대한소화기학회지 2007;49:152-157
서 론
위암은 한국에서 발병률과 사망률이 높은 질환 중 하나이 지만 아직 발생기전에 관하여 확실히 규명된 것은 없다. 지 난 수십년간 위암 발병률은 감소하고 있지만 위암은 전이와 재발이 높은 빈도로 일어나기 때문에 예후는 좋지 않다. 위 암 발생기전에서 종양형성 유전자의 활성화나 종양억제 유
전자의 불활성화와 같은 유전 변이가 존재한다. c-erbB-2와 c-met은 같은 tyrosine kinase 수용체 군에 속하는 원암유전자 (proto- oncogene)이며 종양세포 증식과 운동에 관여한다.1
c-erbB-2 원암유전자는 염색체 17q21에 위치하며 구조 면 에서 외피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor)와 유사하나 생물학적으로 구별되는 185 kD의 세포표면당단백 을 코딩하며 이 유전자의 증폭이 위암을 비롯한 유방암, 대
위선종, 위선암종에서 c -er b B -2 , c -m et 단백 발현
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 병리학교실*
이승우·강상범·김연수·남순우·이동수·이혜경*·한석원
E x p r e s s i o n o f c -e r b B -2 a n d c -m e t P r o t e i n s i n G a s t r i c A d e n o m a a n d A d e n o c a r c i n o m a
S e u n g Wo o L e e , M . D. , S a n g B e o m K a n g , M . D. , Y o n S o o K i m , M . D. , S o o n Wo o N a m , M . D. , D o n g S o o L e e , M . D. , H y e K y u n g L e e , M . D. *, a n d S o k Wo n H a n , M . D.
Departments of Internal Medicine and Pathology*, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea
Background/Aims: The aim of this study was to investigate the immunohistochemical overexpression of c-erbB-2
and c-met proteins according to the histopathological parameters such as grade of dysplasia, histological type, depth of invasion, lymph node metastasis, and TNM stage in gastric adenoma and gastric adenocarcinoma.
Methods: Immunohistochemical staining using monoclonal c-erbB-2 and c-met antibodies was performed on
paraffin embedded specimens in 43 adenomas and 44 adenocarcinomas. Results: The expression rate of c-erbB-2 was higher in adenomas (91%) than adenocarcinomas (30%). The expression rate of c-met was higher in adeno- carcinomas (77%) than adenomas (49%). In adenoma, the expression rate of c-met was higher in high grade dysplasia (94%) than in low grade dysplasia (22%). In adenocarcinoma, c-met expression was significantly related with lymph node metastasis. Conclusions: c-erbB-2 would be involved in the development of relatively early stage gastric carcinogenesis. c-erbB-2 is related with histologic type and c-met with lymph node metastasis in gastric carcinomas. Although meaning for the experession of these proteins in gastric carcinomas would be different, these proteins may play as important oncogenes in gastric carcinogenesis. (Korean J Gastroenterol
2007;49:152-157)Key Words: c-erbB-2; c-met; Adenoma, Gastric; Adenocarcinoma, Gastric
접수: 2006년 7월 11일, 승인: 2007년 3월 5일
연락처: 이동수, 301-723, 대전광역시 중구 대흥동 520-2번지 가톨릭대학교 부속 대전성모병원 내과
Tel: (042) 220-9825, Fax: (042) 252-6807 E-mail: endoscope@hanmail.net
* 이 연구는 2005년 대전성모병원 임상의학연구소의 연구비 지원으로 이루어졌음.
Correspondence to: Dong Soo Lee, M.D.
Department of Internal Medicine, Daejeon St. Mary's Hospital 520-2, Daeheung-dong, Jung-gu, Daejeon 301-723, Korea Tel: + 82-42-220-9825, Fax: + 82-42-252-6807
E-mail: endoscope@hanmail.net
이승우 외 6인. 위선종, 위선암종에서 c-erbB-2, c-met 단백 발현 153
장암 등의 종양에서 발견되었다.2
c-met 원암유전자는 7q31에 위치하며 간세포성장인자 수 용체를 생산하며 이 수용체는 세포외 영역인 50 kD의 α 아 단위와 막투과영역 및 세포 내 tyrosine kinase 영역으로 이 루어진 140 kD의 막투과 α 아단위로 구성된 190 kD의 당 단백이며 간, 태반, 골격 근육의 발생에 필수적이며 발암 과 정 단계에 관여한다.3-5 c-met 과발현과 증폭이 간, 전립선, 대장, 유방, 위, 갑상선 그리고 피부 등의 여러 암조직에서 보고되었다.6
저자들은 이번 연구에서 내시경 또는 외과수술로 절제한 위선종 또는 위선암 조직에 면역조직화학검사를 시행하여 세포 증식과 발암 과정에 관여하는 c-erbB-2와 c-met 단백 발현율을 관찰함으로써 위선종과 위선암종의 발생과 진행 에 관련이 있는지를 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상과 조직 분류
1999년 1월부터 2005년 6월까지 병원에서 조직 보관 상태 가 양호한 내시경 절제 위선종 43예, 수술 절제 위선암종 44 예를 대상으로 하였다. 위선종군은 남자 28명, 여자 15명, 평균 나이 65세였으며, 위선암종군은 남자 35명, 여자 9명, 평균 나이 62세였다. 위선종의 형성이상 정도는 Goldstein과 Lewin7이 제안한 이분법을 이용하였으며, 총 43예중 저형성 이상군은 27예, 고형성이상군은 16예였다. 위선암종의 조직 분류는 Lauren 분류법8에 따라 장형과 미만형으로 분류하였 으며 진행 정도는 AJCC (American Joint Committe on Cancer) TNM 분류에 따라 분류하였다. 위암 환자 총 44예의 조직 분류는 장형 24예 미만형 20예, 조기 위암 12예, 진행 위암 32예였고, TNM 분류에 의해 I기는 18예, II기는 6예, III기는 11예, IV기는 9예였으며, 림프절 전이가 없는 경우는 16예, 전이가 있는 경우는 28예였다.
2. 방법
1) 면역조직화학염색
조직은 선종 혹은 암종의 병변이 충분하고 대조군으로 사 용할 수 있는 주위 정상 상피세포가 BX50 Olympus 현미경 의 400배율하에서 하나의 직경(약 0.16 mm) 이상을 차지하 는 환자 예를 대상으로 하였다. 포르말린에 고정하고 파라 핀 포매된 조직에서 4μm 두께의 절편을 얻어 poly-L-lysine 으로 처리한 슬라이드에 부착하였다. 탈 파라핀과 함수과정 을 거친 후 항원 회복을 위해 구연산 완충용액(10 mM, pH 6.0)에 슬라이드를 담가 자동멸균기 안에서 121oC에서 15분 간 처리한 후 실온에 15분간 방치하였다. 증류수로 3회 세
척하고 3% 과산화수소로 10분간 처리 후 일차항체 항 c-erbB-2 항체(DAKO, Carpinteria, 희석비율 1:300) 또는 항 c-met 항체(Zymed, San Francisco, 희석비율 1:100)로 실온에 서 100분간 반응시켰다. PBS로 3회 세척하고 이차항체 (LSAB kit, Immunotech, Marseille, France)를 실온에서 20분 간 반응시킨 후 PBS로 세척하고 streptavidin-HRP (Immuno- tech, Marseille, France)로 10분간 반응시킨 후 세척한 다음 AEC (aminoethyl carbamazole, Immunotech, Marseille, France) 로 발색시켜 10% Meyer's hematoxylin으로 대조 염색하였다.
각 단백의 발현율 판독은 두 명의 병리의사가 환자에 대한 정보 없이 각각 독립적으로 판독하였으며, 병변의 염색 강도 가 주변 정상 점막의 표면 상피세포에서 관찰되는 염색 강도 와 비교하여 주변 정상 점막 표면 상피 세포보다 강하게 염 색된 경우를 양성, 약하게 염색된 경우를 음성으로 판정하였 다. 음성 대조군은 일차항체를 사용하지 않은 군으로 하였다.
2) 통계 방법
위선종과 위선암종에서 c-erbB-2, c-met 단백 발현의 차이 는 chi-square 검정을 사용하였다. 진행 위암에서 TNM 분류 에 의한 각 병기 간의 비교는 one way ANOVA, Duncan's multiple range test를 사용하였다. 단변랑 분석을 통해 검증 된 인자들간의 상호 영향을 분석하기 위해 Cox proportional hazard regression model을 이용하여 다변량 분석을 시행하였 다. 유의수준은 p값이 0.05 미만인 경우로 하였다.
결 과
1. 위선종과 위선암종에서 c-erbB-2 발현
c-erbB-2 발현율은 위선종에서 91% (39/43), 위선암종에서 30% (13/44)로 위선종에서 유의하게 높았다(p＜0.05). 위선 종에서 형성이상에 따른 발현율은 저등급 89% (24/27), 고등 급 94% (15/16)로 차이가 없었다(Table 1, Fig. 1A). 위선암종
Table 1. Expression of c-erbB-2 and c-met in Gastric Adenoma and Adenocarcinoma
c-erbB2 (%) c-met (%)
Adenoma (n=43) 39 (91)* 21 (49) Low grade (n=27) 24 (89) 6 (22) High grade (n=16) 15 (94) 15 (94)‡ Adenocarcinoma (n=44) 13 (30) 34 (77)†
* p＜0.05 compared with adenocarcinoma.
†p＜0.05 compared with adenoma.
‡p＜0.05 compared with low grade dysplasia.
154 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 49, No. 3, 2007
에서 c-erbB-2 발현율은 조기 위암에서는 33% (4/12), 진행 위암에서는 28% (9/32)로 차이가 없었다. 림프절 전이가 없 는 경우는 19% (3/16), 림프절 전이가 있는 경우 36% (10/28) 로 차이가 없었다(p=0.235). TNM 분류에서는 I기 28%
(5/18), II기 50% (3/6), III기 27% (3/11), IV기 22% (2/9)로 차 이가 없었다(p=0.684). Lauren 분류법에 의한 장형위선암에서 46% (11/24), 미만형에서 10% (2/20)로서 장형 위선암에서 의 미있게 높았다(p＜0.05)(Table 2, Fig. 1B). 그러나 다변량 분석 에서 조직 분류에 따른 차이는 유의성이 없었다.
2. 위선종과 위선암종에서 c-met 발현
c-met 발현율은 위선종에서 49% (21/43), 위선암에서 77%
(34/44)로 위선암종에서 높았다(p＜0.05). 위선종에서 형성이 상에 따른 발현율은 저등급 22% (6/27), 고등급 94% (15/16) 로 고등급 형성이상군에서 의미있게 높았다(p＜0.05) (Table 1, Fig. 1C). 조기 위암 75% (9/12)에 비하여 진행 위암 78%
(25/32)로 c-met 발현율은 차이가 없었다(p=0.826). 림프절 전 이가 없는 경우 56% (9/16)에 비하여 림프절 전이가 있는 경
우 89% (25/28)로 의의있게 높았다(p＜0.05). TNM 분류 I기 61% (11/18), II기 83% (5/6), III기 100% (11/11), IV기 78%
(7/9)로 유의한 차이가 없었다. Lauren 분류법에 따라서 장형 위암에 67% (16/24), 미만형위암 90% (18/20)로 유의한 차이 가 없었다(Table 2, Fig. 1D). 다변량 분석에서는 림프절 전 이 유무가 유의한 독립변수로 나타났다.
고 찰
위암 발병기전은 다양한 환경과 분자 요소가 관여하는 복 잡한 과정이다. 그 중에서 위암의 발병에 관계하는 정확한 유전 이상은 아직 잘 이해되지 않지만 종양유전자, 종양억 제유전자, DNA 복구유전자, 세포주기 조절자(cell cycle re- gulator), 세포부착분자(cell adhesion molecule)와 관련된 일련 의 유전 변이가 위암과 관련이 있다고 믿고 있다.9-11최근에 성장인자와 그 수용체 발현이 여러 악성종양에서 악성화 가 능성에 대한 생물학적인 표지자가 된다는 보고가 있었고 그 중 tyrosine kinase 수용체에 속하는 c-erbB-2나 c-met과 같은 Fig. 1. Immunostaining for c-erbB-2 and c-met in gastric adenoma and adenocarcinoma. Immunoreactivity of c-erbB-2 and c-met are noted throughout the gastric adenoma (A: ×100, C: ×100 respectively) and adenocarcinoma (B: ×100, D: ×100 respectively).
Lee SW, et al. Expression of c-erbB-2 and c-met Proteins in Gastric Adenoma and Adenocarcinoma 155
유전자 과발현이나 증폭이 위암에서 보고되었다.1,12 위암에서 c-erbB-2 발현율은 9%에서 70%까지 다양하며13-16 이번 연구에서의 발현율은 위암에서 30%였다. 저자들의 경 우에 c-erbB-2 양성군과 음성군 사이의 상관관계가 임상병 리요소 중 Lauren 분류상 장형에서 유의하게 c-erbB-2의 발 현이 많았으며 이는 기존 보고17,18와 유사하다. 다른 보고에 서는 c-erbB-2 발현이 위암의 침윤심도나 림프절 전이와 상 관관계를 보였으며19진행 위암에서 c-erbB-2 단백질 발현율 이 높았다고 하였으나20 이번 연구에서는 림프절 전이 유무 나 침윤 깊이 그리고 병기에 따른 차이는 없었다.
이번 연구에서 위선종에서 c-erbB-2 발현이 91%로 나타났 는데 c-erbB-2 발현이 위암 발생 과정의 초기 단계에서 일어 났다는 보고와21 c-erbB-2 발현이 위선종에서 악성 조직의 발생과 관련 있다는 보고가 있다.22다수의 위선종을 면역조 직화학염색 했던 보고는 아직까지 없고 과증식 용종과 선종 용종을 이용한 한 연구에서 악성조직 병소가 있는 선종에서 c-erbB-2 과발현을 보고하였는데 c-erbB-2가 과발현된 선종 조직에서 악성 조직에서 발현되는 것과 같은 미세위불안정 성(microsatellite instability)을 보였다.23 이런 미세위불안정성 과 c-erbB-2 발현 사이에 의미있는 연관성을 보이지 않았지 만 선종 조직의 악성 변환과의 관련성에 대한 가능성을 생 각할 수 있다. 이번 연구에서 위선종에서 높은 발현을 나타 내고 위암에서도 장형위암에서 높은 발현을 나타내는 것으 로 보아 c-erbB-2는 장형위암 발생에 관여하고 암 발생 초반
부에 관여하는 것으로 생각한다.
c-met은 원래 화학적인 발암물질로 처리한 세포에서 재배 치(rearrangement)로 활성화된 변환유전자로 발견되었다. 이 단백의 배위자는 간세포성장인자/분산인자(hepatocyte growth factor/scatter factor, HGF/SF)이며 섬유모세포가 이 HGF/SF 의 주된 공급원이다.24 사이토카인의 자극으로 간질의 섬유 모세포는 간세포성장인자를 분비하는데 이 간세포성장인자 가 암세포에 발현되어 있는 MET 단백(HGF/SF 수용체)에 결합하여 종양세포 증식과 이동을 촉진한다.9
이번 연구에서 c-met 발현율은 위암에서 77%로 나타났고 림프절 전이가 양성인 경우에서 음성인 경우보다 더 높은 발현율을 나타내었다. 그리고 통계 유의성은 없으나 Lauren 분류상 장형보다 미만형에서 발현율이 높았다. 위선종에서 는 49%의 발현율을 보였는데, 그중 고등급 형성이상군이 저등급군보다 더 높은 발현율을 나타내었다.
Nakajima 등1의 연구에서 c-met 증폭과 과발현은 림프절 전이, 침윤 깊이 등과 연관성을 보여 위암의 나쁜 예후와 관 련되었는데 이는 이번 연구 결과와 유사하다. 미만형 위암 에서 c-met 발현이 비정상적으로 과발현되는 경향이 있었으 며25 이번 연구에서도 통계 유의성은 없지만 Lauren 분류에 서 미만형에서 더 발현율이 높았다. 위암 조직에서 c-met 발 현율의 상당한 증가가 있음을 발견하였고 면역조직화학염 색으로 조사하였을 때 위암 조직의 71.1%에서 발현되었다.26 이는 c-met 단백 발현이 위암 발생 과정에서 흔한 현상임을 시사한다. 한편 c-met 발현이 경성위암(scirrhous gastric car- cinoma)에서 많이 일어나며 림프절 전이와 복막 전이 등과 유의한 연관성을 보였다.27 그러나 보고에 따라서는 c-met의 과발현이 장형위암에서 더 흔하게 발현되었는데28위암의 조 직 형태와 c-met 과발현과의 상관관계는 아직도 논의의 여 지가 있어 앞으로 c-met 과발현이 미분화형 위암의 지표가 될 수 있는지 연구가 필요하다.
이번 연구에서는 위내시경으로 절제한 위선종 43예를 연 구대상에 포함하여 c-met 단백 발현을 선암종에서의 결과와 비교하였다. c-met 단백 발현은 총 43예의 선종에서 21예 (49%)로 나타나 선종보다 선암종에서 더 높은 발현을 보였 다. 특이한 점은 선종 중 저등급보다 고등급 형성이상에서 유의하게 발현율이 높았는데 이는 c-met가 위암 발생 과정 중 저등급에서 고등급 형성이상과 위암으로 진행하는 단계 에 관여하며 위암에서 발현되었을 경우에는 림프절 전이와 관련된다고 생각할 수 있다.
이번 연구 결과 c-erbB-2는 위선종에서 높은 발현율을 보 여 위암 발생과 진행 과정 중 비교적 초기단계인 위선종과 관련된 인자로 생각하며 위암에서는 장형위암과 관련이 있 다고 생각한다. c-met 단백은 위선종 중 고등급 형성이상에 서 발현율이 높고 위암에서 발현율이 높아 위선종의 악성 Table 2. Expression of c-erbB-2 and c-met in Gastric Adeno-
carcinoma
c-erbB2 (%) c-met (%)
Lauren's classification
Intestinal type (n=24) 11 (46)* 16 (67) Diffuse type (n= 20) 2 (10) 18 (90) Depth of invasion
EGC (n=12) 4 (33) 9 (75) AGC (n=32) 9 (28) 25 (78) LN metastasis
Negative (n=16) 3 (19) 9 (56) Positive (n=28) 10 (36) 25 (89)† TNM stage
I (n=18) 5 (28) 11 (61) II (n=6) 3 (50) 5 (83) III (n=11) 3 (27) 11 (100) IV (n=9) 2 (22) 7 (78)
EGC, early gastric cancer; AGC, advanced gastric cancer; LN, lymph node.
* p＜0.05 compared with diffuse type.
†p＜0.05 compared with negative LN metastasis.
156 대한소화기학회지: 제49권 제3호, 2007
변환 과정에 관련이 있을 가능성이 있고 위암에서 림프절 전이가 있을때 높은 발현율을 보여 c-met 발현이 림프절 전 이와 관련이 있다고 생각한다.
요 약
목적: 내시경 또는 외과수술로 절제된 위선종 또는 위선 암종 조직을 대상으로 면역조직화학 염색을 이용하여 세포 증식에 관여하는 c-erbB2, c-met 단백의 발현 정도를 비교 관찰함으로써 이들 단백이 위선종 및 위선암종의 발생 과정 및 진행에 관련이 있는지를 알아보았다. 대상 및 방법: 위 선종 조직 43예와 위선암종 조직 44예를 대상으로 하였다.
모든 조직들은 단클론 항 c-erbB-2, c-met 항체들을 이용하 여 면역조직화학염색을 하였다. 결과: c-erbB-2 발현율은 위 선종 (91%)에서 위선암종(30%)에 비하여 높았으며 위암에 서 미만형(10%)보다 장형(46%)에서 높은 발현율을 보였다.
c-met 발현율은 위선종(49%)보다 위선암(77%)에서 높았으 며, 위선종에서는 고등급 형성이상군(94%)에서 저등급 형성 이상군(22%)보다 높은 발현율을 보였다. 위암에서는 림프절 전이가 있는 경우(89%)가 없는 경우(56%)보다 높았다. 결 론: c-erbB-2는 위암의 발생과정 중 초기단계에 관련이 되 어있으며 위암에서는 장형위암과 관련이 있다. c-met 단백 은 위암에서 림프절 전이와 관련이 있다. 이 두 종양유전자 가 위암에서 발현되었을 때 의미하는 바는 서로 다르지만 위암 발생에서 중요한 역할을 한다고 생각한다.
색인단어: c-erbB-2, c-met, 위선종, 위선암종
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