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ARTICLE J Korean Thyroid Assoc Vol. 4, No. 2, November 2011
논문접수일: 2010년 10월 2일 / 심사(수정)일: 2010년 12월 21일 / 심사완료일: 2010년 12월 22일
교신저자: 김태용, 서울시 송파구 올림픽로 43길 88, 138-436, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 내분비-대사 내과 Tel: 02-3010-3249, Fax: 02-3010-6962, E-mail: tykim@amc.seoul.kr
분자생물학적 표지자를 이용한 갑상선암 환자의 맞춤형 추적관찰
울산대학교 의과대학 서울아산병원 내분비-대사 내과
김태용
Personalized Follow Up in Thyroid Cancer Using Molecular Markers
Tae Yong Kim, MD, PhD
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan School of Medicine, Seoul, Korea
Clinical guidelines for initial management and long-term follow-up of thyroid cancer have been published from many societies world-widely, but there are still many unanswered clinical situation by conventional approach.
The prognostic role of BRAF V600E mutation status in patients with papillary thyroid microcarcinoma has been reported and surgical extent could be guided by preoperative assessment of BRAF V600E status from fine needle aspirates. The most important prognostic parameters thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine treatment is measurement of serum thyroglobulin (Tg). Thyrolgobulin autoantiboies (TgAb) is detected up to 25 percent of thyroid cancer patients and may be potential cause of false negative Tg.
To overcome this caveat, measurement of transcript of thyroid tissue specific gene could be a substitute for Tg. Serum Tg measurement is also not helpful for thyroid cancer patients who received partial thyroidectomy.
Because Tg is tissue specific marker, not cancer specific marker, i.e. normal remnant thyroid tissue could be potential source of Tg. Recent approach to measure BRAF V600E mutation from peripheral blood could be a good candidate tumor marker in patients with normal remnant thyroid tissue. Recent introduction of novel molecular markers for thyroid cancer could be a promising answer to previous guideline for individualize follow-up of thyroid cancer patients.
Key Words: Thyroid neoplasms, Tumor markers, Follow-up
분자생물학적 표지자를 이용한 갑상선암 환자의 수술 범위 결정
미국 갑상선학회에서 2009년에 기존 지침을 개정하 여 갑상선 결절 및 암 진료 권고안을 발표하였으며1) 대한갑상선학회에서도 이를 참조하여 한국의 실정에 맞는 새로운 지침을 개정 중에 있다. 이러한 지침들에 는 증거를 바탕으로 갑상선암 환자의 초기 수술 범위 에 대한 자세한 내용이 제시되어 있다. 크기가 매우 작 고 주변 침습의 증거가 없는 직경 1 cm 이하의 갑상선
미세유두암(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC) 의 경우는 갑상선 엽절제술의 시행도 가능한 것으로 제시되고 있다. 이러한 수술의 범위를 결정하기 위하 여 가장 중요한 것은 역시 영상 검사이다. 특히 초음파 를 이용한 갑상선암의 다발성 여부, 주변 조직 침습 여 부, 경부 전이 림프절의 발견이 극히 중요할 것이다.
하지만, 가장 큰 문제는 수술 전에 반대측 갑상선에 있 는 모든 병소를 파악하고 경부 림프절 종대의 악성 유 무를 초음파 검사만으로 판단하기에는 갑상선 초음파 검사 자체가 주관적이고 특이도가 매우 떨어진다는 점 이다. 임상에서 초음파에서는 발견되지 아니한 수 mm
Thyroid Cancer and Molecular Markers
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의 병변이나 현미경적인 침윤이 실제 수술 후 조직 소 견에서 확인되는 경우가 매우 흔하며, 실제 Ito 등2)은 수술 후 경부 림프절에 전이가 발견된 환자의 57%는 수술 전 갑상선 초음파로 발견되지 않았다는 보고를 한 바 있다.
PTMC 환자를 대상으로(또는 포함하여) BRAFV600E 유전자 돌연변이의 임상 예후 예측에 대한 일련의 보 고들이 최근에 발표되었다.3-6) 이러한 보고들은 그 정 도의 차이가 있으나 BRAFV600E 유전자 돌연변이 유무 가 현미경적 주변 조직 침습이나 경부 림프절 전이 등 나쁜 예후 인자와 상관관계를 보임을 보여주고 있다.
현재 국내 많은 기관에서 수술 전 세침흡인검사를 통 하여 BRAFV600E 유전자 돌연변이 유무를 측정하고 있 다.7) 현 시점에서는 BRAF 유전자 검사가 세침흡인 검 사의 진단도의 상승을 목적으로 시행되고 있으나, 이 미 세침흡인으로 갑상선 유두암이 결정된 경우라 하더 라도 상기와 같은 수술 전에 알 수 있는 예후 인자로서 측정을 해볼 수 있다. 예로서 PTMC이고 수술 전 초음 파 검사상 주변 침습이나 림프절 전이의 증거가 없다 고 하더라도, BRAFV600E 양성인 경우는 부분 갑상선 절 제보다는 갑상선전절제술을 시행하는 등의 새로운 임 상지침을 검증해보는 것은 매우 의미가 있을 것이다. 하지만, 아직까지는 BRAF 유전자 돌연변이 검사 자체 의 비용이나 정확도 등의 기술적인 측면의 향상이 선 결되어야 할 것이며, 장기간의 추적관찰에 있어서 BRAF 유전자 돌연변이의 유용성에 대한 보다 많은 연 구들이 선행되어야 할 것이다.
갑상선글로불린(thyroglobulin, Tg) 측정상의 갑상선글로불린 자가항체
(thyroglobulin antibody, TgAb) 간섭을 해결하기 위한 분자생물학적
표지자의 이용
갑상선전절제술을 시행하고 방사성요오드 잔여 갑 상선암제거술을 시행한 갑상선암 환자의 장기 추적관 리에 가장 핵심적인 검사 방법은 Tg 측정이다.1) Tg 측 정은 TgAb 유무, TSH (갑상선자극호르몬)의 증가 여 부에 따라 그 의미가 확연히 다르며 혈액뿐만 아니라 전이가 의심되는 경부 림프절에서 측정되기도 한다. TgAb는 수술 후 장기 추적 중인 갑상선암 환자의 15∼
25%에서 양성을 보이며 이 경우 방사면역측정법으로 측정한 Tg 측정치의 경우 실제보다 낮게 측정되어 위 음성을 보일 수 있다. 서울아산병원에서는 이러한 한
계를 극복하기 위하여 방사성요오드 잔여 갑상선제거 술 시행시의 TgAb에 비하여 1년 후 진단스캔 시행시의 TgAb 간의 수치가 50% 이상 감소하는 경우 재발률이 매우 낮음을 보고하였다.8) 하지만, TgAb가 50%이하로 감소하거나 증가하는 경우는 각각 20%와 45%에서 재 발을 보이며 이를 감별할 수 있는 예측 인자가 없음이 여전히 한계로 제시되었다.
Tg 측정의 TgAb 간섭을 극복하기 위하여 갑상선 특 이 단백을 만들어내는 messenger RNA (mRNA)를 혈중 에서 분리하여 그 수치를 정량화하고자 하는 시도가 과거부터 지속되었다.9) 역전사효소 중합연쇄효소반응 (reverse-transcriptase polymerase-chain reaction, RT-PCR) 을 이용하는 방법이 주로 이용되었으며 Tg, 갑상선 과 산화효소, 갑상선자극호르몬 수용체, sodium-iodide symporter 등 갑상선에 특이적으로 분포하는 단백의 mRNA를 환자의 혈액에서 검출하는 시도들이 있어 왔 다. Tg mRNA의 경우 민감도는 58∼100%이나 특이도 가 25∼30%로 매우 낮다. 이는 임파구에서의 이종부위 전사나 갑상선 세포의 alternative splicing 때문에 정확 한 시발체를 이용하지 않는 경우 그 특이도가 낮음이 알려져 있다. 이후 여러 가지 갑상선 특이 단백의 mRNA를 하나 또는 여러 가지를 측정하려는 시도가 있어왔다.10-12) TgAb 수치가 증가하였고 그 수치가 50%
이하로 감소하거나 증가하는 환자에서 이러한 갑상선 특이 단백의 mRNA를 측정하는 것이 매우 유용할 것 으로 사료되며 이러한 환자에 대한 전향적인 연구가 향후 기대된다.
갑상선 엽절제술을 시행한 갑상선암 환자에서 분자생물학적
표지자의 유용성
최근 국내에서 발생하는 암의 경우 그 크기가 작고 유두암이 차지하고 있는 빈도가 증가하는 것을 알 수 있다. 서울아산병원의 보고13)에 따르면 갑상선 유두암 의 빈도가 1995년에는 79%에서 2006년에는 95%까지 증가하였으며 이러한 유두암 중 PTMC는 1995년에 14%에서 2006년에는 56%까지 그 빈도가 증가하였다.
PTMC는 주변 침습이나 림프절 전이가 없는 경우는 그 재발률이 매우 낮다. 서울아산병원의 보고14)에 따르 면 부분 갑상선절제술을 시행한 PTMC 환자의 재발률 은 5.5년의 중앙 추적관찰기간에 0.5%로 매우 낮으며 대부분 수술로 남아 있는 잔여 갑상선 조직에서 발견 된 잔여 암조직으로 수술 전 검사상 발견되지 아니한
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Vol. 4, No. 2, 2011 100 병소가 수술 후 추적관찰 중에 발견된 것으로 판단된
다. 따라서, PTMC 수술 전 고해상도 초음파 등으로 면 밀한 검사를 시행하여 반대측 갑상선에 악성의 의심되 는 병소가 없고 경부 림프절의 종대가 없는 경우에는 갑상선 부분 절제술만을 시행할 수 있다.
갑상선 부분 절제술을 갑상선암 환자의 추적관찰에 는 Tg 측정은 도움이 되지 않는다. Tg는 갑상선 조직 에 특이적인 단백이기는 하지만, 종양 특이적 단백이 아니므로 수술 후 남아있는 정상 갑상선 조직에서도 발생하는 Tg와 암조직에서 생성되는 Tg를 감별할 수 없는 한계가 있다. 또한, 방사성요오드 스캔도 정상 갑상선 조직의 섭취율이 암조직보다 수십 배 이상 높 기 때문에 정상갑상선 조직이 남아있는 경우에는 사용 할 수 없다. 결국, 영상검사 이외에는 추적 도구가 없으 며 지침에서도 정기적인 갑상선 초음파 시행을 권유하 고 있다. Cradic 등15)은 최근에 갑상선암 환자의 혈중에 서 BRAFV600E 돌연변이 존재 유무를 검출한 연구를 발 표하였다. 총 193명의 갑상선암 환자(유두암 173명, 여 포암 8명, 휘틀암 11명)를 대상으로 진단시기, 채혈시 기, 최종 추적관찰일의 정보와 최종 추적관찰일에서의 임상적인 결과를 분석하였다. 총 중앙 추적관찰기간은 5.8년(0.2∼57년)이었고 추적관찰기간이 3개월 이상인 환자들을 대상으로 잔여 병소의 존재 유무와 생존 유 무에 따라 BRAFV600E 돌연변이의 빈도를 분석하였다.
전체 환자 193명중 21명(11.6%)에서 혈중 BRAF V600E 유전자 돌연변이가 검출되었는데 생존하여 있고 잔여 병소의 증거가 없는 119명 중에서는 8명(14.9%)이 생존 하여 있고 잔여병소의 증거가 있는 40명 중에서는 10 명(25%)에서 유전자 돌연변이가 검출되어 혈중 유전자 돌연변이 여부가 갑상선암 환자의 임상추적 결과와 연 관성이 있다는 것이 최초로 제시되었다. 한국의 갑상 선 유두암의 경우 외국에 비하여 BRAF 유전자 돌연변 이의 빈도가 70∼80%로 매우 높으며16-18) 갑상선 미세 유두암에서도 높은 빈도로 관찰되고 있어,19) 만약에 임 상에서 혈액으로 검사가 가능한 BRAF 유전자 돌연변 이 발견 키트가 개발된다면 현재 일상적으로 시행되는 갑상선 초음파검사에 상보적인 종양 특이적 표지자로 이용될 수 있을 것이다.
결 어
분화갑상선암 환자 개개인의 맞춤 추적관찰을 위한 임상지침이 전세계적으로 제시되고 수정되고 있다. 하 지만, 이 지침에 포함되지 아니하거나 현재의 임상기
술로는 해결이 되지 않는 미지의 부분이 존재한다. 향 후 분자학적 표지자를 이용한 연구가 진행되면 이러한 지침의 한계를 극복할 수 있을 것이다.
중심 단어: 갑상선암, 종양 표지자, 추적관찰.
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