드 치료에 호전을 보여 자가면역췌장염의 침샘 침범으 로 진단하였다(Fig. 6B).

5) 담낭

담낭을 침범한 것으로 진단한 3예는 담낭염 의심하에 담 낭절제술을 시행한 2예와 췌장암 의심하에 췌장 절제술과 담낭절제술을 함께 시행한 1예로, 수술 후 조직 소견에서

(9)

Fig. 8. Diagram shows the results of follow-up in 55 patients with autoimmune pancreatitis.

*One patient was diagnosed as autoimmune pancreatitis after 7 years of bypass operation, but he got advanced gastric cancer and esophageal cancer at diagnosis of autoimmune pancreatitis. He received the operation, chemotherapy and radiotherapy for malignancy and did not receive steroid for autoimmune pancreatitis.

AIP, autoimmune pancreatitis; short term follow-up, ＜1 year follow-up; long term follow-up, ≥1 year follow-up.

만성 담낭염의 소견을 보였다. 일반적으로 자가면역췌장염 의 담낭 침범은 CT/MRI에서 담낭벽이 두꺼워지고 조직 검 사에서 섬유화를 동반한 만성 염증을 소견을 보인다. 본 2 예에서는 위의 소견과 함께 IgG4 면역 염색을 시행하였고 고배율에서 다수의 양성 형질 세포를 보여 확진되었다.

6) 신장

3예에서 자가면역췌장염의 신장 침범이 진단되었다. 2예 에서 신 절제 조직에 대하여 IgG4 면역 염색을 시행한 결과 양성 소견을 보여 자가면역췌장염의 신장 침범으로 진단하 였다(Fig. 7). 2예 모두 신장 절제술을 시행 받은 당시에는 진단되지 못하였다가, 수년이 지난 후에 전형적인 자가면역 췌장염이 의심되었을 때 IgG4 면역 염색을 시행하여 진단 된 예이다. 첫 번째 환자의 예는 진단 10년 전 췌장염을 진 단받았고, 진단 9년 전 췌장 미부의 가성 낭종에 대하여 절 제술을 받은 병력이 있었다. 진단 1년 전 좌측 신장의 종괴 에 의하여 수신증이 심하여 좌측 신장절제술을 시행하였으 며 당시 조직 소견에서 림프구와 형질 세포의 침윤에 의한 염증 소견이 관찰되었으며, 1년 뒤 복통을 주소로 입원하여 검사를 시행한 결과 우측 신장에도 같은 양상의 종괴가 형 성되어 있었으며, 췌장은 위축되어 있었다. 결국, 신절제술 1년 뒤에 신절제술로 획득된 조직에 대하여 IgG4 면역염색 을 시행함으로써 자가면역췌장염 및 신장 침범으로 진단한 예이다. 두 번째 환자의 예는 진단 3년 전 림프종 의심하에 신장절제술을 시행하였으나 만성 염증과 섬유화 소견으로 특별한 진단을 받지 못했던 환자에서 추후에 IgG4 면역염 색을 시행하여 확인한 경우이다. 신장 침범으로 진단된 3예 중 마지막 환자의 예는 전형적인 자가면역췌장염 환자로, 진단 당시 MRI에서 양측 신장에 비정형적인 저음영 종괴가

관찰되었고 PET에서 같은 부위에 조영 증강을 보였고 이후 스테로이드에 좋은 반응을 보여 신장 침범으로 진단하였다.

7) 간

2예의 CT에서 간에 조영 증강이 되지 않는 종괴양의 병 변이 있어서, 이 부위에 대한 조직 검사가 시행되었는데, 1 예서는 IgG4 면역 염색에서 고배율상 다수의 양성 소견을 동반한 만성 염증과 섬유화 소견 및 담관의 소실 등을 보여 진단되었다. 다른 1예에서는 외부 병원에서 시행하였던 조 직 검사를 다시 확인한 결과, 만성 염증과 전반적인 섬유화 병변 및 담관의 소실을 보였다. 두 환자 모두 자가 면역 췌 장염이 간에 침범한 예로 자가면역췌장염이 간에 가성 종양 을 형성한 예이다.

8) 기타

1예에서 진단 1년 전 안와의 심한 부종 및 염증으로 안과 에서 입원 치료를 받은 병력이 있는 환자에서 당시 스테로 이드 치료에 반응을 보였던 원인 미상의 염증 질환으로 판 단하였으나, 1년 뒤 혈청 IgG의 상승을 동반한 자가면역췌 장염이 진단되면서 후향으로 안와 침범이 강력히 의심된 예 가 있었다. 2예에서 자가면역췌장염과 연관된 다른 자가면 역 질환으로 궤양성 대장염을 진단 받은 예가 있었는데, 1 예는 자가면역췌장염 진단 수 개월 전에, 나머지 1예는 진 단 6개월 후에 궤양성 대장염을 진단받았다.

6. 치료

전체 55명의 환자 중에서 48명은 바로 내과 치료로 프레 드니솔론 치료를 받았으며, 우회술을 시행받은 5명의 환자 중 4명의 환자는 수술 후 자가면역췌장염으로 진단받고 프

(10)

Fig. 9. Cumulative recur-free survival curve. Three-year recur-free survival rate is 80.0% (median follow-up period, 32.8 months).

Cumulative recur-free survival rate curve is achieved by the Kaplan-Meier method.

레드니솔론을 투여받았다. 나머지 1예에서는 수술을 시행한 이후 7년이 지나서야 자가면역췌장염이 진단되었으나 자가 면역췌장염이 진단되었을 때에는 식도암과 진행 위암이 동 시에 진단되어 수술과 항암 및 방사선 치료가 우선적이었으 므로 스테로이드 치료를 받지 않았다. 췌장 부분 절제술을 받았던 2명의 환자에서는 추가적인 프레드니솔론 치료를 받지 않았다. 결론적으로 전체 55명의 환자 중에서 총 52명 (94.5%)의 환자가 프레드니솔론 치료를 받았다(Fig. 8). 내과 치료로서 프레드니솔론은 하루에 30-40 mg부터 경구 투여 하여 초기 용량을 1개월 또는 2개월 사용한 후 임상 증상의 호전과 함께 CT와 ERCP에서 췌장의 종대와 주췌관의 협착 이 호전되는 것이 확인되면 프레드니솔론의 용량을 감량하 기 시작하였는데, 1개월 간격으로 5-10 mg씩 감량하여 20 mg에 도달하면 1개월에 5 mg씩 감량하여 유지 용량(2.5-7.5 mg/일)까지 줄여나갔다. 일반적으로 유지 요법은 평균 6개 월 정도 지속하다가 스테로이드 복용을 중지하였다. 재발한 경우는 초치료와 같이 30-40 mg의 프레드니솔론의 투여를 시작하였다가 이후 5-10 mg을 유지 용량으로 장기간 유지 하도록 하였다. 이번 연구의 경우 재발한 경우를 포함하여 유지 용량으로 평균 11.5개월(1-47개월) 투여하였다. 이와 더불어 췌장 내 말단부 총담관 협착을 보였던 44예 중 34예 에서는 내시경담관괄약근절개술 후 담관 내에 길이 3 cm 혹은 5 cm, 직경 7 Fr. 혹은 10 Fr.의 플라스틱 배액관(Boston Scientific, Natick, MA, USA)을 삽입하였고, 7예에서는 담관 우회술, 1예에서는 경피경간 담관배액술, 1예에서는 경피경 간 담낭배액술, 그리고 나머지 1예에서는 내시경 담도 괄약 근절개술과 내시경경비담관배액술만을 시행하였다.

이 결과 현저한 임상 호전을 보여 상복부 불쾌감, 복통, 소화 장애, 복부 팽만 등 각종 자각 증상들이 소실되었으며, 치료 전 증가되어 있던 췌장효소 수치와 빌리루빈 수치가 모두 정상화되었다. 또한 CT 또는 MRI에서 관찰되었던 췌 장 종대는 모든 환자에서 정상화되거나 일부 환자에서는 오 히려 위축되는 경향을 보였다. 주췌관의 다발 협착은 추적 ERCP에서 호전되었으며 전반적으로 가늘어진 주췌관은 정 상 직경으로 회복되었다.

진단 당시 55예에서 측정한 IgG의 평균값은 2,134 mg/dL (974-5,920 mg/dL), 46예의 IgG4 평균값은 4.42 g/L (0.1-17.6 g/L) 로 측정되었다. 치료 후 추적 검사를 시행한 40예의 IgG 평균 값은 1,322.5 mg/dL (684-3,190 mg/dL), 34예의 IgG4 평균값은 1.33 g/dL (0-8.9 g/dL)로 감소하였다. 진단 당시 IgG가 1,800 mg/dL보다 증가되어 있었던 31예 중에서 추적 검사에서 17예 (54.8%)에서 기준치 1,800 mg/dL 이하로 감소하였고 4예(12.9%) 에서는 기준치보다는 높으나 처음 측정치보다는 감소하였고, 10예(32.%)에서는 혈청 IgG 값을 다시 측정하지 않았다. 또한 진단 당시 기준치인 1.35 g/dL보다 증가되어 있었던 27예 중 추

적 검사에서 6예(22.2%)에서는 1.35 g/dL 이하로 감소하였고, 12 예(44.4%)에서는 기준치보다는 높지만 처음보다는 감소하였으 며, 9예(33.3%)에서는 추적 검사를 시행하지 않았다.

7. 재발

1) 재발 당시 임상 소견 및 생화학/면역혈청 검사 소견 본 연구에서는 총 55명의 환자를 median 32.8개월(1-106개 월) 동안 추적 관찰한 기간 중에 9명의 환자가 재발하였고, 그 중 1명의 환자(3번 환자)에서는 2회의 재발이 발생하여, 3년 누적 재발률은 20.0%로 나타났다(Fig. 9). 환자들의 진 단 당시 임상 특징(Table 3)과 재발 당시 임상 특징(Table 4) 에는 차이가 있었다. 재발 시 9명 중 5명에서 상복부 불편감 및 복통, 1명에서 체중 감소, 1명에서 침샘 부종을 주소로 내 원하였다. 1명의 환자는 특별한 증상 없이 간 기능 검사 이 상 소견으로 검사를 진행하게 되었고, 나머지 1명의 환자는 복부 불편감과 혈청 IgG와 IgG4의 증가로 재발을 의심하여 추가 검사를 시행하게 되었다. 재발 시 급성 췌장염의 양상 으로 CT에서 췌장의 부종과 함께 3배 이상의 혈청 췌장 효 소의 증가(amylase/lipase 49/22→156/172)를 보인 환자가 1예 있었다. 혈청 IgG/IgG4는 검사를 시행하였던 8명의 환자에서 모두 증가하였다. 특히 혈청 IgG4는 이를 측정했던 8명의 환 자 모두에서 첫 재발 시 증가하였다. 3번 환자에서는 두 번 째 재발 시에만 IgG4의 증가 없이 IgG가 증가하였다. 혈청 자가항체가 진단 당시 음성이었다가 재발 시 양성 소견을 보 인 환자는 1명으로 ANA (1:80)가 양성이었다.

2) 재발 당시 영상 소견

(1) CT/MRI 소견: 총 3예에서 췌장의 부종이 관찰되었 으며, 그 중 1예에서는 종괴양의 병변이 함께 관찰되었으며

(11)

Table 3. Clinical Characteristics at Diagnosis of 9 Recurred Patients with Autoimmune Pancreatitis

Pt

No. Age Sex OJ Pain Other organ

P-duct stricture

dCBD stricture /ERBD

CT Pathology T.bil. IgG IgG4 Auto -Ab

Initial treatment (initial dose of PSL, mg)

Maintenance of PSL

1 58 M − − − F NC DE H 0.7 4,100 ND ＋ PSL (40) − 2 59 M ＋＋ − D Long/＋ DE H 2.9 1,230 ND ＋ PSL (40) ＋ 3 70 M ＋ − − D Long/− DE H 8.7 1,820 ND ＋ PSL (40) ＋ 4 61 M ＋ − − F Long/＋ FE NH 10.1 1,500 1.9 − PSL (40) − 5 68 M ＋ − SG

& GB

S Short/＋ DE H 15.4 3,350 13.6 ＋ PSL (40) ＋

6 68 M ＋ − − D dCBD/＋ DE H 0.6 2,010 1.1 − PSL (30) ＋ 7 49 F − − − D NC DE NH 0.6 2,000 4.45 − PSL (30) − 8 63 M ＋ − − F dCBD/＋ DE H 12.1 1,780 6.58 ＋ PSL (30) ＋ 9 48 M − − − Normal dCBD/＋ DE NH 0.6 2,920 7.8 − PSL (20) ＋ Pt, patient; OJ, obstructive jaundice; P-duct, pancreatic duct; T.bil, total bilirubin; Auto-Ab, autoantibody; PSL, prednisolone; SG, salivary gland; GB, gallbladder; F, focal; D, diffuse; NC, normal cholangiogram; Long, long stricture; Short, short stricture; dCBD, distal common bile duct; DE, diffuse enlargement; FE, focal enlargement; H, helpful; NH, not helpful; ND, not done.

Fig. 10. Parenchymal calcification and pancreaticolith in the patients with autoimmune pancreatitis. (A) Pre-enhancing CT scan shows several calcifications and pancreaticolith at recurrence. (B) Enhancing CT scan shows pancreatic atrophy and pancreatic duct dilatation.

이들은 진단 당시에도 모두 췌장 부종 소견을 보였던 예들 이었다. 2회의 재발을 보인 3번 환자의 예에서도 2회 모두 췌장의 두부 및 체부에 부종 소견이 관찰되었으나 두 번째 재발 시에는 췌장 미부의 위축과 함께 췌장 결석이 관찰되 었다. 5예에서는 CT에서 췌장의 부종은 관찰되지 않았으며, 1예에서는 재발 시 오히려 췌장은 위축되어 있으면서 다수 의 췌장 결석이 관찰되었다(Fig. 10).

(2) ERCP/MRCP 소견: 9명 중 7명에서 재발 시 ERCP 혹은 MRCP를 시행하였다. 진단 당시 주췌관의 미만 협착 소견을 보였던 2명의 환자에서 재발 시에도 미만 협착 소견이 관찰되었고, 그 중 3번 환자는 두 번의 재발 모두 미 만 협착이 관찰되었다. 또한 진단 시 미만 협착 소견을 보였 던 1명의 환자는 재발 시 분절 협착이 관찰되어 협착 범위

가 다소 감소하였다. 진단 당시 주췌관의 분절 협착 소견을 보였던 1예에서는 재발 시 주췌관에는 협착 소견을 보이지 않고 췌장 내부 말단 총담관의 협착 소견을 보여 담관 내에 플라스틱관을 삽입하였다. 주췌관의 초점 협착을 보였던 2 예에서는 재발 시 주췌관에는 뚜렷한 협착 소견이 보이지 않 았으며, 그 중 1예에서는 간문부와 간내 담관의 다발 협착 소 견이 나타났다. 진단 당시 주췌관의 협착 소견이 보이지 않고 총담관 말단부의 협착 소견만 관찰되었던 1예에서는 재발 시 주췌관의 불규칙한 변화 이외에 뚜렷한 협착 소견은 보이지 않았지만, 간내 담관의 다발 협착 소견이 관찰되었다. 재발시 간내 담관의 협착 소견을 보인 예들은 진단 당시 모두 췌장 내의 말단 총담관의 협착이 존재하였던 환자들이었다. 침샘 부종과 혈청 IgG4의 증가로 재발을 의심하게 되었던 1명의

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Table 4. Clinical Characteristics at Recurrence and Steroid Responsiveness of 9 Recurred Patients with Autoimmune Pancreatitis

Pt

No.Symptom IgG IgG4 Auto -Ab

P-duct stricture (Dx → Rx)

Ductal stricture

/ERBD (Dx → Rx)

Other

organ CT

Recur-free time (months)

PSL at recur

(dose)

Initial dose of PSL at recur

(mg) PSL responsiveness

1 AD 3,850 7.8 − F → N N → N − N 41.0 − 30 ＋

2 AD 1,010 8.4 − D → S dCBD/＋ − Swelling 14.7 ＋ 40 ＋ → dCBD/＋ mass (5 mg)

3* Weight 1,720 3.1 − D → D dCBD/− Hilum, RF Swelling 33.8 − 30 ＋

loss → hilum,

dCBD/＋

Weight 1,980 0.33 − D → D Hilum, dCBD/＋ Hilum, Swelling 63.2 − 30 ＋ loss → hilum/− kidney atrophy

stone

4 Pruritis 1,490 3.5 ND ND ND SG N 44.6 − − Unknown

both neck swelling

5 AD 1,750 6.65 − S → N dCBD/＋ − N 14.1 − 30 ＋

→ dCBD/＋

6 AP ND ND − ND ND − Swelling 25.2 ＋ 10 ＋

(5 mg)

7 AD 1,680 6.03 − D → D N → N SG Atrophy 22.3 − 30 −

→ ＋ stone

8 AD 1,900 7.97 − F → N dCBD/＋ IHD, hilum N 18.5 − 30 ＋ → IHD/＋

9 LFT 4,850 21.9 − N → N dCBD/＋ IHD N 6.0 ＋ 30 ＋

elevation → IHD/− (2.5 mg)

* Recurrence events occurred twice in this patient. First recurrence occurred after 33.8 months from diagnosis and second one occurred after 13 months of cessation of steroid treatment for first reccurence.

AD, abdominal discomfort; AP, abdominal pain; LFT, liver function test; Dx, diagnosis; Rx, recurrence; N, normal; F, focal; S, segmental; D, diffuse; ERBD, endoscopic retrograde biliary drainage; dCBD, distal common bile duct; IHD, intrahepatic duct; RF, retroperitoneal fibrosis; SG, salivary gland; ND, not done; PSL, prednisolone.

환자와 급성 췌장염의 형태로 재발을 의심하였던 1명의 환자 에서 경제적인 이유 등으로 ERCP/MRCP 등의 추가 검사를 거부하여 시행하지 못하였다.

3) 재발 당시 다른 장기 침범

진단 당시 췌장 이외의 침샘과 담낭의 자가면역 췌장염의 침범을 보였던 1예에서는 재발 시 다른 장기의 침범은 관찰 되지 않았으며 급성 췌장염의 형태로 진단되었다. 진단 당 시 췌장 이외의 다른 장기의 침범이 없었던 환자들에서 재 발 시에는 다른 장기의 침범이 관찰되었는데, 3예의 간문부 침범, 2예의 침샘 침범, 2예의 간내 담관, 1예의 후복막 섬유 화, 그리고 1예의 신장 침범 소견이 관찰되었다(Table 4). 즉, 자가면역췌장염의 다른 장기 침범은 다양한 시기에 나타났 으며, 심지어는 췌장에 병변이 없이 다른 장기의 침범으로 만 재발이 발생한 예도 있었다.

4) 재발의 위험 요소

진단 시 보였던 임상 특징을 대상으로 재발을 예측할 수 있는 위험 인자로 통계적으로 의미 있는 인자는 없었다 (Table 5). 낮은 p값(＜0.2)을 보인 당뇨와 다른 장기의 침범 에 대하여 multivariate Cox proportional hazards model을 시행 한 결과, 당뇨(p=0.097)와 다른 장기의 침범 유무(p=0.162) 모두 유의한 위험 인자가 아니었다(Table 6).

5) 재발 시 치료

재발했던 9명의 환자에서 6명은 초치료로 프레드니솔론 복용 후 호전을 보여 용량을 감량하다가 중단한 경우였으 며, 3예는 유지 요법을 하고 있는 환자였다. 이들은 진단 후 median 22.3개월(mean 26.3개월) 후에 재발을 하였다. 재발 후 8예에서 프레드니솔론은 복용하였고 1예에서는 스테로 이드의 부작용 때문에 환자가 거부하여 복용하지 않았다.

(13)

Table 5．Comparison of Recur-free and Recurred Groups in Autoimmune Pancreatitis and Predictive Factors for Recur Events in Patients with Autoimmune Pancreatitis

Recur-free Recur

Parameters group (%) group (%) p-value (n=46) (n=9)

Age (≥60 years) 21 (46) 5 (56) 0.94

Sex (M:F) 37:9 8:1 0.40

Diabetes mellitus, n (%) 20 (44) 8 (89) 0.05 Obstructive jaundice, n (%) 24 (52) 6 (67) 0.37 Abdominal 26 (57) 3 (33) 0.43 discomfort/pain, n (%)

Diffuse pancreatic 13 (28) 4 (44) 0.73 ductal change, n (%)

Serum IgG (mg/dL) 2,097±1,067 2,323±977 0.35 Serum IgG4 (g/L) 4.20±5.06 5.91±4.57 0.25

(n=40) (n=6)

Other organ 19 (41) 5 (56) 0.12 involvement, n (%)

Univariate analysis is performed by using log-rank test or Breslow method.

Table 6. Multivariate Analysis in Factors with Low p-value Low p value parameters Hazard ratio p-value Diabetes mellitus 5.83 0.097 Other organ involvement 2.58 0.162 Multivariate analysis is performed by the multivariate Cox proportional hazards model.

프레드니솔론을 복용한 8예 중 6예에서는 재발 시 초기 치 료 용량을 30 mg으로 투여하였고, 나머지 2예에서는 각각 40 mg과 10 mg을 투여하였다. 재발 시 CT에서 췌장의 위축 과 다수의 췌관 결석이 관찰되었던 예에서는 프레드니솔론 투약 후 주췌관의 미만 협착이 호전되지 않아, 이후 프레드 니솔론을 중단하고 일반적인 만성췌장염의 치료와 마찬가 지로 내시경췌관괄약근절개술 및 췌관 내에 플라스틱관 삽 입, 제거를 반복하였다. 현재까지 6예에서 프레드니솔론의 유지요법을 시행하고 있으며 용량은 5-10 mg이다. 2회의 재 발을 보인 3번 환자의 예에서는 1회 재발 시 30 mg의 프레 드니솔론을 복용하다가 1년에 걸쳐 감량하여 복용을 중단 하였고, 이후 13개월 후 다시 재발하여 현재 30 mg의 초치 료 용량을 복용하고 있다. 말단부 담관의 협착이 보였던 2 예에서 이 부위에 배액관을 삽입하였고, 간내 담관의 협착 을 보였던 1예에서는 간내 담관 내에 플라스틱관을 삽입하 였다.

고 찰

저자들이 경험한 자가면역췌장염 환자의 임상 특징으로는 중년 이후의 남성에서 높은 빈도를 보였으며 황달을 주소로 내원하는 경우가 많았다. 환자를 처음 진료한 임상의는 췌 장이나 담관의 악성 종양을 가장 많이 의심하였다. 83.6%에 서 췌장의 전반적인 종대가 관찰되었고 종괴를 형성하는 경 우도 21.8%에서 나타났으며, 췌장 주변으로 저음영의 띠모

양의 테를 보이는 경우는 23.6%에서 관찰되었다. 주췌관에 는 불규칙한 협착이 관찰되었으며 미만, 분절, 초점 협착이 각각 30.9%, 34.5%, 34.5%로 나타났다. 췌장 내의 말단 총담 관의 협착은 80.0%에서 관찰되었고 내시경을 통한 배액관 삽입이 필요한 경우가 많았다. 췌장 효소 수치가 3배 이상 증가하는 경우(9.1%)는 흔치 않았으며, 혈청 IgG/IgG4가 67.4%에서 상승되어 있었고 자가항체가 47.3%에서 양성 소 견을 보였다. 43.6%에서 다양한 시기에 췌장과 말단 총담관 을 제외한 다른 장기의 침범을 진단할 수 있었고 간문부 및 간내 담관, 및 후복막 섬유화, 림프절, 침샘, 담낭, 신장, 간 또는 안와 등에서 관찰되었고, 궤양성 대장염이 동반되는 경우도 있었다.

스테로이드를 투여한 모든 환자에서 임상 증상 및 영 상 검사 소견, 생화학 검사 소견에 호전 반응을 보였다.

Median 32.8개월의 추적 관찰 기간 중에 9예(누적 재발 률, 20.0%)에서 재발을 경험하였고 재발 시에는 전반적 인 췌장의 종대와 더불어 췌장의 위축 또는 석회화나 결 석 같은 일반적인 만성 췌장염의 소견을 보이기도 하였 고, 췌관의 협착 범위와 양상도 진단 때와 다르게 변하기 도 하였다. 진단 당시의 임상적 특징 중에서 재발의 위험 을 증가시키는 예측 인자는 없었다. 진단 시 혈청 IgG4의 상승이 재발의 위험도를 높이지는 않으나, 재발 시에는 IgG4의 증가가 이를 측정했던 모든 예에서 선행되었다.

그에 반하여 재발 시 자가항체의 양성률(11.1%)은 낮아 서 크게 도움이 되지 못하였다. 따라서 자가면역췌장염 의 첫 진단 시에는 IgG와 IgG4를 함께 측정하는 것이 도 움이 되겠고, 재발 시에는 혈청 IgG4가 자가면역췌장염 의 치료 후 재발을 초기에 발견하는 추적 검사로 활용될 수 있을 것으로 생각한다. 자가면역췌장염이 재발 시에 췌관에 침범하지 않고 간문부나 간내 담관으로 침범하여 경화 담관염의 형태로 발현 양상이 변한 경우나 침샘이 나 후복막 섬유화 등의 다른 장기로 발현한 예 등은, IgG4와 연관된 염증을 동반한 경화 질환이 여러 장기와 다양한 시기에 발현할 수 있음을 뜻하며, 자가면역췌장 염이 단순히 췌장에 국한된 질환이 아니라 IgG4와 연관 된 전신적 경화 질환의 일부분임을 강력히 시사한다고 할 수 있겠다.

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자가면역췌장염은 전 세계적으로 통합된 하나의 진단 기 준이 없는 것에서 알 수 있듯이, 여전히 그 자연 경과 및 임 상 특징, 진단과 치료에 대하여 활발하게 연구가 진행되고 있는 새로운 분야의 임상 질환이다. 자가면역췌장염은 중년 기 이후의 남자가 복통을 동반하지 않는 황달을 주소로 내 원하는 경우가 많으며^30,36,37 당뇨병과 체중 감소를 동반하기 도 한다. 또한 영상 소견에서 종괴와 double duct sign을 보 이는 경우에 췌장의 악성 종양과 감별이 어려워 불필요한 수술을 하는 경우도 적지 않다.^38-40 그러나 악성 종양과는 달리 자가면역췌장염은 스테로이드 치료에 대한 반응이 매 우 고무적이므로 불필요한 개복 수술을 피하면서도 악성 종 양의 진단을 놓치지 않기 위하여 진단의 민감도를 낮추지 않으면서 특이도를 최대한 증진시키려는 노력이 중요하다.

자가면역췌장염과 악성 종양을 감별하기 위하여 적극적인 영상 검사, 생화학 검사, 그리고 가능한 경우에 췌장에 대하 여 세침흡인 또는 조직 검사를 시행해야 하며, 그럼에도 불 구하고 감별이 어려운 경우에는 ERCP를 시행하면서 담관 에 대하여 세포진 검사나 조직 검사를 시행함으로써 오진을 줄일 수 있다. 이와 더불어 자가면역췌장염과 악성 종양의 중요한 차이점 중 하나로 스테로이드에 대한 반응성을 확인 하는 방법이 있다. 즉, 적극적인 검사를 시행한 이후에도 감 별이 어려운 경우에는 먼저 프레드니솔론을 투여하여, 2주 뒤에 영상 검사를 다시 시행함으로써 프레드니솔론에 의한 호전 여부를 확인하는 것이다. 2주 뒤 명백한 호전이 없는 경우 악성 종양의 가능성이 높으므로 개복수술을 시행하도 록 한다. 실제로 저자들은 이와 같은 증례를 경험하였고 이 를 Kim diagnostic criteria와 Korean criteria에 포함시키고 있 다. 이런 스테로이드에 대한 반응은 HISORt criteria,¹⁸ 그리 고 Italian criteria⁴¹에도 포함되고 있으나 아직까지 Japanese criteria¹⁵에는 포함되어 있지 않다.

자가면역췌장염은 특징적이고 전형적인 임상 증상이 없 으므로 환자의 임상 증상만으로 처음부터 이 질환을 의심하 기는 힘들며, 따라서 진단에 가장 중요한 첫 단계는 영상 검 사이다. 본 연구에서도 초기 진단 기준인 Kim diagnostic criteria¹⁴에 명시되어 있는 췌장이 전반적으로 부어 있었던 예는 총 46예(83.6%)에서 가장 관찰되기는 하였으나, 췌장 의 일부에만 종대가 있는 경우(3예)나 종괴가 관찰되는 경 우(12예), 즉 15예(27.3%)에서는 기존의 Kim diagnostic crite- ria에 부합하지 않은 것을 알 수 있다. 이와 같이 드물지 않 은 비전형적인 영상 특징은 Korean criteria와 미국에서 발표 된 HISORt criteria에는 포함되어 있으나 여전히 Japanese criteria에서는 고려하고 있지 않다. 일본의 학자들은 종괴 소견을 진단 기준에 포함시키지 않음으로써 자가면역췌장 염의 진단에 대한 민감도가 떨어지는 단점이 있다 하더라도

‘minimal consensus’로서의 진단 기준의 의미를 강조하고 있

다.¹⁵ 그러나 자가면역췌장염의 진단의 민감도가 떨어질수 록 불필요한 개복 수술을 하게 될 가능성이 높아지는 약점 이 있다. 반면, HISORt criteria에서는 진단 기준에 비전형적 인 영상 소견까지 포함시켜 민감도를 향상시켰으나 조직 검 사가 진단에 필수적인 특징이 있다. 이는 세침흡인이 아닌 절제된 조직편에 대한 진단 기준으로써, 대부분의 자가면역 췌장염은 췌장의 두부에 높은 빈도를 보이는데 개복술을 하 지 않고 EUS를 이용하여 덜 침습적으로 방법으로 조직을 얻는다 하더라도 이 방법으로는 췌장의 두부 병변에 대한 조직 검사에 한계점이 있다. 따라서 Korean criteria와 Ja- panese criteria와 같이 영상 소견을 중요시하는 진단 기준에 비하여 HISORt criteria는 좀더 침습적이며 임상적인 유용성 이 다소 떨어지는 약점이 있다고 할 수 있다. 왜냐하면 가장 이상적인 진단 기준은 민감도와 특이도가 높은 것은 물론이 고, 3차 병원에서뿐만 아니라 1, 2차 병원 등 일상적인 진료 에서도 유용하게 사용될 수 있는 것이라야 하기 때문이다.

Korean criteria는 이 두 가지 진단 기준의 약점을 보완하여 만들어졌다. 임상에서 유용하게 사용할 수 있도록 영상 소 견을 가장 중요시하되 비전형적인 소견도 포함하였고, 특히 확실한 진단(definite diagnosis)과 가능한 진단 기준(probable diagnosis)을 명시하여 진단의 범위를 넓히고자 하였다. 결론 적으로 두 진단 기준의 약점을 보완하면서도 진단의 민감도 나 특이도를 최대한 보존한 Korean criteria가 향후 세계적인 통합 기준안을 세우는 데 밑거름이 되기를 기대해본다.

일부 보고에 의하면 자가면역췌장염은 스테로이드 치료 없이도 저절로 호전되는 자연 경과를 보이기도 하고 진단 시 폐쇄성 황달이 있었던 경우에서 황달, 담관의 협착, 경화 성 담관염, 가성 낭종의 발생, 또는 다른 장기의 침범 등 자 가면역췌장염과 연관된 사건 발생 위험도가 3.09배 높아지 므로 이런 경우에 스테로이드 치료의 적응증이 된다고 하였 다.²¹ 저자들이 경험한 바로는, 다른 병원에서 전원된 환자 에서 진단이 뒤늦게 되어 치료를 초기에 하지 못했던 예에 서 비가역적인 췌장의 위축, 석회화나 결석을 동반한 췌관 의 협착이 발생하여 결국 비가역적인 췌장의 기능 부전을 초래한 경우가 있었다. 또한 본 연구에서 진단 당시 환자의 임상 요인 중에 재발의 위험 인자는 없었는데, 치료 대상을 선정하는 것이 올바른가에 대하여 다수의 환자를 대상으로 한 전향적인 장기 추적 연구가 선행되어야 하며, 현 단계에 서 치료를 하지 않는 대상을 선정하는 것은 엄격하게 이루 어져야 할 것으로 생각한다.

이번 연구에서는 자가면역췌장염이 IgG4와 연관된 전 신적 경화성 질환의 일부분이라는 개념의 변화에 발맞추 어, 55예의 한국인 자가면역췌장염 환자의 임상적인 특 징과 치료, 그리고 재발양상에 대하여 분석하였다. 췌장 암과 감별 진단이 중요하며 이를 위해서는 적극적인 조

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직 검사 및 단기간의 스테로이드 치료에 대한 반응을 확 인하는 것이 도움이 되겠다. 본 연구는 국내뿐만 아니라 전 세계적으로도 가장 많은 예의 자가면역췌장염에 대한 장기 추적 연구이므로, 한국인 자가면역췌장염의 임상적 특징을 살펴보는 데 도움이 될 것이고, 나아가 Korean criteria의 임상적인 근거로서 충분한 가치가 있을 것으로 기대한다. 향후 다기관에서 더 많은 환자를 대상으로 한 전향적인 장기 추적 연구가 필요하며, 자가면역췌장염의 병인과 스테로이드 치료의 대상을 선정하는 데 도움이 되는 재발이나 악화에 대한 예측 인자에 대한 광범위한 연구가 진행되어야 할 것이다.

요 약

목적: 자가면역췌장염은 최근 활발한 증례 보고에 힘입 어 세계적인 질환으로 인식되게 되었으나 아직까지 다수의 환자에 대한 추적 연구와 재발 양상에 대한 연구가 미흡하 다. 따라서 저자들은 자가면역췌장염의 임상적 특징, 치료 성적, 그리고 재발 양상과 추적 결과를 보고하고자 하며, 이 와 더불어 재발의 위험 인자를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 2000년 11월부터 2007년 8월까지 서울아산병원에서 자가면역췌장염을 진단받은 55명의 환자를 대상으로 분석 하였다. 자가면역췌장염의 재발은 스테로이드의 투여로 임 상, 생화학, 그리고, 영상학 검사에서 호전을 보인 이후 다 시 자가면역췌장염의 특징적인 양상을 보이는 것으로 정의 하였으며 9명의 환자가 등록되었다. 결과: 자가면역췌장염 환자들의 평균나이는 57.7세(15-71세)였고 남자가 45명 (81.8%)을 차지하였다. 가장 흔한 주증상은 황달이었으며 (54.5%), 1, 2차 진료에서 61.8%의 환자가 췌장이나 담관의 악성 종양이 의심되어 전원되었다. 영상 검사 결과 CT에서 췌장의 전반적인 종대가 83.6%에서 관찰되었고, 종괴를 형 성하는 경우와 췌장 주위의 저음영 띠모양의 테를 보이는 경우가 각각 21.8%와 23.6%에서 관찰되었다. ERCP 또는 MRCP에서 주췌관에는 불규칙한 협착이 관찰되었으며 미 만, 분절, 초점 협착이 각각 30.9%, 34.5%, 34.5%로 나타났 다. 췌장 내의 말단 총담관 협착은 80.0%에서 관찰되었고 내 시경을 통한 배액관 삽입이 필요한 경우가 많았다(61.8%).

자가면역췌장염 환자의 43.6%에서 진단 당시 또는 전후의 다양한 시기에 다른 장기의 침범을 진단하였다. 다른 장기 로는 간문부/간내담관(22.5%) 및 후복막 섬유화(22.5%)가 가 장 흔하였다. 스테로이드를 투여한 52예의 환자에서 모두 임상 증상 및 영상 검사 소견, 생화학 검사 소견에 호전 반 응을 보였다. 3년 누적 재발률은 20.0%였으며, median 32.8 개월간의 추적 관찰 기간 중 9명에서 재발하였으며, 그 중 1 명의 환자는 2번의 재발을 경험하였다. CT 및 ERCP/MRCP

에서 진단 당시와는 다른 양상을 보이는 경우가 있었다. 진 단 당시의 임상적 특징 중에서 재발의 위험도를 증가시키는 요인은 없었다. 진단 시 혈청 IgG4의 상승이 재발의 위험도 를 높이지는 않았으나, IgG4의 증가가 재발에 선행하였으므 로 이는 임상에서 재발을 예측하는 유용한 표지자가 될 수 있겠다. 결론: 자가면역췌장염은 다른 침범 장기의 조직 소 견으로 보아 IgG4와 연관된 전신 염증/경화 질환의 일부분 으로 받아들이는 것이 더욱 타당할 것이다. 진단 및 치료 목 적으로 스테로이드 투여를 고려해볼 수 있겠으나 스테로이 드 투여 후에도 재발하는 경우가 적지 않았다.

색인단어: 자가면역, 만성췌장염, IgG4, 재발, 추적 관찰

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