연차실적 보고서
과제유형
1. 기초미래선도형 ( O )
2. 공공인프라형 ( )
3. 산업화형 ( )
대과제명
SW콘텐츠 기초 원천 및 산업동력기술 개발
세부과제명
광간섭계 기반의 광음향 기술을 이용한 무채혈 혈당분석 원천기술 개발
세부과제
책임자
소속 및 부서
진단소자연구실
직위
(직급)
실장
(책임)
성명
김봉규
총연구기간
2015년 1월 1일 부터 2017년 12월 31일 까지 ( 36개월)
당해연도
연구기간
2016년 1월 1일 부터 2016년 12월 31일 까지 ( 12개월) ( 1차년도)
총
연
구
비
정부출연금
2,450,000천원
당
해
년
연
구
비
정부출연금
856,561천원
민간부담금
천원
민간부담금
천원
계
2,450,000천원
계
856,561천원
참여인력(M/Y)
총 연 구 기 간
14 명 ( 15 M/Y)
당해연도 연구기간
11 명 ( 5 M/Y)
참여기관
기관명
연구책임자
기관명
연구책임자
참여연구기관
위탁연구기관
광주과학기술원 이병하 광운대학교 조원주 한림대학교 장문규키워드
(6~10개)
무채혈, 혈당, 광음향, 광간섭계, 중적외선, 비접촉
정부출연금사업 연차평가 보고서를 제출합니다.
2016 년 12 월 23 일
세부과제책임자 :
김 봉 규 (인)
직 할 부 서 장 :
한 동 원 (인)
한국전자통신연구원장 귀하
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공개대상에서 제외되었습니다.
) 정보공개법 저19조의 비공개대상정보와
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목 차
제 1 장 연구개요 ··· 8
제 1 절 연구 목표 ··· 8
제 2 절 개념도 ··· 9
제 3 절 필요성 및 중요성 ··· 9
제 4 절 기술 동향 ··· 16
제 2 장 연차별 목표 및 연구내용 ··· 32
제 1 절 연구개발 목표 및 추진체계(총년도) ··· 32
제 2 절 연구 내용 및 추진체계 ··· 36
제 3 절 당해연도 추진체계 ··· 41
제 4 절 당해연도 추진일정 ··· 42
제 3 장 당해연도 연구결과 및 실적 ··· 43
제 1 절 연구수행 결과 ··· 43
제 2 절 연구개발 목표의 달성도 ··· 129
제 3 절 당해년도 연구실적 ··· 130
제 4 절 당해년도 연구비 집행현황 ··· 135
제 4 장 차기년도 계획 ··· 136
제 1 절 국내외 연구동향 및 환경변화 ··· 136
제 2 절 차기년도 연구개발 개요 ··· 137
제 3 절 차기년도 추진일정 ··· 139
제 4 절 차기년도 추진 성과지표 ··· 140
제 5 절 예상 파급효과 및 활용분야 ··· 141
제 6 절 차기년도 연구비 ··· 142
별첨1. PLS 기반 혈당 예측용 스펙트럼 분석 프로그램 ··· 143
별첨2. 선형 변환 프로그램 코드 ··· 148
별첨3. 임상시험을 위한 IRB 문서 ··· 156
<표 차례>
표 1 요약서 ··· 1
표 2 경쟁기관 현황 ··· 28
표 3 기술개발 성과지표 ··· 32
표 4 연도별 개발 목표 ··· 34
표 5 당해연도 추진일정 ··· 42
표 6 세포액과 수액의 농도비교 ··· 92
표 7 혈당측정 결과 특성 표 ··· 111
표 8 연구개발 목표 달성도 ··· 129
표 9 당해연도 연구실적 ··· 130
표 10 논문 ··· 130
표 11 지적재산권 ··· 131
표 12 SW ··· 131
표 13 기술문서 ··· 132
표 14 시제품 ··· 133
표 15 연구비 집행현황 ··· 135
<그림 차례>
그림 1 무채혈 혈당 측정 개요도 ··· 8
그림 2 무채혈 혈당 분석 목표 ··· 8
그림 3 개념도 ··· 9
그림 4 당뇨병 유형 ··· 9
그림 5 지역별 당뇨병 환자 증가 추세 ··· 10
그림 6 혈당 모니터링 관련 소자 세계 시장 규모 ··· 11
그림 7 연속 혈당 모니터링 기기 세계 시장 규모 ··· 12
그림 8 혈당 상용화를 임상적 가능성 확인 ··· 12
그림 9 개발효과 ··· 15
그림 10 혈당 분석 기술 발전 전망 ··· 16
그림 11 다양한 무채혈 혈당 분석 기술 ··· 17
그림 12 혈당측정기 업체별 국내시장 점유율 ··· 18
그림 13 혈당측정기 업체별 세계시장 점유율 ··· 19
그림 14 혈당관련 국제 표준 권고안 ··· 20
그림 15 비침습 혈당 측정과 관련 기반 기술 특허 연도별 출원 현황 ··· 21
그림 16 비침습 혈당 관련 특허 출원 주요 기업 ··· 21
그림 17 비침습 혈당 관련 주요 특허 기술 동향 ··· 22
그림 18 근적외선을 이용, 타액을 이용하는 비침습 혈당 측정 관련 특허 연도별 출원 현황 · 23
그림 19 Google contact lens ··· 24
그림 20 GlucoTek사 무채혈 혈당분석기 ··· 24
그림 21 ETH의 비침습 혈당 측정 기술 ··· 25
그림 22 근적외선 기반 비침습 혈당 측정 기술 ··· 25
그림 23 체액 추출 방식의 무채혈 혈당 분석기술 ··· 25
그림 24 국외 무채혈 혈당 센서 기술 ··· 26
그림 25 채혈식 및 연속 혈당 분석기 주요 제품별 특성 ··· 28
그림 26 중적외선 기반 신호성능 향상 ··· 30
그림 27 대조용액 기반 상관성 향상 ··· 30
그림 28 간섭계 기반 혈당 정밀 측정 ··· 31
그림 29 연구 접근 방법 및 목표 ··· 32
그림 30 혈당관련 국제 표준 권고안 ··· 33
그림 31 연도별 연구계획 ··· 34
그림 32 연구개발 추진 체계도 ··· 35
그림 33 연구개발 방법 ··· 35
그림 34 중적외선 제어 기술 확보 ··· 36
그림 35 공진셀 제작 및 신호 획득 기술 ··· 37
그림 36 다변량 기계학습 기반 정량화 기술 ··· 37
그림 37 자동 신호 획득 및 분석 SW ··· 37
그림 38 비접촉식 혈당분석 소자 및 측정 기술 가능성 확보 ··· 38
그림 39 당해년도 개발 목표 ··· 38
그림 40 잡음제어 모델 ··· 39
그림 41 공진셀 구조의 광음향 잡음 제어 방식 ··· 40
그림 42 당해년도 추진체계 ··· 41
그림 43 무채혈 혈당분석기 시스템 구성도 ··· 43
그림 44 중점 기술 개발 내용 ··· 44
그림 45 2차년도의 광음향 셀 모식도 ··· 45
그림 46 광음향 셀의 구조에 따른 변수 정의 ··· 45
그림 47 광음향 셀에 ‘아주 미세하게’조건으로 생성된 메시 ··· 46
그림 48 표준 광음향 셀에 형성되는 주파수별 음압의 분포 ··· 47
그림 49 표준 광음향 셀에 형성된 f= 46 kHz 파형의 동일 음압면 ··· 47
그림 50 광음향 셀에서 길이 방향에 따른 음향 신호 해석을 위하여 정의된 centerline ··· 48
그림 51 광음향 셀에서 중심축의 길이 방향에 따른 음향 신호 ··· 49
그림 52 마이크론 폰 신호관측용 홀의 중심축의 길이 방향에 따른 음향 신호 ··· 49
그림 53 관심 주파수에서 홀의 중심축의 길이 방향에 따른 음향 신호 ··· 50
그림 54 마이크로 폰 신호측정용 홀 내에서의 음파의 진동수 분포 ··· 50
그림 55 최적의 셀구조 설계를 위한 전산모사 변수 조건 ··· 51
그림 56 X0의 변화에 따른 주파수별 음압의 변화 (X0=11.5mm) ··· 52
그림 57 X0의 변화에 따른 주파수별 음압의 변화 (X0=12.5mm) ··· 52
그림 58 X0의 변화에 따른 주파수별 음압의 변화 (X0=9.5mm) ··· 53
그림 59 X0의 변화에 따른 주파수별 음압의 변화 (X0=8.5mm) ··· 53
그림 60 X0=8.5/9.5/10.5/11.5/12.5 mm의 조건의 음파를 모두 나타낸 그래프 ··· 54
그림 61 R1의 변화에 따른 광음향 셀의 구조 모식도 ··· 54
그림 62 R1의 변화에 따른 주파수별 홀 중심축에서의 음압분포 (R1=1.0 mm) ··· 55
그림 63 R1의 변화에 따른 주파수별 홀 중심축에서의 음압분포 (R1=0.5 mm) ··· 55
그림 64 R1의 변화에 따른 주파수별 홀 중심축에서의 음압분포 (R1=1.5 mm) ··· 55
그림 65 R1의 변화에 따른 주파수별 홀 중심축에서의 음압분포 비교 그림 ··· 56
그림 66 그R1의 변화에 따른 음압 및 주 공명주파수의 변화 ··· 56
그림 67 R0의 변화에 따른 광음향 셀의 구조 모식도 ··· 57
그림 68 R0의 변화에 따른 주파수별 홀 중심축에서의 음압분포 비교 그림 (R0=2.0mm) ··· 57
그림 69 R0의 변화에 따른 주파수별 홀 중심축에서의 음압분포 비교 그림 (R0=4.25mm) ··· 57
그림 70 R0의 변화에 따른 주파수별 홀 중심축에서의 음압분포 비교 그림 (R0=6.0mm) ··· 58
그림 71 R0의 변화에 따른 주파수별 홀 중심축에서의 음압분포 비교 그림 ··· 58
그림 72 제안하는 최적화된 광음향 셀 구조 및 주파수 특성 ··· 59
그림 73 같은 유형의 두 종류 마이크로폰 (Mic. 1 and Mic. 2)반응 특성 ··· 61
그림 74 광음향 셀의 모형 크기에 따른 주파수 특성 ··· 63
그림 75 3차 radial and azimuthal mode의 광음향 셀 내부에서의 특성 ··· 64
그림 76 개선된 광음향 신호 크기 특성 ··· 65
그림 78 다양한 피부의 흡수 파장에 따른 특성 변화 ··· 68
그림 79 다양한 피부에 대한 파장에 따른 calibration된 광음향 특성 변화 ··· 69
그림 80 다양한 사람에 대한 특성 변화 ··· 69
그림 81 다양한 신체 부위에 따른 특성 변화 ··· 70
그림 82 손가락의 측정 위치 변화에 따른 특성 변화 ··· 71
그림 83 피부 표면 상태에 따른 특성 변화 ··· 72
그림 84 피부 표면 상태에 따른 특성 변화 ··· 73
그림 85 피부 표면 상태에 따른 특성 변화 ··· 73
그림 86 Tape를 이용한 피부 표면 불순물 제거에 따른 특성 변화 ··· 74
그림 87 Oil을 이용한 피부 표면 불순물 제거에 따른 특성 변화 ··· 74
그림 88 비누를 이용한 피부 표면 불순물 제거에 따른 특성 변화 ··· 75
그림 89 외부 온도변화에 따른 카본블랙의 주파수별 특성 변화 ··· 76
그림 90 외부 온도 변화에 따른 카본 블랙의 특성 변화 ··· 77
그림 91 보정후 외부 온도 변화에 따른 카본 블랙의 특성 변화 ··· 77
그림 92 외부 온도변화에 따른 손가락의 주파수별 특성 변화 ··· 77
그림 93 외부 온도 변화에 따른 손가락의 특성 변화 ··· 78
그림 94 보정 후 외기 온도 변화에 따른 손가락의 특성 변화 ··· 78
그림 95 피부 온도 변화에 따른 특성 변화 ··· 80
그림 96 손가락 압력변화에 따른 주파수 특성 변화 ··· 81
그림 97 손가락 압력변화에 따른 특성 변화 ··· 81
그림 98 손가락 압력변화에 따른 보정 후 특성 변화 ··· 81
그림 99 electrodermal activity 측정용 bionomadix 측정 디바이스와 수신 장비 mp160 ··· 83
그림 100 EDA 용 전극 Part #: EL507, EL507-10 ··· 83
그림 101 EDA 신호와 광음향 신호의 동시 측정 (1st trial) ··· 84
그림 102 EDA 신호와 광음향 신호의 동시 측정 (2nd trial) ··· 84
그림 103 손가락의 땀상태를 측정하기 위한 땀측정 센서 ··· 85
그림 104 땀 측정용 PCB 보드가 고정된 광음향 구조체 실험 셋업 사진 ··· 85
그림 105 온도 측정용 열전쌍이 부착된 광음향 구조체와 측정 시스템 사진 ··· 86
그림 106 피부의 컨택과 동시에 온도와 광음향 신호의 측정한 결과 ··· 87
그림 107 손가락 고정용 지그 설계도 ··· 88
그림 108 제작된 손가락 고정용 지그 ··· 88
그림 109 손가락 고정용 지그의 적용 ··· 89
그림 110 필름히터가 적용된 PA cell ··· 89
그림 111 시스템의 재현성을 확인하기 위해 6시간 동안 반복적으로 측정하였을 때 결과 ···· 90
그림 112 포도당과 물의 흡수 신호 ··· 91
그림 113 하트만 용액(왼쪽)과 글루코스 용액(오른쪽) ··· 92
그림 114 인공 간질액 기반 혈당 샘플의 글루코미터를 이용한 농도 측정 ··· 93
그림 115 글루코스 고체팬텀 ··· 93
그림 116 케라틴 세포로부터 배양된 인공피부 ··· 94
그림 117 인체의 피부조직 단면 ··· 94
그림 118 비침습 혈당 분석 임상시험. ··· 95
그림 119 검지 손가락 끝 손 바닥 부분 및 Hypothener 측정 부분 ··· 96
그림 120 레퍼런스 혈당값 측정을 위한 침습용 혈당계 ··· 97
그림 121 개선된 Labview 프로그램 Control Panel 모식도 ··· 97
그림 122 개선된 Labview 프로그램의 Front Panel ··· 98
그림 123 시간에 따른 광음향 신호의 변화를 보기 위해 제작된 Labview ··· 98
그림 124 Labview 프로그램의 컨트롤 패널 ··· 99
그림 125 CompactDAQ 슬롯 USB 섀시 및 DAQ 4개 채널, 24비트 아날로그 입력 모듈 ··· 99
그림 126 공진셀에서의 Termocouple의 위치 사진 ··· 100
그림 127 INA103의 주파수 응답 특성 및 노이즈 특성 ··· 100
그림 128 via와 알루미늄 공진셀의 컨택을 피하기 위하여 수정된 보드 레이아웃 ··· 101
그림 129 보정 전과 후의 중적외선 광음향 흡수 스펙트럼 ··· 101
그림 130 선형 변환 프로그램 알고리즘 및 Matlab 기반 선형 변환 프로그램 사진 ··· 102
그림 131 피부를 통해 측정한 광음향 신호의 Raw 데이터 ··· 103
그림 132 각각의 혈당 농도 별로 평균한 광음향 신호 ··· 103
그림 133 평균한 광음향 신호의 글루코스 신호가 약한 시작부분과 끝부분 정렬 데이터 ···· 104
그림 134 PLS component 수에 따른 특성 ··· 105
그림 135 cross validation의 개념적인 방법론 ··· 105
그림 136 PLS component 수에 따른 Clarke graph ··· 106
그림 137 PLS component 수에 따른 training에서 Mean Square Error ··· 107
그림 138 PLS component 수에 따른 validation에서 Mean Square Error ··· 107
그림 139 Clark grid에 정량적으로 추출한 결과를 N=8에서 플롯한 그래프 ··· 107
그림 140 추가적인 135개의 데이터 포인트를 사용한 결과 ··· 108
그림 141 당뇨 환자 K 를 제외하고 추출한 결과 ··· 108
그림 142 당뇨 환자 K 1명의 데이터 ··· 109
그림 143 A 정상인의 데이터 ··· 109
그림 144 J 정상인 의 데이터 ··· 110
그림 145 S 정상인 의 데이터 ··· 110
그림 146 Neural Network 기반의 Learning 알고리즘 구성도 ··· 111
그림 147 Neural Network 기반의 Learning 알고리즘을 적용하였을 때 Epoch에 따른 MSE 112
그림 148 Neural Network 기반의 Learning 알고리즘을 적용하였을 때 Regression 커브 ··· 112
그림 149 Clarke Error Grid의 각각 A, B, C, D, E 존 ··· 113
그림 150 피부 내 존재하는 글루코스와 물에 대한 근적외선 영역의 고유한 흡수 파장 ··· 114
그림 151 근적외선 영역 기반 글루코스 농도 측정용 광음향 측정 장치 시스템 ··· 115
그림 152 PLD의 광학 특성 및 PLD 출력광 ··· 116
그림 153 광음향 측정 장치 시스템 ··· 116
그림 154 그림 5. PLD 출력광에 의해 발생된 압전 트랜스듀서의 음향 신호 ··· 117
그림 155 물에 의한 광음향 신호 ··· 117
그림 156 Dual Cell 기반 광음향 잡음 신호 보정 ··· 118
그림 157 기존 광음향 공진셀 예 ··· 119
그림 158 새로운 광음향 기반 동시 보정 방법 ··· 119
그림 159 dual cell을 이용하여 신호를 보정하는 시스템 측정 셋업 사진 ··· 120
그림 160 온도 변화에 따른 쌍둥이 광음향 시스템의 신호 변화 ··· 120
그림 161 온도 변화에 따른 주파수 스캔에서 신호의 shift ··· 121
그림 162 온도 변화에 따른 wavenumber 스캔 신호의 offset 변화 ··· 121
그림 163 레이저의 파워 변화에 따른 신호의 shift ··· 122
그림 164 페브리 페로 간섭계 기반의 미세 광음향 측정 시스템 ··· 123
그림 165 미세 진동 측정을 위한 생체 모사 샘플 제작 ··· 124
그림 166 제작된 페브리 페로 간섭계 캐비티에서의 간섭패턴 ··· 124
그림 167 무 코팅 PDMS 및 금박 코팅 PDMS에 따른 광음향신호 ··· 125
그림 168 광 반사에 의한 정밀 측정 장치 ··· 126
그림 169 광 반사 방식에 의하여 측정된 음파 신호 ··· 126
제 1 장 연구개요
제 1 절 연구 목표
당뇨병 환자 및 일반인들의 손쉬운 혈당관리로 삶의 질 향상을 목적으로, 빛을 기반으로 발생시킨 광 음향 신호를 고감도로 수신할 수 있는 광간섭계 기반 수신기술 개발 및 이를 이용한 무채혈 연속 혈 당분석 원천기술 개발 - 채혈없이 생체 내의 혈당을 정량적으로 분석하는 기술 개발 - 잡음 제어 및 신호 증폭을 통한 정량적 혈당 분석 측정 정확도 향상 . 바이오 간섭 억제: 간질액 및 중적외선 사용하여 혈중에 존재하는 수백만종의 단백질에 의해 발 생되는 바이오 간섭에 대한 영향 최소화 . 피부 잡음 제어: 복잡한 피부 조직에 의해 발생되는 잡음을 최소화하기 위하여 광음향 기반의 피 부에서 발생되는 영향 최소화 . 혈당 정량화: 혈중의 글루코스 농도의 연관성을 높이기 위한 기계학습 기반 알고리즘 개발그림 2 무채혈 혈당 분석 목표
그림 1 무채혈 혈당 측정 개요도
제 2 절 개념도
피부 내 혈당을 측정할 때, 복잡한 피부조직 및 수많은 단백질에 의하여 혈당 값을 정확하게 측정하기 어려움 있음. 중적외선 기반의 광음향 기술을 적용하여 비침습 혈당 분석기술의 정확도를 높여 상용화 하고자 함 - 중적외선을 이용한 간질액 분석: 다양한 단백질에 의한 측정 정확도 향상 - 광음향 기반 신호 측정: 피부조직에 의한 산란효과 제거를 통한 측정 정확도 향상 - 광간섭계 기반 신호 측정: 미세 광음향 신호 측정 및 비접촉식 혈당분석제 3 절 필요성 및 중요성
1. 필요성
○ 당뇨병 종류 - 당뇨병은 1형 당뇨, 2형 당뇨, Gestational 당뇨로 나누어 짐 - 1형 당뇨는 인체에서 인슐린을 생성을 하지 못하여 생기는 병으로 주로 어린아이 및 젊은 층에서 생기며, 당뇨환자의 약 10% 비중을 차지함 - 2형 당뇨는 인슐린이 제대로 작동하지 않아서 생기는 병으로 당뇨환자의 약 90%를 차지함 - Gestational 당뇨는 인슐린 리셉터가 제대로 작동하지 않아서 생기는 병으로 임신중 여성 에 나타나는 병임그림 3 개념도
해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여 공개대상에서
제외되었습니다
그림 4 당뇨병 유형
○ 당뇨환자는 치료방법이 없어 모니터링이 필요함 - 당뇨병은 치료방법이 없음 - 혈당은 높거나 낮지 않게 유지 적절한 농도를 유지시켜야 신체 조직의 손상이 없음 - 현재까지의 최적의 처치방법은 혈당을 조절하여 다른 질환이 생기지 않도록 하는 것임 - 따라서, 혈당 제어를 위하여 혈당 농도 모니터링 기술이 매우 필요함 - 혈당은 신체 활동 조건, 환경에 따라 민감하게 반응하기 때문에 혈당 모니터링이 매우 중 요함 - 일반적인 당뇨환자의 측정 빈도는 매일 6~8회를 권장하고 있음 ○ 심각한 합병증 동반 - 혈당은 장기, 순환계 및 시력 관련 심각한 합병증 유발하기 때문에 환자뿐만 아니라 정상 인도 꾸준히 측적해야 할 필요성이 높음 - 철저한 주기적인 혈당검사 및 엄격한 관리를 위한 연속 혈당 측정 기술 개발이 매우 중요 - 편리하게 사용 가능한 무채혈 혈당측정기술 개발 시급 ○ 채혈에 의한 심각한 부작용으로 무채혈 측정 방식이 필요함 - 혈당환자의 수시 측정으로 인하여 수시 채혈이 필요하지만 다양한 부작용이 생김 - 채혈의 고통으로 인한 육체적 정신적 고통이 심각하여 사용률이 저조함 (환자의 약 6% 만 혈당을 측정하고 있음) - 채혈 시 피부 손상 및 손상된 피부로 바이러스, 균 등의 감염 위험이 높기 때문에 감염 위험성과 피부 손상이 없는 무채혈 혈당 측정기술 개발이 필요함 ○ 급증하는 당뇨환자 - 당뇨환자는 2013년 3.82억명에서 2035년에 5.92억명으로 약 55% 증가될 것으로 전망됨 - 이중 아직 당뇨검사를 하지 않은 인구는 세계인구의 46%나 됨 - 기존 혈당환자는 의료 환경이 잘 갖추어진 북미, 유럽이 많음 - 최근에는 의료시설이 발달되면서 아프리카, 동남아시아, 중동아시아 등의 개발 도상국에 서 환자 증가 추세가 두드러짐
해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여 공개대상에서
제외되었습니다
그림 5 지역별 당뇨병 환자 증가 추세
○ 무채혈 연속 혈당 측정 기술 개발 필수 - 수면 중일 때도 환자의 상태를 저혈당에 의한 응급상황을 모니터링 하기 위하여 연속 혈 당 측정 기술 필요 - 평소 고혈당 및 저혈당을 관리하기 위한 연속 혈당 측정 기술 필요 - 혈당관리를 효율적으로 하기 위해서는 더 높은 혈당 측정 빈도 기술 필요 - 채혈에 의한 고통 및 감염 등의 부작용을 막기 위한 무채혈 혈당 측정 기술 필요 - 혈당환자의 측정기 사용률을 높이기 위하여 고통이 없는 무채혈 혈당 측정 기술 필요
2. 중요성
○ 단일 품목으로 가장 큰 세계 시장 형성 - 혈당기 시장은 단일 품목으로는 가장 큰 시장을 형성하고 있음 - 가장 중요한 만성질환으로 가정용진단시장의 80% 이상을 차지하고 있음 - 혈당 소자 관련 시장은 북미와 유럽이 가장 큼 - 혈당 분석용 소자의 세계 시장은 2015년 200억불 규모로 매우 큰 시장을 형성하고 있으면 서도, 2024년 355억불 시장으로 급성장할 것으로 예측됨 - 혈당 분석용 소자 시장중에서 혈당 분석 모니터링 시장은 2016년 90억불 시장을 형성할 것으로 예측되고 있음- 혈당 분석 소자는 Lancet, 혈당분석기, 연속혈당 분석기(CGM: Continuous Glucose Monitoring), 스트립으로 나누어 질수 있음 - 기존의 혈당 측정은 채혈방식으로 채혈에 따른 정신적 고통에 의하여 실제 사용률은 전체 환자의 6%만 사용하고 있어서, 사용자 편의성이 향상된 연속혈당 분석 기기의 시장 성장 이 두드러 지고 있음
해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여 공개대상에서
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그림 6 혈당 모니터링 관련 소자 세계 시장 규모
(출처: Credence Research, 2016 & IEK 2014)
- 연속 혈당 분석기 시장은 2012년 약 2억달러 규모에서 2020년 5.7억달러 규모로 연평균 14.8%로 급성장이 예상되고 있음 - 특히 아시아-태평양 지역에서는 30.2%로 매우 크게 시장이 형성되고 있음 - 무채혈 혈당분석기는 연속혈당 분석이 가능하면서 사용자의 편의성을 더 높일 수 있는 기 술이기 때문에, 무채혈 혈당 분석기술 개발은 시장을 급성장 시킬 뿐만아니라 혈당분석기 시장에서 일대 변혁을 일으키는 기술로 집중적으로 개발해야 될 필요성이 높음 - 국내 채혈식 혈당기 시장은 2011년 246억원 규모에서 2018년 318억 원으로 시장이 급성장 할 것으로 예측됨 ○ 국내 연구개발 시급 - 최근 실험실 수준이지만 무채혈 혈당 측정의 가능성이 임상적으로 확인 되고 있음
그림 8 혈당 상용화를 임상적 가능성 확인
- 최근 무채혈 혈당측정의 측정 정확도 향상 기술 개발 활발히 진행되고 있어 국내에서도 이 를 대비한 기술 개발이 시급히 필요해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여 공개대상에서
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그림 7 연속 혈당 모니터링 기기 세계 시장 규모
(출처: Alied Market Research)
○ 기술적 난제 해결 - 혈액 속에 존재하는 수많은 성분 (수십만종 이상의 단백질 존재) 들로 인해 혈당 측정값 에 영향을 주기 때문에 무채혈 방식으로 정확하게 측정하기 어려움 - 또한, 피부의 다양성 및 피부 조건에 따른 의존성으로 측정 재현성 낮음 - 고속 파장가변 광원 등의 부품 기술 확보 필요 - 낮은 SNR(신호 대 잡음비)으로 인한 신호검출의 어려움 ○ 글로벌 IT기업의 차세대 제품으로 부각 및 선정 - Google사의 혈당측정 스마트 컨텍트 렌즈 개발 박차 ○ 만성질환 관련 헬스케어 시장 급팽창 중 - 국내 생활 습관병 의료비: 2000년 19조원 시장에서 2010년 44조원 시장으로 급증 ○ 현재 기술의 한계 - 측정 정확도 향상을 위한 SNR(신호대잡음비) 향상기술 필요 - 측정하는 신체부위의 상태(땀, 습도) 의존도가 높아 신호의 재연성 낮음 - 대부분 실험실 수준에서 기술이 구현되고 있어, 아직까지는 측정시스템이 복잡하고 너무 커서 상품화에 제약 존재 - 실시간 연속 측정을 위한 고속 신호처리 기술 개발 필요 - 극복기술을 통한 무채혈 혈당분석 관련 원천기술 확보 시급
3. 연구개발 과제 수행의 제약 요인
○ 현재 모든 무채혈 혈당분석의 재현성과 정확성이 매우 낮음 - 기존의 무채혈 혈당 측정 방식은 광학 투과특성, 흡수특성, 산란특성, 형광특성 등을 이 용하기 때문에 피부조직의 다양성, 개인간 차별화된 특성 등에 의해 산란, 반사 등에 의 해 노이즈가 발생되어 측정에 오차 발생함. - 특히 다음 세가지의 제약 요인이 존재 (1) 불균일한 피부조직에의한 노이즈 (2) 혈액 내 다양한 바이오 물질의 간섭 (3) 혈당의 광특성 성분 분리의 어려움 ○ 기존의 없는 시스템 구성 요소의 구축이 필요함 - 신호의 정확도를 높이기 위해 고출력, 광대역 파장가변, 초단파 펄스형, 파장가변이 가능 한 중적외선 광원 구축이 필요함 - 고감도 신호검출을 위해, 공진셀과 마이크로폰의 감도를 극대화할 수 있는 기술개발이 이 루어져야 하며, 검출된 광음향 신호에 적용 가능한 노이즈 필터링 및 신호증폭 기술이 개 발되어야 함 - 또한, 간질액 내의 성분변화에 따른 광음향 신호변화를 간접적으로 관찰하기 위해 간질액 대조용액을 개발되어야 함- 부분 최소평방회귀분석법(PLSR), 주성분분석법 (PCR) 방식과 같은 다변수 분석 기법들을 적용하여 검출된 광음향 신호의 최적의 신호처리 기법이 개발되어야 함
4. 기대효과
가. 기술적 측면
○ (우수한 기술성) 비침습 혈당분석 기기는 채혈의 고통을 줄이고 연속측정이 가능하다는 특 징으로, 간질액을 통한 분석, 고감도 신호 획득 기술 등의 큰 기술적인 Breakthrough를 적 용하여 신뢰성 있는 고감도 고재현성 기술 확보가 가능함 ○ (우수한 편의성) 채혈의 고통을 줄이며 연속측정이 가능하다는 우수한 특징이 있을 뿐만 아니라, 연속 측정이 필요한 질환자들의 편의성을 보다 높이기 위한 기술로 일상생활 속에 서 혈당관리를 하기 위한 근간이 되는 기술에 활용 기대 ○ (높은 활용도) 광음향 기술은 광음향 의료영상, 광음향 기반의 가스분석 등 다양한 분야에 적용되고 있는 기술로 의료영상진단기기, 가스분석 질병진단기기 등 타 의료기기에도 활용 될 수 있어 기술 시너지 효과가 매우 높음 ○ 복잡하고 채혈시 통증이 수반되는 한 자기진단시스템 방식을 융합기술을 바탕으로 비침습 형으로 통증이 없기 때문에 활용빈도수가 높고 편리한 측정 시스템을 구현할 수 있는 방법 으로 기술 진보 ○ 고감도 진단 시스템의 핵심 기술을 제품화가 가능하며, 생체 내의 다양한 바이오 분석 및 진단 가능나. 산업적 측면
○ 사용자 편의성 및 다양한 부가 측정시스템을 탑재를 한다면 광음향 방식의 진단시스템으 로 신규 시장 창출이 가능 ○ 생체물질에 따른 다양한 광음향적 특성 분석을 통해 새로운 방식의 진단 제품을 개발하고 상용화로 창조적인 진단 패러다임을 제지할 수 있을 것임 ○ (중소/중견기업 아이템) 혈당분석 기기는 소형 전자의료기기로 IT 기술이 발달한 국내의 중소/중견기업의 참여가 매우 용이한 아이템이고, 비침습 혈당분석 기기는 큰 기술적 breakthrough를 적용하여 사용자의 편의성을 극대화한 명품아이템으로 고가의 시장형성이 가능하여 국내 원천기술로 세계시장을 선점 가능 ○ 원격 재택 의료시스템의 새로운 모델 제시 등 유헬스케어 산업, 웰니스 산업 등의 다양한 비즈니스 모델을 제시 기대다. 경제적 측면
○ 기존의 채혈식 혈당 진단 분야의 시장은 2012년 82.3억달러 (출처: Frost&Sullivan, 2013)이며, 연평균 4.2% 성장으로 2017년 101.1억 달러 규모로 성장할 것으로 전망함에 있어서, 무채혈 방식의 혈당 진단 제품의 상용화는 새로운 시장의 창조로 기존의 자가 혈당 시장을 위협할 것이며, 이를 제품화시 최소 연 500억원 이상의 매출이 기대됨
○ 국내의 경우는 혈당 진단 분야에 있어서 연간 500억원 규모의 시장에 있어서 세계적인 기
업(Roche, J&J, Bayer, Abbot)등이 70% 이상을 차지하고 있는 상황으로 비침습형 혈당 진 단 시스템은 해외제품의 수입 절감효과를 통해 다양한 비용을 절감할 수 있음
○ 특히, 채혈식의 혈당 진단 센서는 다양한 원자재를 바탕으로 센서를 제작하지만 비침습형
은 영구적인 측정부를 바탕으로 혈당을 모니터링할 수 있기 때문에 센서 제작에 필요한 Sheet, Electrode, Film, Enzyme 등의 다양한 재료를 절감할 수 있음
○ (신속한 제품화) 비채혈의 편의성으로 기존 혈당분석 기기 시장을 완전히 대체할 수 있 고, 지속적인 혈당 측정을 유도하여 시장규모도 증가할 것 ○ 개발 후 5년간 총 2.2조원의 시장 창출 및 2.3만명 고용창출 효과 기대 (*혈당기만 고려)
라. 사회적 측면
○ U-헬스케어 시스템의 도입은 원거리 통신 및 제택 의료 진단이 가능하므로 건강관리 및 다양한 건강 정보의 제공으로 삶의 질 향상 기대 ○ 성인병 환자 50만 명이 20%의 진료비용을 절감하여도 연간 약 400억 원의 비용이 절감될 수 있으며, 정상적인 경제 활동으로 인한 이익을 고려한다면 비용 절감에 대한 효과는 훨 씬 더 클 것으로 예상그림 9 개발효과
<근거: 혈당 측정 장치 시장자료 기반예측 (한국보건산업진흥원, 2013)>제 4 절 기술 동향
1. 국내외 기술 동향
○ 혈당 분석기술의 발전 전망 - 혈당측정기 기술은 최근 모바일 기기 연동 등 소형화, 정밀화, 고통 최소화가 가능한 기 술들이 개발되어 실생활에 적용이 되고 있음 - 최근에는 연속 혈당 모니터링에 대한 필요성이 증가하면서 다양한 형태의 연속혈당 모니 터링 제품이 개발되고 있음 - 하지만, 연속 혈당 모니터링 기술이 상용화되어 실제 적용되고 있는 제품들은 3-4 종류로 많지 않은 상태임 - 연속 혈당 측정 기술의 문제점으로는 침습형 방식으로 피부 트러블 문제, 짧은 측정 가능 한 시간 (~7일 이내), 측정 정확도 등이 있음 - 연속 혈당 측정의 문제점들이 조금씩 해결되어 가고 있기 때문에, 조만간 다양한 형태의 연속 혈당 측정 제품들이 현장에서 널리 사용될 전망임 - 무채혈 혈당 측정 기술은 연속혈당 측정 기술보다 더 진보된 기술로 피부 트러블의 문제 가 없기 때문에 사용자 편의성이 극대화된 기술임 - 무채혈 혈당 측정 기술은 연속 혈당측정이 가능하지만 기존의 침습형 혈당분석기술에 비 하여 측정정확도가 낮아 보다 실제 현장에 적용되는 예는 거의 찾기 어려운 현실 - 최근 다양한 새로운 기술들이 개발되면서 무채혈 혈당 측정 기술이 현실화 될 전망임해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여 공개대상에서
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그림 10 혈당 분석 기술 발전 전망
○ 무채혈 혈당 분석 기술 - 채혈없이 혈당을 분석하기 위하여 다양한 연구가 진행되고 있지만 현장에서 사용되고 있 는 상용 제품은 찾기 어려움 - 무채혈 혈당 분석 방법은 크게 분광(spectroscopic) 기술, 글루코스를 피부 밖으로 추출 해서 측정하는 기술이 대표적인 기술이며, 최근에는 다른 형태의 다양한 기술들이 연구되 고 있음 - 글루코스를 피부 밖으로 추출해서 무채혈 혈당분석하는 기술들이 많이 연구되고 있지만 실제 혈당과의 시간차이 등의 기술적 한계가 있음 - 분광 기술을 이용한 방식의 무채혈 혈당 분석기술은 피부 조직에 의한 잡음으로 인하여 정확도에 한계가 있어, 광음향 기술 등의 잡음을 줄일 수 있는 새로운 기술들이 제안되어 연구되고 있음
가. 국내 기술 동향
○ 국내 혈당측정기 산업의 경우 매년 꾸준한 성장을 하고 있는 추세임. 이러한 성장세는 과 거 병원중심의 시장성장을 견인하는 산업구조에서 당뇨환자의 지속적 증가, 유헬스의 성장 및 가정용 기기의 사용증가에 기인한 산업구조로의 개편에 따른 현상이며, 이러한 추세는 앞으로도 지속성장을 이끄는 주요 동력이 될 것으로 예측됨. ○ 국내 시장의 경우 혈당측정기 선두 업체인 로슈 및 라이프스캔이 시장점유율의 대부분을 차지하고 있으며, 올메디쿠스 및 인포피아 등의 국내 업체가 경쟁하고 있으나 전체적인 시 장 점유율 측면에서 열등한 것으로 확인됨. ○ 국내 혈당측정기 시장은 브랜드에 대한 고객의 민감도가 높은 시장으로 국내의 니치플레이 어(틈새시장을 공략하는 기업)들이 시장 진입하기에 진입 장벽이 높으나, 연구개발을 통한 기술력을 바탕으로 시장진입이 꾸준히 이뤄지고 있어 향후 경쟁구도의 변화가 예상됨.해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여 공개대상에서
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그림 11 다양한 무채혈 혈당 분석 기술
○ BT-IT-NT 등 융합 트렌드가 분명해지고 있는 상황에서 국내의 IT-BT 융합기술을 기반으로 원천기술 개발을 통한 휴대용, 가정용, 스마트패치 및 인체내장형 비침습/무채혈 혈당측정 기 개발을 통한 새로운 시장 개척이 가능할 것으로 전망됨
해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여 공개대상에서
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그림 12
혈당측정기 업체별 국내시장 점유율 출처: 대신투자증권 Analyst Report, 2010나. 국외 기술 동향
○ 전 세계적으로 혈당측정기 시장은 로슈가 32.6%로 시장점유율 1위를 차지하고 있고, 라이 프스캔이 26.4%, 바이엘이 17%의 시장점유율로 뒤를 이어 전 세계 시장의 76%를 이 3개 기 업이 과점하고 있음. ○ 현재 기존 혈당측정기 주요업체들은 연구개발을 통하여 고감도 및 재현성이 우수한 단백질 칩 등 바이오칩으로 사업영역을 확장하고 있는 추세임. ○ 향후 혈당측정기 시장은 당뇨환자의 증가세 및 유헬스의 보편화로 인해 자가 혈당측정기 사용이 지속적으로 성장할 것으로 예상됨. 현재까지 혈당측정기가 바이오센서 시장의 80% 이상을 차지하고 있어 혈당측정기를 중심으로 바이오센서 시장이 성장하고 있는 것으로 분 석됨. ○ 기존의 혈당 측정기는 채혈을 기반으로 혈당을 측정하기 때문에 사용자의 경우 채혈 시 수 반되는 고통이 없이 측정하는 것에 대한 요구가 매우 큼. 비침습 방식으로 혈당측정기를 개발하려는 시도가 많이 있었지만 아직까지 상용화 된 기술은 전무함. ○ 비침습 혈당측정기 기술은 사용자 관점에서 혈당 측정 편의성을 극대화한 기술이며, 신규 서비스 시장 창출이 가능하고 폭발적 시장 확대 가능성이 있기 때문에 산·학·연을 중심 으로 활발한 연구개발이 진행 중임.해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여 공개대상에서
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그림 13
혈당측정기 업체별 세계시장 점유율 출처: Frost & Sullivan, 2010, Global Research Analysis다. 관련분야 표준화 동향
○ 국외현황
- CEN/ISO/IEEE 11073으로 현재 집중진료기기(POC; Point of Care)에 대한 프로토콜, 네트 워크에 대한 표준이 제정 되어있으며, 추가 표준을 진행 중이다. 이에 관련된 표준화 그 룹으로는 CEN TC251 WGIV 의료정보, ISO215 WG2 의료정보, IEEE 1073 의료기기 통신이 있 음
- 이러한 통합된 표준으로의 진행이 2003년부터 이루어졌으며, 그 이전에는 ISO TC215 'POCMDC', CEN TC251 'VITAL'. IEEE 1073 'MIB', POC-CIC/NCCLS 'POCT1A', HL7, IEEE 'MEDIX'와 같은 그룹에서 헬스케어 관련 표준화가 진행되어 왔음
- 특히 마이크로소프트사에서는 유비쿼터스 컴퓨팅을 목표로 데스크탑이 없는 환경에서도 마이크로소프트의 운영환경을 구축하기 위하여 10가지 기본틀을 구축하고 연구개발을 진 행 중에 있음 (Meaningfulness, world modeling, user modeling, distribution, accessibility, extensibility, heterogeneity, automation, usability, ubiquity)
○ 국내현황 - 상대적으로 병원전산망 구축 및 통합에 주력을 하고 있으며, 가정 내 혹은 주거환경 주 변에서의 통합 헬스케어 서비스를 위한 준비는 미흡함 - 의료기기 또는 헬스케어를 위한 소형 헬스 제품의 경우 대형 외국계 업체들이 수익성을 이유로 제품개발/생산을 하지 않고 있음. 현재 국내 소형 헬스 제품 시장은 휴대용 심전 계, 모바일 혈당계, PDA용 체지방계 등 헬스케어 서비스를 위한 개별적 제품군들이 난립 - ISO TC215 의료정보 그룹의 경우 국내에서 많은 부분 표준화를 하고 있으나, 국내 유비 쿼터스 환경을 대비한 표준화는 기초적인 단계임 ○표준화 필요성 - 혈당 등 각종 생체정보의 자동화된 수집 및 관리와 가정/병원/ 헬스케어 기기 간의 원활 한 정보교환을 통한 통합 헬스케어 서비스를 하기 위해서는 유비쿼터스 헬스케어 시스템 표준화 기반 구축이 이루어져야 함 - 유비쿼터스 헬스케어 서비스 지원을 위하여 헬스케어 기기 (단말, 센서, 통신 등)에서 수집/관리되는 데이터와 정보 교환 등에 관한 내용을 CEN/ISO/IEEE 11073 기반으로 표준 화할 필요성 제기
- 임상 및 바이오 정보의 표준은 HL7, CDA, LOINC등의 의료 표준이 있으며 표준기반 시스 템 개발로 정보 호환성을 극대화할 수 있는 기술 표준에 대한 필요성 제기 ○ 체외 임상시험 국제 표준 권고안 - 혈당의 체외진단의 국제 표준은 ISO 15197:2013에서 규정하고 있으며, 2003년에 제정된 규정이 2013년에 정확도를 높이는 것으로 규정이 강화되었음 - 글루코스 값의 측정범위가 75 mg/dl 이상으로 상향 조정됨 - 혈당기 제조업체들은 기존의 +/- 20%에서 +/-15%로 정확도가 상향 조정됨 - 측정값의 정확도가 95%에서 99%로 상향 조정됨 - ISO 15197은 혈당기의 측정 정확도가 높아질수록 당뇨환자에게 더 많은 도움을 줄 수 있 을 것으로 판단되기 때문에 표준도 상향 조정 될 것으로 예측됨
그림 14 혈당관련 국제 표준 권고안
라. 비침습 혈당관련 특허 동향
○ 비침습 혈당관련 특허출원 건수는 1990년부터 급격히 증가하다가 2000년대 초에 개발의 어 려움으로 인하여 특허 출원 건수가 줄어들었지만, 최근 IT, NT 기술과 기계학습기술의 발 달로 다시 증가하는 추세임 - 최근 10년간 비침습 혈당 측정과 관련한 특허출원의 수가 급격하게 증가하는 추세임. 대부 분 광학적 특성을 이용하여 비침습 혈당 측정을 시도하고 있음. 특히 근적외선의 스펙트럼 을 분석하여 혈중 혈당의 양을 In vivo 와 In vitro 에서 혈당을 측정하고 그 성능 개선과 관련된 특허가 많은 부분을 차지함. 반면에, 본 제안에서 이용하는 중적외선을 이용한 특 허가 독일에서 제출되었지만 아직 특허가 출원 되거나 등록된 사례는 아직 없음해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여 공개대상에서
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그림 15 비침습 혈당 측정과 관련 기반 기술 특허 연도별 출원 현황
출처: Google Patent, WIPS
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그림 16
비침습 혈당 관련 특허 출원 주요 기업○ 특허 출원 주요 기업으로는 파나소닉, Hitachi, Omron, 삼성, 올림푸스 등이 있으며, 기존 의 특허 주요 기업들이 아직도 새로운 특허를 출원하고 있음
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그림 17
비침습 혈당 관련 주요 특허 기술 동향(출처: Non-invasive Glucose monitoring, Patent Landscape, 2015 KnowMade)
○ 비침습 혈당관련 주요 특허 기술은 초기에는 눈물 등 혈액이 아닌 다른 체액 기반의 혈당 측정기술과 측정 시스템에 대한 기술이 출원되었음. ○ 최근의 특허 출원기술들은 주로 나노소자, 신호증폭 등 소형화 및 소자 중심의 기술들이 출 원되고 있음 ○ 근적외선을 이용한 비침습 혈당 측정관련 특허 출원된 많은 특허들이 빛을 손가락이나 귀에 통과시키면서 스펙트럼에 따른 당분 분자의 흡수 특성을 분석하는 방법 사용. 대부분의 특허들이 근적외선을 사용함. 하지만, 근적 외선의 당 분자의 흡수 특성 정도가 미약하고 혈액의 다른 성분들이 또한 근적외선에서 매우 민감하게 반응함. ○ 혈액이 아닌 타액을 이용한 비침습 혈당 측정관련 특허 침이나 땀 등의 타액(침, 망막액, 안구 수양액, 땀 등) 은 혈액과 달리 광학정 특성이 당성분과 겹치는 간섭 물질이 적어 상대적으로 정확한 측정이 가능함. 하지만, 침이나 땀, 안구 수양액의 당 성분은 혈중 당성분과 수 시간의 시간 오차가 발생하여 Real time 의 혈당 측정 방법으로는 부적합함. ○ 다른 생체 신호를 이용한 간접적 혈당 추측 안구에서 시각 색소의 재생 정도를 보고 혈당을 추측하거나 신경 생체 신호를 이용하여 뇌의 활동 정도와 혈당의 정도의 연관성을 이용하여 혈당을 추측 그리고 신진 대사의 대 사열을 측정하여 혈당을 추측하는 사례들의 특허가 출원되었음. 하지만, 이러한 간접적 혈당 추측 시스템은 정확도가 떨어지며 건강 상태와 같이 다른 요인에 의한 신체의 변화 에 민감하기 때문에 보조적인 도구로밖에 사용되지 못함.
○ 국내 지식재산권 현황 - 국내에서는 비침습 혈당 측정과 관련하여 본 제안서가 이루고자하는 기술적 과제와 유사 한 사례는 삼성 전자에서 2008년에 등록한 특허가 있음. 이 특허는 광음향 신호를 분석하 여 손가락 혈관의 혈당량을 측정한다는 점에서 유사함. 하지만 850 nm 이하의 파장을 이 용하며 간질액이 아닌 혈관의 혈당량을 측정한다는 점에서 차이가 있음. 혈관의 혈당량은 간질액에 비해 그 생물 분자들의 상호 간섭이 크며 850 nm 이하의 파장에서 당분의 광음 향 신호 반응이 10,000 nm 파장에 비해 약하는 단점을 가짐.
바. 동일, 유사 내용에 대한 국내외 관련자들의 수행내용
○ 국내 관련자들의 수행 내용 - 삼성에서 테라헤르츠 기반 비침습 생체신호 측정기술 연구 중이나 발표된 연구성과 없음 - 국내 건강관리 기업에서 무채혈 혈당기기에 관심은 많이 있지만 아직까지 개발 사례 없음 - 서울대학교에서 연속 혈당 측정 기술에 대한 연구가 진행되고 있지만 무채혈 방식은 아님 - ETRI 바이오의료IT융합연구부에서는 광음향 기반의 의료영상 기술 개발이 진행 중에 있음 ○ 국외 관련자들의 수행 내용 - Google은 2014년 컨텍트 렌즈에 혈당 측정센서를 집적하여 비침습 혈당기기 개발을 선언 하여 국내외 많은 관심을 끌었고, 이에 대한 연구결과들이 논문으로 소개되고 있지만 아 직까지 상용화된 기술은 전혀 없음해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여
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그림 18
근적외선을 이용, 타액을 이용하는 비침습 혈당 측정 관련 특허 연도별 출원 현황바. 국내외 경쟁기관 현황
해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여
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사. 혈당 모니터링 관련 주요 제품 현황
해당부분은 한국전자통신연구원에서 저작권을 확보하지 못하여 공개대상에서
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그림 25 채혈식 및 연속 혈당 분석기 주요 제품별 특성
2. 핵심요소 및 접근방법
가. 핵심요소 기술
○ 측정신호 극대화: - 고감도 광음향 공진셀 구조 설계 및 최적화: Ÿ 피부내의 간질액에 분포되어 있는 글루코스 성분에 의해 발생되는 광음향 신호는 피부 와 공기의 임피던스 차이로 인하여, 피부 밖으로 음파가 나올 때 약 1/1000 투과도를 가져 매우 높은 손실을 가짐 Ÿ 또한, 중적외선 레이저의 경우 기존 상용 제품의 경우 출력이 크기 않기 때문에 광음 향 신호 대비 잡음의 크기가 커서 글루코스에 의하여 발생되는 신호를 검출하기가 어 려움 Ÿ 피부내의 혈당 크기를 정밀하게 측정하기 위하여 광음향 신호의 크기를 키우거나 잡음 을 줄이는 것이 핵심기술이 됨 Ÿ 광음향 신호를 측정하기 위하여 음파의 공진 특성을 이용하여 신호의 크기를 증폭하고 자 함 Ÿ 광음향 공진셀은 셀의 구조에 따라 특성이 좌우되기 때문에, 다양한 구조에 대하여 시 뮬레이션과 실험적으로 분석하여, 최적의 구조를 갖는 광음향 공진셀 구조 설계 하고 자 함 Ÿ 한편, 공진셀의 경우 온도, 압력 등 다양한 환경요인에 의하여 특성이 변하기 때문에 다양한 방법으로 외부 환경요인에 의한 특성변화를 최소화 할 필요가 있음 - 고감도 광음향 수신 및 잡음 제어 기술: Ÿ 글루코스에서 발생된 음파는 피부표면에 전달되면서 피부 표면을 떨리게 하며, 본 연 구에서는 피부표면의 떨림을 가장 민감도가 뛰어난 센서기술인 광학 측정 기술을 이용 하여 직접 측정하는 방식으로 광음향 신호 수신 감도를 높이고자 함 Ÿ 한편, 글루코스에서 밸생되는 광음향 신호가 가장 크게 발생하는 주파수는 MHz 영역으 로, 이 주파수 성분을 필터링 및 증폭기술을 적용하여 높은 SNR(신호 대 잡음비)을 얻 어 측정 정확도를 높이고자 함 - 중적외선 광원: 광음향 신호의 크기는 흡수된 빛의 양에 비례함. 글루코스는 1.7 um, 2.1 um의 근적외선 영역에 흡수 파장이 있지만, 중적외선인 10 um 영역의 경우 간질액 내에 존재하는 알부민과 젖산나트륨 성분으로부터 글루코스에 의한 신호를 분리하기에 용이한 특성을 지니고 있어, 본 연구에서는 중적외선 영역의 광원을 이용하여 신호 크기 극대화 를 추진함 ○ 중적외선/근적외선 파장가변 레이저 제어 기술 확보 - 기존의 통신 시스템에서 적용되고 있는 광원의 출력, 파장 안정화 기술을 활용하여 중적 외선 광원의 출력 안정화 하고자 함 - 기존의 통신 시스템에서 적용되고 있는 파장 가변을 위한 제어 기술을 활용하여 파장을 제어 하고자 함 - 근적외선 광원의 경우 기존의 광통신 시스템에서 적용하고 있는 광원기술로 다양한 광원을 구축하기 쉬울 뿐만 아니라 시스템 비용도 줄일 수 있고 상용화 시기도 줄일 수 있음. 근적외선에서 간질액의 글루코스 특성 분석을 통하여 중적외선 뿐만 아니라 근적외선에서 의 적용 가능성을 분석하고자 함 ○ 신호처리 기술: - 수신된 광음향 신호의 잡음을 제거하기 위한 필터링 기술, Lock-in-amplifier 기술 등의 신호처리 기술을 개발하여 신호대잡음비의 특성을 향상하고자 함 - 정량화: 간질 액 내에는 albumin과 소량의 바이오물질이 존재하고, 간질 액의 양도 개인 에 따라, 피부위치에 따라 다르기 때문에 glucose에 대한 농도를 측정하기 위해서는 기준 치가 있어야 함. 이 기준 값을 알아내기 위해서 여러 가지 파장에 대한 광음향 세기를 측 정하며, 본 연구에서는 3-4개의 파장 값에 대한 세기 정보를 측정하고 절대적인 농도를 측정하고 정량화 하고자 함 - 파장 제어: 다중파장에 대한 음향세기 값을 기반으로 정량화 할 때 최적의 파장 조건을 찾기 위하여 파장가변 레이저를 사용하고, 초기 시제품으로 파장가변 레이저를 사용할 예 정임. 파장가변레이저의 파장을 가변하는 제어 기술은 기존의 ETRI에서 확보한 기술을 활 용하고자 함 - 신호 동기: 광음향 신호는 연속적으로 계속해서 출력되는 것이 아니라, 레이저 펄스가 입 력되었을 때 수 usec 시간영역 안에서 음향 펄스가 발생됨. Gating 기술을 기반으로 발생 된 음향 펄스 구간에서의 펄스 신호크기를 측정하고, 나머지 부분에서는 신호를 받지 않 음으로써 잡음을 최대한 줄임. 또한, 각각의 파장별로 음향의 세기를 측정하기 위해서는 레이저 펄스 신호와 음향신호의 크기를 동기화 시킬 필요가 있어, 레이저 펄스 신호를 기 반으로 동기화된 gating 기술로 음향수신 신호를 측정함 ○ 의료 기관 협력 및 임상실험: - 유사 간질액 기반 대조용액을 사용하여 특성 시험 - 의료기관에서 개발 사양에 대한 자문 병행
나. 핵심요소 도출 접근 방법
○ 중적외선과 광음향 기술 기반 신호 분석 기술 개발 - 기존 광학적 무채혈 혈당 측정 방식의 문제점 (환경 변화에 따른 산란, 반사 등의 노이즈 및 낮은 재현성) 존재. - 이 문제를 해결하기 위해 중적외선과 광음향 기술을 이용해 광학적 산란, 흡수, 반사 등 의 노이즈를 획기적으로 줄일 수 있음. ○ 광 간섭계 기반 정밀 광음향 수신 기술 개발 - 음향신호 전달시 발생하는 손실이 매우 커 이를 증폭하는 기술이 존재. - 신호의 손실이 발생하기 전에 피부 표면에서 Michelson 간섭계를 이용해 측정하는 방식 제안. - 외부의 영향을 줄이기 위해 Reference 간섭계를 구성하여 광음향 신호의 중심주파수 성분 만 추출하며, 간섭무늬의 위상차가 90도 (λ/4) 가 되도록 함으로써 감도 향상.○ 간질액 기반의 혈당 측정 시스템 개발 - 기본의 혈액의 혈당 측정은 중적외선에서 많은 노이즈가 발생함. - 노이즈를 최소화하기 위해 간질액 기반의 혈당 측정 시스템 및 다변수 분석 기법을 이용 한 광음향 신호의 최적의 신호처리 기법이 개발 요망.
그림 26 중적외선 기반 신호성능 향상
그림 27 대조용액 기반 상관성 향상
그림 28 간섭계 기반 혈당 정밀 측정
제 2 장 연차별 목표 및 연구내용
제 1 절 연구개발 목표 및 추진체계(총년도)
1. 목표
빛을 기반으로 발생시킨 광음향 신호를 고감도로 수신할 수 있는 광간섭계 기반 수신기술 개발 및 이를 이용한 무채혈 연속 혈당분석 원천기술 개발 ○ 무채혈 혈당분석 국제 표준치 수준의 측정 정확성 향상 기술 ○ 광 간섭계 기반 정밀 광음향 수신 기술 개발 ○ 광케이블 기반 연속 혈당분석 기술 개발 ○ 실시간 혈당 분석을 위한 고속 파장 가변 광원 제어 기술 개발 성과지표 (주요성능 Spec) 단위 세계최고 수준 기술개발 목표치 목표치 산출근거 검증방법 비고 (달성년도) ①측정오차(병원중앙기기기준) % 10 (채혈식) 10 (무채혈) 상용화기준 비교데이터 ‘17 ② 재현성(CV) % - 7 상용화기준 CV 데이터 ‘17 ③ consesnsus grid acceptance % 95 (채혈식) 95 (무채혈) 채혈식(세계 최고기준) 측정데이터 ‘17 ④ 연속측정 시간 일 7 (침습식) 10 (무채혈) 하루일과 생활시간 연속측정 시간 시연 ‘17 ⑤ 실시간 측정 분 - <1 상용화기준 실시간 측정확인 ‘17표 2 기술개발 성과지표
그림 29 연구 접근 방법 및 목표
○ 성과지표 설정근거 - 1일 6회 이상의 채혈이 필요한 혈당 측정 기술을 사용자가 고통없이 편리하게 사용하고, 채혈에 의한 감염위험성을 없애기 위하여 무채혈 혈당 분석 기술 개발 - 혈당관리를 효율적으로 하기 위하여 혈당 변화 패턴을 측정할 수 있는 연속 혈당분석 기 술 개발 - 측정정확도가 낮아 상용화가 어려운 기존의 무채혈 혈당기술과 비교하여, 바이오 물질에 의한 간섭, 측정방식의 잡음을 줄여 핵심기술개발을 통하여 상용화 기반 기술 확보 - 상용 채혈방식 혈당기의 성능은 ISO15179에서 표준규격으로 권고하고 있으며, 2003년에 표준규격이 2013년도에 더 높은 정확도를 요구하는 것으로 변경이 되었음. 2013년 개정 된 표준규격은 아래와 같음 . 100 mg/dL 이하의 혈당 농도에서는 측정 정확도가 +/- 15mg/dl . 100 mg/dl 이상의 혈당 농도에서는 측정 정확도가 20% 이내로 규정함
. 측정 정확도 이내 (즉, 20% 이내 오차에 해당되는 A and B of the Consesnsus Error Grid Zone)에 존재하는 측정값의 분포가 95% 이상 분포
- 본 연구에서 개발하고자 하는 무채혈 혈당분석의 경우 채혈식 보다 정확성이 떨어지지 만, 상용화를 위하여 채혈방식의 국제 표준 규격에 준하는 성능을 개발하고자 함
그림 30 혈당관련 국제 표준 권고안
출처: ISO 15197, FDA, GM Consensus Statement Endocr Pract. 2016;22
(no.2)
2. 연도별 개발목표
구 분 목 표 내 용 1차년도 (2015) 광음향 공진셀 기반 무 채혈 혈당 분석 시스템 구축 및 광간섭계 기반 비침습혈당 분석 핵심요 소기술 개발 - 파장가변 중적외선 광원기술 개발 - 고효율 광음향 공진셀 개발 - 실시간 광음향 신호처리 및 분석기술 개발 - 광음향 공진셀 기반 비침습 혈당 분석 시스템 구현 - 광간섭계 기반 신호획득 핵심 요소기술 개발 - 간질액 대조용액 개발 및 특성파악 2차년도 (2016) 광음향 공진셀 기반 혈 당 분석 시스템의 감도 및 분해능 향상, 연속 혈당 측정 기술 개발 - 공진셀 기반 혈당 측정 시스템의 신호 variation 보 정 기술 계발 - 공진셀 기반 혈당 측정 시스템의 신호 증폭 기술 개 발 - 광음향 비침습 혈당분석 시스템 소형화 기술개발 3차년도 (2017) 비침습혈당 분석 시스템 신뢰성 평가 - 고감도 광음향 혈당분석 시스템 개발 - 광음향 혈당분석 시스템의 신뢰성 평가 - 상용혈당 기기 기반 특성 비교분석 - 임상테스트표 3 연도별 개발 목표
그림 31 연도별 연구계획
3. 추진체계
○ 광음향 기술: 기존 보유기술 적용, 자체 개발 ○ 광원 기술: 기존 MEMS 및 레이저 보유 기술 기반 설계 및 특성시험 후 제작 ○ 측정시스템 및 신호처리: 신호처리 알고리즘 및 측정 시스템 자체 설계 후 제작 ○ 대조용액 및 임상 시험검증: 의료기관 및 바이오 전문기관과 협업 (2~3차년도)4. 연구개발 방법
그림 32 연구개발 추진 체계도
그림 33 연구개발 방법
제 2 절 연구 내용 및 추진체계
1.
전년도 연구개발 결과
가) 연구개발목표
○ 광음향 공진셀 기반 비침습혈당 분석 시스템 개발 및 광간섭계 기반 비침습혈당 분석 핵심 요소기술 개발 - 재현성: < ±20 % (농도구간: 10,000~35,000 mg/dL) - 연속측정시간: 0.5 시간 - 신호측정시간: <10분 - 광 간섭계 기반 광음향 신호 측정 핵심 요소 기술 개발나) 연구개발 결과
○ 파장가변 중적외선 광원기술 개발 - 중적외선 고출력이 가능한 양자폭포레이저 확보 및 특성 테스트 - 파장가변 중적외선 분광 광학계 및 출력 측정을 통한 보정 시스템 개발 - 펄스 반복율, 온도 및 출력의 제어 기술 확보 - 파장 가변 및 제어기술 개발 ○ 고효율 광음향 공진셀 개발 - 소형 고감도 광음향 셀의 최적구조 설계 및 제작 - 레퍼런스 샘플을 통한 광음향 셀의 음향 특성 분석 기술 개발 - 광음향 셀의 공진 음향 특성 시뮬레이션 기술 개발 - 초소형, 고감도, 저노이즈 초음파 마이크로폰 설계 및 제작 - 광음향 신호 증폭 및 노이즈 필터링 기술개발그림 34 중적외선 제어 기술 확보
○ 실시간 광음향 신호처리 및 분석기술 개발 - 다변량 분석 기법 적용 혈당농도 추출 기술 개발 - 광음향 검출신호의 정량화 기술 개발 ○ 광음향 공진셀 기반 비침습 혈당 분석 시스템 구현 - 광원 모듈, 신호검출 모듈, 신호분석 모듈의 통합 및 시스템 구현 - 파장별 광음향 특성 분석 - 간질액 유사 용액의 Glucose 농도별 광음향 특성 분석
그림 35 공진셀 제작 및 신호 획득 기술
그림 37 자동 신호 획득 및 분석 SW
그림 36 다변량 기계학습 기반 정량화 기술
○ 광간섭계 기반 비접촉식 혈당 측정 원천 기술 확보 - 광간섭계 기반 광음향 신호 측정 혈당 측정 가능성 확보 - 중적외선 기반 광음향 신호 분석용 소자 기술 분석
2.
당해년도 연구개발 목표 및 내용
가) 연구개발목표
○ 무채혈 혈당분석기기 측정 정확도 향상 및 광간섭계 기반 무채혈 혈당분석 원천 기술 확보 - 측정범위: 100~ 1,000 mg/dl - 측정오차 20 % 이내 분포율: 90% 이상 - 재현성: 15 % - 연속측정시간: 60분 - 신호측정시간: 5 분이내 - 광음향 신호 성능향상 (손실 절감 및 잡음 제어) 및 무채혈 혈당분석기 성능 제고 - 무채혈 혈당분석 알고리즘 개발그림 39
당해년도 개발 목표그림 38 비접촉식 혈당분석 소자 및 측정 기술 가능성 확보
○ 광음향 기반 무채혈 혈당분석 시스템 소형화 및 고감도 기술개발 - 공진셀 기반 혈당 측정 시스템의 신호 variation 보정 기술 계발 - 공진셀 기반 혈당 측정 시스템의 신호 증폭 기술 개발
나) 연구개발 내용
○ 무채혈 혈당 분석 성능 향상을 위한 중적외선 시스템 설계 및 구축 - 중적외선 광원 제어 기술 개발 (파장/출력) - 중적외선 출력 및 잡음 모니터링 기술 개발 - 중적외선 빔 제어 기술 개발그림 40 잡음제어 모델
○ 광음향 공진셀 기반 무채혈 혈당 분석 시스템의 감도 향상 기술 개발 - 광음향 신호 증폭 및 잡음 제어 기술 개발 - Dual cell 기반 광음향 잡음 (온도/습도/레이저 출력변화 등) 보상 기술 개발 - 마이크로폰 직접 접촉 방식의 광음향 신호 증폭 기술 개발 - In-line 구조의 광음향 신호 손실 억제 기술 개발 - 나노소자 기반 광음향 신호 손실 억제 기술 개발 - 광음향 셀 최적화 설계 및 제작 ○ 혈당분석 알고리즘 고도화 - 많은 시험 결과 기반 혈당 수치 계수 정확도 향상 - 환경 변수에 따른 혈당 수치 계수 보상 알고리즘 개발 ○ 혈당분석 측정 정확도 향상을 위한 광음향 신호처리 및 분석 기술 개발 - 다변량 분석기법 적용 혈당농도 측정정확도 향상 - 저농도 혈당 분석 정량화 기술 개발 - 혈당수치에 따른 분석치 표준값 설정 ○ 광음향 무채혈 혈당분석 시스템 소형화 기술개발- 초음파 트랜스듀스를 이용한 광음향 검출 가능성 파악 - 신호 획득, 신호 처리 회로의 집적화 기술 개발 - 광음향 공진셀 소형화 및 광섬유 기반 광음향 공진셀 기술 개발
3.
3차년도 목표 및 내용
가) 연구개발목표
○ 비침습혈당 분석 시스템 신뢰성 평가 - 고감도 광음향 실시간 혈당분석 측정 시스템 개발 - 광음향 혈당분석 시스템의 신뢰성 평가 - 대학병원 중앙기기와 특성 비교분석 - 임상테스트 - 측정오차(병원중앙기기 기준): 10% - 재현성: 7%- Consessus grid acceptance : 95% - 연속 측정 시간: 10일
나) 연구개발 내용
○ 고감도 광음향 혈당분석 시스템 개발 - 중적외선 광원 최적화 - 광음향 신호검출 모듈 최적화 - 광음향 신호분석 모듈 최적화 ○ 광음향 혈당분석 시스템의 신뢰성 평가 - 환경변수에 대한 광음향 신호 의존성 파악 및 시스템에 반영 - 시스템 측정 재현성 파악그림 41 공진셀 구조의 광음향 잡음 제어 방식
- 자가혈당 측정기와 특성 비교 분석 ○ 상용혈당 기기 기반 특성 비교 분석 - 상용 혈당기기 기반 간질액 기반 광음향 신호 상관성 분석 - 상용 연속 혈당기기의 측정값을 기준으로 한 보정치 정량수식 도출 ○ 임상테스트 - OGTT를 포함한 임상테스트 실시 - 검체별 영향성 최소화 조건 파악
제 3 절 당해연도 추진체계
○ ETRI - 무채혈 혈당 분석 시스템 및 특성 시험 - 광음향 신호 증폭 및 잡음 제어 기술 개발 - 혈당분석 정량화 및 정확도 향상을 위한 기계학습 기반 알고리즘 개발 - 측정 구조물 제작 및 임상 기반 정량화 시험 ○ 한림대학교(위탁연구): 공진셀 최적화를 위한 시뮬레이션 ○ 광운대학교 (위탁연구): 중적외선 영역 시스템 개발을 위한 광학 소자 개발 ○ 광주과학기술원 (위탁연구): 비접촉식 혈당분석 및 측정 기술 분석 ○ 기타기관 (자문): 혈당관련 전문가 및 의료기기/의료기관 전문가를 통한 임상시험 및 활용 방안 자문그림 42 당해년도 추진체계
제 4 절 당해연도 추진일정
과제내용 추 진 일 정 활동 책임자 연구개발비 (천원) 참여인력 (M/Y) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 중적외선 광 원 제 어 기 술 개발 허철 - 1.0 광음향 신호 손실 억제 및 잡음제어 기술개발 안창근 - 1.0 실시간 신호 처리 및 분 석 알고리즘 개발 심주용 - 1.0 무채혈 혈당 분석기 특성 시험 및 보 완 정광효 - 1.0 간질액 대조 용액 개발 및 상관성 분석 정은주 - 1.0 주요 Milestone 완성점에서 의 수행결과 레이저 출력안정화 방안 및 광음향 셀 구조 최적화 설계서 저농도 혈당 분석 알고리즘 및 시험 결과보고서제 3 장 당해연도 연구결과 및 실적
제 1 절 연구수행 결과
1. 광음향 기반 혈당 측정 시스템 구축
가. 시스템 전체 구성도 및 특성
광음향 기반 무채혈 혈당측정 시스템은 다음과 같이 크게 5가지로 나누어진다. 1. 광원부 2. 광음향 신호 발생부 3. 광음향 신호 증폭부 4. 신호 수신 및 신호처리 부 5. 데이터 분석부 (광원부) 광원부는 다양한 단백질에 의한 영향이 작은 영역인 중적외선 영역의 빛을 발 생시키는 펄스형 QCL(quantum cascade laser)로 구성되고, 광음향 발생부는 손가락 내부의 간질액에 빛을 전달시키는 장치이다. 많은 빛을 손가락에 전달시켜 줌으로써 간질액 내의 글루코스에 의하여 발생되는 광음향 신호의 크기가 증가된다. 이대 빛의 크기가 일정하지 않으면 발생되는 광음향 신호가 일정하지 않기 때문에 글루코스의 농도를 정확하게 측정하 기 어렵다. 한편, 피부 조직 등 인체 및 환경에 의하여 측정값의 변화가 많이 생길 수 있어 여러 파장에 대하여 광음향 신호를 분석해야 글루코스 농도를 측정할 수 있어 광원부는 파 장제어 및 광원 출력세기 제어가 중요하다. (신호 발생부) 광음향 신호는 손가락 내부에서 신호가 발생되며, 손가락 누르는 상태, 체온, 습도 등 다양한 조건에 의하여 변수가 발생되기 때문에 외부 환경에 민감하지 않도록 손가락 지지대가 필요하다. (신호 증폭부) 손가락 내부에서 발생된 광음향 신호는 손가락과 공기의 임피던스 차이 로 인하여 외부로 나오는 신호의 크기는 약 1/1000로 줄어든다. 따라서, 공기중으로 전달된그림 43 무채혈 혈당분석기 시스템 구성도
광음향 신호를 정밀하게 측정하기 위해서는 광음향 공진셀 등의 방법으로 증폭시키는 기술 이 필요하다. (신호처리부) 공진셀에서 증폭된 광음향 신호를 전기신호로 변환하는 수신부와 수신된 신호의 잡음을 제거하고 증폭 및 작은 신호 중 글루코스에 의해서 발생되는 신호만 추출하 는 Lock-in-amp. 등의 신호처리부로 구성되어 있다. 잡음을 줄이고 신호를 키우는 것에 따 라 측정 오차를 줄일 수 있는 기술이다. (데이터 분석부) 피부내 간질액에는 다양한 바이오물질이 존재하기 때문에 글루코스에 의한 특성만 추출하기 위해서는 다양한 파장에 대한 신호를 검출하여 농도를 분석해야 한 다. 따라서 광원의 파장제어에 따라 측정값을 분석 및 정량화를 위하여 기계학습 등의 다양 한 분석기술이 요구된다. 이때 기계학습을 통하여 측정된 값의 오차를 줄이기 위하여 많은 시험 데이터를 기반으로 정량화하는 기술이 필요하다.
