서 론
퇴행성관절염 또는 골관절염은 관절연골을 침범하는 가장 흔한 관절염으로 슬관절에 가장 많이 발 생된다. 또한 여성에서 남성보다 흔하며 65세 이상 노인의 만성장애 원인 중 가장 흔한 요인이기도 하 다. 슬관절의 경우, 내측이 외측보다 10배 이상 더 흔히 침범된다. 특히 고령화가 압축적으로 급격히 진행되고 있는 상황에서 골관절염의 관리는 만성장애노인의 삶의 질을 유지하고 독립적인 생활을 위 한 주요관건의 하나라 할 수 있다.
현재까지 골관절염의 치료목적은 관절의 구조적 손상을 회복시켜주는 방향이 아니고 증상완화에 초 점을 맞추어 통증을 줄이고, 질병의 진행을 지연, 관절기능과 삶의 질을 유지시키는데 있어왔다. 하지 만, 최근 골관절염의 병인에 대한 연구가 깊어짐에 따라 병의 진행 자체를 차단하거나 지연시키고, 관 절연골 손상을 회복시킬 수 있는 새로운 치료법들이 발표되고 있어 기존의 통증위주의 치료법과 더불 어 새로운 치료법들에 대해 알아보고자 한다.
1. 기존의 골관절염 치료
2000년 American college of Rheumatology subcommittee에서는 고관절과 슬관절의 치료가이드라인은 제 시한 바 있으며, 그 내용을 살펴보면 크게 비수술적인 치료와 수술적비약물요법와 약물치료, 외과적 치료로 구분하였고, 비수술적 치료는 다시 약물을 사용하는 약물치료와 그렇지 않는 비약물 요법으로 구분하였다.1 이중 비약물 요법은 퇴행성 관절염 치료의 근간으로 가장 중요하다고 할 수 있으며, 특 히 관절염의 진단 이후부터 환자와 가족에 대해 질병에 대한 교육의 중요성이 강조되며, 그에 따른 환 자 본인의 자기관리프로그램, 비만인 경우의 체중조절, 다양한 운동(유산소, 관절가동, 근력강화), 다양 한 보조기구(유산소운동, 물리치료, 관절가동운동, 근력강화운동, 보행보조기구, 슬개골테이핑, 적합한 신발, 외측쐐기형깔창, 보조기, 작업치료, 관절보호와 에너지보존, 일상생활보조도구)의 사용, 물리치료, 작업치료, 관절보호와 에너지보존 등으로 구성되어 있다. 약물치료로는 비약물요법에 부가적으로 사용 약물치료는 비약물 요법과 병용 시에 더욱 효과적이라 할 수 있으며 가장 기본적인 약제는 일일 용량 4 g 이하의 Acetaminophen이며, 통증조절을 위해 부가적인 NSAIDs를 사용할 수 있으며, 이때는 특히 약 의 부작용과 효과를 고려해 적합한 약제의 선택이 중요하다. 중등도 이상의 통증과 관절의 국소 염증 증상이 심해 이전 약제로 호전되지 않는 경우, 국소적인 관절 천자를 통한 관절액 흡인 및 관절내 스 테로이드 주사로 초기 약물치료를 대신할 수 있다. 더불어 국소 진통제(가령, methylsalicylate, capsaicin cream 등)를 단독 혹은 병용해 사용할 수도 있다.
퇴행성 관절염의 통증치료기법 및 최신 약물요법 소개
김 미 정
한양대학교 의과대학 재활의학교실
약물사용에 따른 위장관계 부작용의 위험성이 있는 경우, 심혈관계의 합병증을 고려한 COX-2 specific inhibitor를 사용할 수 있으며, COX-2 specific inhibitor를 사용치 않는 경우에는 gastroprotective agent를 기 존의 NSAIDs와 병용하는 것이 추천된다.
국소주사제로 hyaluronic acid 또는 glucocorticoid의 관절내 주사가 있다. Hyaluronic acid의 관절 내 주사 는 다른 약물을 사용하지 못 할 때 특히 유용하며, 관절 내 스테로이드주사도 국소 염증소견이 확실한 급성기 통증에 효과적으로 다른 약제와 함께 또는 단독으로 사용될 수 있다.
그 외에 중추성으로 작용하여 serotonin과 norepinephrine reuptake를 차단하는 경구 진통제인 Tramadol 이나 마약성 진통제가 사용될 수 있다.
수술적인 치료에는 관절손상과 통증이 심하지 않은 경우 관절경을 이용한 관절성형술, 손상부를 국 소적으로 정리하는 변연절제술, 개골술(osteotomy) 등이 사용될 수 있으며 관절손상이 심한 경우 인공관 절치환술이 사용될 수 있다
또한 관절통증을 경감시키기 위한 glocosamine sulfate와 chondroitin sulfate, electromagnetic field나 laser 와 같은 물리치료기기, vitamin C를 포함한 항산화 비타민과 그 외의 영양제, acupuncture, 관절 연골을 파 괴하는matrix metalloproteinase를 억제하거나, 관절연골의 활성을 증진시키는 Disease modifying osteoar- thritic drugs (DMOADs)와 같은 비수술적 치료와 자가연골 이식, 줄기세포를 이용한 연골교체, 자가골연 골이식(mosaicplasty) 등의 수술적 치료에 대해 그 가능성을 언급한 바 있다.
2. 향후 골관절염의 치료방향
최근 골관절염의 병인에 대한 연구가 진행되면서 골관절염은 이제 관절의 분해활성이 증가됨으로써 연골의 구조적 손상과 기능소실이 발생되는 활성, 진행성 질병과정이란 인식이 보편화되고 있다. 즉, 골관절염의 병인에 있어 가장 중요한 물질은 interleukin-1b로 연골세포의 prostaglandin (PG) 생성을 억제 하고 matrix metalloproteinase (MMP)나 nitric oxide (NO)를 포함한 oxygen-derived free radical 등의 연골을 분 해시킬 수 있는 물질의 생성을 촉진, 기질을 분해하고 연골세포의 사멸을 촉진하게 되는 것으로 알려 져 있다. 따라서, 골관절염의 치료목적도 이전의 단순한 통증조절에서 벗어나 먼저, 급만성 손상 후 발 생되는 관절연골의 손상을 차단하고, 둘째, 정상적인 연골과 관절의 항상성을 회복시켜, 관절염 또는 전관절염의 추가적인 질병으로의 진행을 정지시키고, 셋째, 기존 관절연골의 손상을 복원해, 정상적인 관절구조와 기능을 회복시키는 보다 적극적인 치료과정으로 변화되고 있다.3
그 결과 2003년 슬관절의 퇴행성 관절염에 대한 기존의 문헌고찰과 전문가들의 의견을 종합해 총 10가지로 구성된 EULAR recommendation이 발표되었다.12 이에 따르면, 기존의 2000년 가이드라인에 덧 붙여 SYSADOA (SYmptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis)로서 glucosamine sulphate, chondroitin sulphate, ASU, diacerein, hyaluronic acid를 관절염의 질병경과를 바꿀 수 있는 가능성이 있는 약제들로 제시하여 2000년 ACR guidline에서 언급되었던 내용을 좀더 보완한 바 있다.
ACR가이드라인과 EULAR권고에 언급된 내용에 기초해 가능성 있는 약제와 치료법들을 살펴보면 다 음과 같다.
1) Viscosupplementation-통증 완화 그 이상의 가능성: 이미 사용중인 골관절염 치료제의 하나로 가장 기대되는 hyaluronic acid는 관절연골의 구성성분이자 관절활액의 점탄성을 제공하는 중요한 역할 을 한다. 골관절염에서 hyaluronic acid의 구조가 변화 내고, 양도 줄어드는 것으로 알려짐에 따라 그 치 료 효과에 대한 기대가 커지고 있는 약물이다. 20개의 무작위 대조 맹검 연구결과를 분석한 Wang 등17
에 따르면 관절 내 hyaluronic acid의 주사로 슬관절염의 증상을 완화시킬 수 있다고 보고한 바 있으며, 그 효과는 기대 이상이라는 의견들이 제시되고 있다. 즉, hyaluronic acid주사제의 체내반감기에 비해 약 효가 더 오래 지속되고, 동물실험에서 고분자량의 hyaluronic acid는 직접적으로 상행성 통각신경섬유의 활성을 억제하고, 운동에 의한 통증반응도 억제할 수 있다고 보고되어 hyaluronic acid의 직접적인 통증 억제효과가 제시된 바 있다.10,15
Hyaluronic acid는 또한 골관절염의 진행과 관련된 염증성 혹은 비염증성 과정을 조절(modulate) 할 수 있음도 알려졌다. 즉, 토끼 관절염 연구에서 관절 내 hyaluronic acid의 주사는 주요 염증유발요인인 interleukin 1β의 활액 내 발현을 억제하였다.16 또 다른 여러 실험들에서도 염증신호분자인 NO의 생산 을 억제하였고, TNF-α의 발현도 억제하는 것으로 보고되었다. 그 밖에도 hyaluronic acid는 고관절과 천 장관절, 하악관절의 증상도 완화시키는 것으로 보고되어 단순히 viscosupplementation효과 이외에 향후 SYSADOA로서의 가능성을 확인시켜주는 약제이다.
2) DMOAD (disease modifying osteoarthritic drugs) 또는 SYSADOA (SYmptomatic Slow- Acting Drugs in Osteoarthritis): 두 종류의 영양보충제(nutraceuticals)인 glucosamine sulphate와 chondroitin sulphate가 골관절염의 치료제로서 새로운 가능성을 보여주고 있다.
먼저 Glucosamine은 aminomonosaccharide로서 glycosaminoglycan (GAG), proteoglycan, hyaluronan의 생합성에 있어 주요한 기질의 하나이며 연골을 포함한 모든 결체조직의 기질을 구성하는 GAG의 주요한 구성 성분이다. 또한 cyclooxygenase 2, IL-6, NO와 같은 염증매개체의 분비를 억제함으로써 IL-1β에 의한 관 절연골의 활성화를 예방하는 것으로 보고되고 있다. 이는 glucosamine이 직접적으로 관절연골을 분해하 는 염증반응의 일부를 억제함을 시사한다.
Chondroitin은 glucouronic acid의 긴 체인으로 관절연골내에 있는 aggrecan을 포함한 proteoglycan 분자를 구성하고 있다. Chondroitin은 glucosamine처럼 광범위하게 연구되지는 않았지만 in vitro 실험에서 연골세 포의 proteoglycan의 합성을 촉진하고 collagen 분해를 억제하는 것으로 나타났다. 또한 관절염의 제 증상 을 의미있게 감소시키는 것으로 보이며, 소염제인 diclofenac과 비교한 연구에서 효과개시는 더 느리지 만 더 지속적인 관절염의 증상완화를 보였고, 소염제가 약물을 중단하자마자 증상이 다시 나타난 것에 비해 마지막 chondroitin 사용 후 3개월 이후에도 증상호전이 지속되어 보다 장기적인 효과를 보이는 것으로 보고되었다.
Brief 등은 비록 현재까지의 연구들이 단기적인 효과와 부작용에 관한 제한된 논문들로 국한되어 장 기적인 효과나 부작용에 대해서는 아직 우려가 있지만, chondroitin과 glucosamine은 모두 관절의 통증을 경감시키고, 가동성을 호전시키며, 기존의 소염제에 비해 부작용의 발현이 적고, 독성의 증거가 없는 것으로 결론지은 바 있다.5
따라서, 향후 보다 잘 디자인된 연구를 통해 장기적인 효과와 부작용에 대한 검증이 시급한 상태이 기도 하다.
3) 그 외의 연구중인 DMOAD: 현재 골관절염의 치료를 위한 새로운 약제로는 collagen, proteog- lycan과 다른 관절내 기질의 분해에 관련된 matrix metalloproteinase를 직접 억제하는 약물이다. 그 중의 하나가 collagenase를 목표로 하는 Ro 32-3555로 복용이 가능한 약제로 쥐실험을 통해 관절간격이 줄어 드는 것을 억제하고 골극의 형성을 억제하는 것으로 알려져 향후 주목할 약제이다.4
또 다른 약제는 IL-1β와 TNF-α에 의해 진행되는 관절염의 전체 과정을 목표로 하는 것으로 diacerein과 green tea polyphenols이 있다.
Diacerein은 현재 phase II study가 진행 중으로 개의 연골실험에서 연골세포의 세포사멸을 억제하고
NO 합성을 억제하는 것으로 알려졌다.13,14 Diacerein의 약리작용은 그 활성 대사산물인 rhein이 matrix metallproteinases down-regulate하고 내인성 matrix metallproteinases inhibitor을 up-regulate하는 것으로 알려지 고 있다.
Green tea polyphenols은 쥐실험에서 관절염의 발병과 염증매개체의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있으며, 활성 대사산물의 하나인 epigallocatechin-3-gallate가 NO synthase의 발현과 생성을 억제하고, cyclooxygenase 2의 분비를 억제해 효과를 내는 것으로 알려졌다.11 하지만 아직, 사람을 대상으로 한 임 상연구가 진행되지 않은 상태이다.
ASU (Avocado/soybean unsaponifiable residues)는 아보카도(avocado)와 대두유(soya oil)에서 추출된 비누화되 지 않은 찌거기(unsaponifiable residue)들이 각각 1：2로 혼합되어 있는 새로운 항관절염 약제이다. 작용 기전으로는 관절연골세포에 대한 IL-1β의 영향을 부분적으로 역전시키고, TGF-β의 발현을 증강시키며 collagen 합성을 자극하고 MMP, IL-6, IL-8, PGE2 등의 생성을 억제한다. 위약 대조군 이중맹검법을 이 용한 골관절염 환자를 대상으로 시행한 최근의 전향적 연구에서 관절강이 좁아지는 것을 유의하게 줄 일 수 있음이 확인되었다. 두 가지 성분의 혼합비율이 서로의 효과를 상승시키는 데 있어 중요하며 그 이유는 잘 밝혀있지 않은 상태이다.2,6,7
강력한 항산화 기능의 비타민C와 E는 골관절염의 병인 중 reactive oxygen species에 의한 관절연골의 손상이 중요하므로 가능성이 기대되는 제제이다. 실제로 비타민 C의 부족 시 슬관절 골관절염의 통증 과 방사선변화가 유의하게 증가되고, 비타민 E도 lipooxygenase 활성을 줄여 골관절염 증상을 완화시킬 수 있다고 보고되었다.
4) 관절연골의 복원과 관련된 외과적 시도: 관절염치료의 궁극적인 목표는 손상된 관절연골을 정상 적인 구조와 기능으로 복원하는 것이다. 이를 위해 관절연골의 재생을 촉진하고 손상을 치유하는 촉진 제로서 transforming growth factor β, insulin like growth factor, bone morphogenetic protein (BMP)을 이용한 유전자치료가 연구되고 있다. 이중, ex vivo 실험으로 BMP gene을 쥐의 골수세포에서 증식시킨 후 연골 손상을 동반한 대퇴골로 재주입하여 치유가 되는 것을 확인한 바 있다. 그 외에도 성인의 골수에서 추 출한 mesenchymal stem cell을 관절 내에 주입하여 연골이 복원을 유도하는 방법도 시도되었다.
외과적 방법으로는 국소적인 관절연골의 결함이 생긴 경우에 사용할 수 있는 autologous osteochondral plug와 chondrocyte implantation이 있다.8,9 그 외에도 연골세포를 함유한 artificial matrix 등을 이용한 tissue engineering 등이 향후 인공관절을 대체할 가능성이 있는 치료로서 대두되고 있다.
결 론
고령인구의 급속한 증가와 더불어 퇴행성관절염으로 인한 장애와 고통의 심각성에 비추어 퇴행성 관절염의 병인에 대한 이해와 새로운 치료법의 개발은 다행스러운 일이라 할 수 있다. 특히, 관절염의 질병상태에 따른 새로운 치료적 접근은 매우 의미 있는 시도로 다양한 비약물요법이나 약물 요법, 새로 운 외과적 기법들은 향후 지속적인 연구를 통한 검증과정을 통해 퇴행성 관절염치료를 위한 new option 으로 발전되리라 기대된다.
REFERENCES
