서 론
나이가 들어 갈수록 동맥 내 혈전사고가 증가하게 된다. 노인의 경우 나이에 따른 동맥경화증의 증가와 함께 당뇨병, 고혈압, 고지혈증의 발현빈도가 많고, 노인에서 이러한 것들이 함께 나타날 때 동맥 내 허혈성 사고의 위험도가 비정상적으로 증가된다. 70세가 넘는 사람들은 55세 이하인 사람에 비하여 심혈관계위험 도가 5배 정도 증가하게 된다는 보고가 있어 이의 위험도를 줄이기 위해 노인환자에서 혈전예방을 위한 여러 가지 연구가 진행되었다. 항응고제는 혈류의 속도가 비교적 낮은 정맥 내 혈전증의 주된 치료가 되지 만, 혈소판에 의한 동맥 내 혈전증의 치료는 다른 치료방법이 필요하게 된다. 혈류가 빠른 동맥에서 동맥경 화반의 파열은 긴급한 혈소판의 반응이 나타내게 되는데 동맥경화반의 파열에 반응하기 위해 혈소판은 여러 단계를 거쳐 궁극적으로 혈전을 형성하게 된다. 이 혈전증은 뇌졸중, 심근경색 등과 같은 급성 허혈성 사고를 나타내므로 이러한 혈전의 예방은 노인환자에서 이환율과 사망률을 줄이기 위해서는 더욱 중요한 의미를 갖는다. 이러한 혈전을 예방하기 위한 항혈소판제 및 항응고제에 대한 여러 가지 연구를 근거중심으 로 살펴보고자 한다
항혈소판제
A. Aspirin
① 작용기전: 아스피린은 50년 이상 항혈전 효과를 가진 것으로 알려져 있으며, 혈전과 혈관질환의 예방 에 비교적 싸고, 효과적이며 안전하게 사용할 수 있는 약제이다.
아스피린은 위와 상부위장관에서 흡수된 후 가수분해되어 free acetyl group을 방출하는데 이것이 cyclo-oxygenase (COX)를 acetylase하여 이 효소의 비가역적으로 비활성화를 시키며 arachidonic acid를 prosta- glandin G2로 촉매하는 기능을 하지 못하게 한다. 궁극적으로 강력한 혈소판의 응집과 혈관수축에 관여하는 TXA2의 형성을 하지 못하여 혈전형성을 방해하게 된다. 아스피린에 의해 기능이 억제된 혈소판은 새로운 COX 합성을 하지 못하게 되고, 아스피린은 혈소판의 수명기간(7∼10일)동안 정상적인 기능을 억제하게 되기 때문에 이것에 의하여 아스피린의 반감기가 20분임에도 불구하고, 혈소판의 응집억제 기능이 7∼10일 동안 나타나게 된다.
혈소판 TXA2 형성에 대한 아스피린의 억제효과는 빨리 나타나며, 최대효과는 81 mg의 경구투여 후 15∼
노인환자에 있어서 항혈소판제 항응고제들의 사용
양 주 영
국민건강보험공단 일산병원 심장혈관센터 순환기내과
30분내에 나타난다.
② 1차 예방 primary prevention: 아스피린투여에 의한 심혈관계사고의 예방효과는 여러 가지 연구에 의해 증명되고 있는데 이차예방에 대한 연구는 많은 긍정적인 결과가 있으며, 일차예방효과에 대한 것도 많이 증명되었다. 일차예방에 대한 대규모연구는 다음의 5개 연구와 WHS 연구가 있고 이에 대하여 살펴보 면 다음과 같다.
* Physician Health Study (PHS)은 325 mg/일의 아스피린을 하루 걸러씩 투여하고, 5년 동안 심혈관계 질환에 아스피린의 1차적 효과에 대하여 연구한 결과 아스피린군에서 심근경색증의 위험이 약 44% 감소하는 것이 관찰되었다. 그러나, 이 감소는 50세 이하의 군에서 저명하였다. 그리고, 심근경색의 위험은 줄였지만 뇌졸 중이나 전체 사망률의 감소는 발생빈도가 적어 확실하지 않았다.
* British male doctor's trial (BDT): 6년 동안 500 mg/일의 아스피린을 치료한 군에서 전체 사망률은 약 10%의 감소율을 보였으나 통계적으로는 의미가 없고, 심근경색증이나 뇌졸중 외의 다른 원인에 의한 것이었다.
* Thrombosis Prevention Trial (TPT): 와파린과 아스피린을 투여한 5,500명의 환자를 연구한 결과 아스피린의 투여로 비치명적 뇌졸중, 관상동맥질환, 비치명적 심근경색, 심혈관계 사고의 감소를 보였는데 심혈관계위 험도 1,000 환자-연당 2.3 사고를 감소시켰다.
* Hypertension Optimal Treatment study (HOT): 고혈압이 있는 환자 18,000명에서 아스피린 75 mg/일과 위약을 투여한 결과 아스피린군에서 주요 심혈관계 사고는 15%, 전체 심근경색증을 36% 감소시켰다. 그러나 뇌졸 중에는 별다른 차이를 보이지 못하였다.
* Primary Prevention Project (PPP): 하나의 위험인자를 가진 4,495명의 환자(1,031명 당뇨병)를 대상으로 아스 피린과 비타민 E와 위약을 투여하였는데 아스피린투여군에서 모든 endpoint의 빈도를 감소하였고, 특히 심 혈관계위험도가 31% 감소하였다.
* Women's Health Study (WHS): 건강한 45세 이상의 여성에서 100mg/일 하루걸러 복용하도록 하고, 10년 간 첫 주요한 심혈관계사고(비치명적 심근경색증과 뇌졸중, 심혈관계 사망)에 대하여 관찰한 결과 아스피린 투여군에서 뇌졸중 17% 감소, 특히 허혈성 뇌졸중의 위험도 감소가 있었으나 통계학적으로는 의의가 없지 만 출혈성 뇌졸증이 증가하는 경향이 있었다.
이러한 결과들이 노인환자에서 어떻게 적용이 될 수 있는가를 분석해보면 PHS 에서는 첫 심근경색증의 상대적인 위험도 감소는 70∼84세에서는 49%로, 60∼69세의 환자의 경우와 비슷하다(RRR 0.46). 또한 HOT 에서도 65세 이상의 노인 환자에서의 효과는 젊은 환자에서 보이는 효과와 비슷하다. 그러나, TPT에서는 65세 이상의 남자환자군에서는 아스피린으로의 효과는 관찰할 수 없었다.
WHS에서도 65세 이상의 환자군에서는 아스피린복용군에서 관상동맥위험과 뇌졸중의 위험을 줄이는 효 과가 있었지만, 65세 미만의 여성에서는 심혈관예방효과가 유의하지 않았다.
이러한 연구들을 근거로 2002년도에 US Preventive Task Force는 아스피린은 심혈관계 사고의 1차적 예방에 권장하는 약제가 되었다. 특히 50∼65세 남자이고, 향후 5년간 관상동맥질환 발생위험이 3∼5%일 때 저용 량의 아스피린을 복용할 것을 권하였다. 관상동맥질환 발생위험이 낮은 집단에서는 출혈성 위험이 1차 예 방의 이득보다 높을 수 있다고 하였다.
③ 이차적 예방 secondary prevention: 첫 대규모 아스피린 연구 중의 하나인 Second International Study of Infarct Survival Study ( ISIS-2 )에서 급성 심근경색증이 발생한 지 24시간 내에 아스피린을 투여하고, 최소한 5주 동안 지속적으로 투여하여 사망, 재심근경색증, 허혈성 뇌졸중의 감소를 가져왔다. 심근경색증이 의심 되었던 환자의 35일 사망률은 환자군은 Streptokinase나 아스피린 등의 약물치료를 하지 않은 환자군은 13.2%, 둘 중 하나를 투여한 군은 10.5%, 두 가지 약제를 모두 투여한 경우에 8%였다. 이러한 결과로 다른
이차적 예방에 대한 연구가 진행되었다.
International stroke trial and chinese acute stroke trial에서 아스피린을 조기에 투여하면 혈관 내 합병증을 의미있게 줄였다. 비록 뇌졸증연구에서는 관상동맥질환의 경우에 비해서 적게 나타났지만 의미 있게 줄었 다.
현재의 2차적 예방을 위한 아스피린의 사용 권장은 수백 연구에 근거를 두고 있는데 대부분 수천명의 환자를 대상으로 한 연구에서 항혈소판제는 심혈관계 사고를 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났으며, 비치 명적 심근경색증 1/3, 비치명적 뇌졸중 1/4, 혈관계 사망률 1/6 감소되었다.
특히 심근경색증이나 뇌혈관계의 과거력을 지닌 환자에서 2년간 아스피린을 투여한 경우 1,000 사고당 36의 절대 위험감소를 가져왔으며, 심근경색증이 있는 환자에서 1달 동안 아스피린을 투여하여 38/1,000 사고의 감소, 급성뇌졸증 있는 환자에서는 아스피린을 3주간 투여하면 9/1,000 사고의 감소를 가져왔다.
또한 말초혈관질환, 심방세동, 안정성 협심증을 가진 환자에서 adverse outcome의 위험도를 감소시켰다.
아스피린은 비치명적 뇌졸중의 상대위험도를 약 25%에서 감소시켰다. 치명적인 뇌졸중의 감소는 비치명적 뇌졸중에 비하여 적게 나타나는데 이는 출혈성 뇌졸중의 상대적인 빈도의 증가에 의한 것이다. 중요한 것은 다른 이유로 인한 사망률의 증가에 대한 근거가 실제로 비혈관계 사망률의 구별이 안된다고 해도 모든 사망률에 의미있는 감소와 비혈관계 사망의 감소가 있었다.
④ 비판막성 심방세동과 정맥내혈전에서의 아스피린효과: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation에서 보면 심방 세동에서 아스피린의 효과는 비타민 K 억제제(와파린과 유사종류)에 비하여서는 적지만 위약군에 비하여 뇌졸중의 위험을 24% 감소시켰다. 이것은 아스피린은 이 질환에서 역할이 적음을 의미한다. 이 연구에 의하여 아스피린은 혈전증의 저위험군의 환자에서 적절한 치료로 받아들여진다. 75세 이상의 환자가 위험 군으로 판단되기 때문에 아스피린은 노령에서 더욱 제한적으로 사용되나, 비타민 K 억제제에 적응증이 되지 않거나, 75세 이하인 경우에 대체약물로 고려되어야 한다.
⑤ 부작용: 아스피린의 중요한 부작용은 출혈이다. 하버드그룹의 최근 분석에 의하면 아스피린 합병증은 1/15명에서 일어나며, 50세부터 복용한다면 평생동안 아스피린의 합병증 비율은 6.8%, 사망률은 0.18%이다.
소화기계 출혈은 용량에 관계가 있으며 장용정으로 부분적으로 감소시킬 수 있음이 관찰되었다.
몇 연구에서는 소량을 투여하면 소화기계 자극이 적어 출혈이 적게 나타난다는 보고가 있다. 그러나 Antithrombotic Trialist' Group에 의해 시행된 대규모 연구에서 아스피린 투여군에서 심각한 심혈관질환의 발생 위험을 25% 줄였지만 아스피린의 용량과 출혈과의 연관성을 증명하지는 못하였다.
⑥ 아스피린의 용량, 내성 및 저항성: 아스피린치료와 연관된 중요한 요소 중 하나는 적절한 용량을 결정 하는 것이다. 아스피린의 생체이용률은 약 50% 정도인데 이는 장용정에 의하여 감소하기는 하지만 이러한 것은 소화기계 효과를 적게 하는 것과 관계 있는 것으로 보인다. 또한 지속성 정제도 사용가능 하지만 위장 관계 부작용에 대해서는 별다른 효과가 없는 것으로 보인다. 그리고 살리실레이트이 대사가 노인과 여성에 서는 다르다는 일부증거도 있고, 고용량이 효과가 적다는 보고도 있다. AMIS 연구에서 1,000 mg의 아스피린 을 투여한 군에서 위약군에 비하여 사망률을 감소시키지 못하였다. 다른 연구에는 고용량의 아스피린투여 군의 환자에서 심혈관계 위험도가 증가한다고 보고하였다.
그리고, 심혈관계질환이 있는 환자는 아스피린의 효과에 내성이 생긴다는 보고가 가 있다. Pulcinelli 등은 150명의 환자를 아스피린을 투여 후 2, 6, 12, 24개월 후에 ADP와 콜라겐에 유발된 혈소판 응집을 연구한 결과 처음에는 혈소판 응집이 의미 있게 억제되었으나 시간의 경과에 따라 대부분의 환자에서 정상으로 돌아왔으며, 24개월에는 콜라겐에 의해 유발된 혈소판응집이 기준량의 42% 정도로 유지되었다. 아스피린 내성은 뇌졸중이 있는 환자의 다른 연구에서 확인되었다. Helgason 등은 뇌졸중이 있은 환자 306명의 연구에
서 보면 최초에 228/306 환자에서 혈소판응집의 즉각적으로 억제되었으나, 78명의 환자는 부분적으로 억제 되었다. 이들 중 즉각적이고 완전한 억제를 보인 119명의 환자에서 재검사를 실시한 결과 이들 중 39명 (32.7%)에서 일부의 응집력이 회복되었으며, 이는 내성를 의미하거나 시간경과에 따라 아스피린의 반응도 가 감소됨을 의미한다. 이러한 결과는 특히 노년에 있어서 특별한 관련성을 갖는데 이는 그들이 오랫동안 약을 복용할 가능성이 많기 때문이다.
아스피린의 투여에도 불구하고, 반복적인 혈전증이 2∼6%/년의 발생빈도를 보인다. 이때 약물복용정도 가 중요한 문제가 된다. 왜냐하면 환자의 약 20%는 약물을 복용하지 않기 때문이다. 이러한 흔한 원인 외에 연구자들은 아스피린 저항성이라고 알려진 현상에 관심을 갖게 되었다. 이는 전형적인 혈소판 응집검 사에 비정상적인 이상을 얻지 못하는 것을 이야기한다.
여러 연구마다 조금씩 다르기는 하지만 아스피린 저항성의 발생빈도는 5∼75% 정도까지 보고하고 있지 만 대부분 대략적으로 약 15% 정도를 보인다. 아스피린 저항성을 찾는 것은 대단히 중요한데 이는 처음부터 위험인자로 작용하거나 약물변경을 고려해야하기 때문이다. 초기의 연구에서 1993년도에서 아스피린에 반 응이 없는 군에서 아스피린에 반응을 보인 군에서보다 심혈관계질환의 발생위험도가 9배 증가되었다고 하였고 다른 연구에서도 일부 재발성 뇌졸중의 환자에서 아스피린 비반응성을 보였으며, 이 환자들은 예후 가 좋지 않았다고 하였다.
결론적으로 아스피린은 값이 싸고, 손쉽게 구할 수 있으며, 비교적 안전한 약제로 와파린에 비하여 여러 가지 이점을 갖고 있다. 또 하나 비교적 약-약, 약-식이 등의 상호작용이 적고, 넓은 안정성(therapeutic index), 응고에 대한 감시가 필요 없다는 것이다.
아스피린은 아마도 심방세동이 있는 환자에서 뇌졸중의 위험을 감소시킬 수 있을지는 모르지만 이러한 결론에 대한 증거는 와파린의 증거에 비하여 약한 편이다.
Clopidogrel과 같은 약제를 아스피린과 같이 쓰던, 대신 사용하건 심방세동이 있는 환자에서 뇌졸중의 위 험을 줄일 수 있는지는 확실하지 않다. 이러한 종류의 약제는 아스피린과 다른 기전으로 혈소판의 기능을 억제시키므로 아스피린과 Clopidogrel의 병합투여는 허혈성 심장질환의 환자에 의미있는 효과를 보인다.
심방세동환자에서 뇌졸중예방에 대한 Clopidogrel의 역할을 평가하기 위한 대규모연구(ACTIVE 연구)가 진행되고 있다.
B. Clopidogrel and Ticlopidine
Clopidogrel은 thenopyridine family의 하나이며 Ticlopidine은 심장질환에서 처음으로 사용된 약제이다. 최근들 어서 clopidogrel이 Ticlopidine을 대치하고 있는데 그 이유로는 부작용이 적고, 작용시간이 빠르게 나타나기 때문이다. 이들은 강력한 혈소판억제제이며, 혈소판벽에 있는 ADP-수용체를 비가역적으로 방해한다. ADP- 유발 혈소판의 응집억제는 다량의 Clopidogrel 투여 후 2시간에 일어나며, 아스피린과 마찬가지로 혈소판의 생존기간동안 효과가 유지된다.
Clopidogrel을 하루에 75 mg씩 투여하면 안정된 효과농도는 3∼5일이 되면 도달된다. 극대화된 효과를 유지하려면 Clopidogrel load 300∼600 mg을 투여하고, 유지용량 75 mg을 투여하면 된다. 이런 투여방법에 의하면 4∼6시간 내에 혈소판 응집이 억제된다. 아스피린과 마찬가지로 약물중단 후 일주일이 되면 혈소판 응집이 새로운 치료받지 않은 혈소판의 유입으로 정상으로 회복된다.
Ticlopidine은 과거에 사용되던 약으로 현재는 두 가지 중요한 부작용으로 인하여 임상에서는 사용이 많 이 감소하였다. 중요한 부작용은 백혈구감소증(1∼2.4%)과 thrombotic thrombocytopenic purpura (1 in 3,000) 이다. Clopidogrel를 사용하면 TTP의 발생빈도가 증가하는 지는 확실하지 않지만 심각한 백혈구 감소증을
유발하지는 않는다.
Clopidgrel과 아스피린을 비교한 중요한 연구는 CAPRIE 연구로 뇌졸중, 심근경색증, 증세가 있는 19,000 명 이상의 말초혈관장애환자를 대상으로 Clopidogrel를 아스피린과 비교하였을 때 end point에 있어서 약간의 호전이 있었다. 연구 2년 뒤에 8.7%의 상대위험도 감소가 관찰되었다(5.32% vs 5.83%).
가장 두드러진 감소는 말초혈관질환에서 관찰되었는데 허혈성 사고에 사용되었을 때 아스피린에 비하여 우수한 효과를 나타내었다. 출혈빈도는 약 9%로 아스피린과 유사하였다.
MATCH 연구에서는 고출혈 위험이 있는 혈관 사고의 예방에 Clopidogrel 의 단독투여에 비하여 아스피린 과 Clopidogrel의 병용투여가 우수한 효과를 제공하는지에 중점이 맞춰져 있다. 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈성 반응이 있으면서 하나 이상의 위험인자를 가진 7,600 명의 환자에서 실시하였으며, 18개월 후에 병용치료군에서 약간의 위험 감소가 있었으나(15.7 vs 16.7% 절대위험감소 1%) 이 환자군에서 주된 출혈의 증가가 더 심하게 나타났다( 2.6% vs 1.3%, 절대위험증가 1.3%). 사망률에는 차이가 없었다.
CURE 연구에는 24시간 내 임상증세가 있는 12,562 명의 환자를 대상으로 Clopidogrel의 효과에 아스피린을 추가적으로 사용하였을 때를 비교하였다. 이 연구에서는 병용군에서 composite triple end point (nonfatal MI, 사망, 뇌졸중)에서 상대적인 위험감소를 20% 보였다(11.4% 아스피린, 9.3% 아스피린+clopidogrel). 예상된 대로 출혈의 발생빈도는 더 높게 나타났으며(3.7% vs 2.7%) 주요한 출혈 경향은 있지만 통계적으로 의미는 없었다.
항응고제
A. 와파린
① 작용기전: Warfarin (Coumadin)은 가장 흔히 사용되는 경구용 항응고제이다. 경구용 항응고제는 주로 비타민K 길항제로서 항응고 기능을 나타낸다.
와파린은 위장관내에서 빠르게 흡수되며, 그리고, 대부분 흡수되며, 혈중내에서 알부민과 결합하여 약 40시간의 반감기를 갖는다. 이 warfarin은 여러 가지 약물반응을 갖는데, 페닐부타존, 에리스로마이신, 플루 코나졸, 씨메테딘, 아미로다론, clofibrate, isoniazid, propranolol 등은 농도를 올리며, 콜레스티라민, 바비탈, 리 팜핀 슈크랄페이트 등은 혈중농도를 떨어뜨린다.
② 농도감시: 경구용 항응고제의 치료의 감시는 prothrombin time을 측정하는데 이러한 검사의 표준화는 INR을 사용하게 된다. 정맥혈전증과 심방세동 과 조직심장판막에 의한 전신적인 색전증의 예방을 위해서는 INR 2.0∼3.0 목표로 하고, 금속판막을 대치한 경우 INR 2.5∼3.5를 유지하는 것이 바람직하다.
경구용 항응고제의 투여에 있어서 loading dose를 반드시 해야할 필요는 없다.
작용시간이 빠르다고 해도 적정한 항응고작용을 갖기 위해서는 수일간의 기간이 필요하다. 현재 심방세 동에서 뇌졸중예방을 위한 항응고 정도는 2∼3 사이의 INR이다. 많은 연구들에 의하여 INR이 4 이상 되면 출혈의 위험도가 증가하는 것으로 보고하고 있다. INR＞2인 환자에 비하여 INR＜2인 심방세동환자는 뇌졸 증을 경험할 위험도가 증가되고, 더욱이 INR＜2인 환자들이 경험하는 뇌졸중은 사망이나 장애같은 것을 초래하게될 가능성이 많다.
③ 합병증: 피부괴사: 아주 드문 합병증으로 와파린 치료 수일 전에 나타나며, 단백질 C, 또는 S 결핍의 환자에서 나타나며, 특히 고용량을 투여하는 경우에 나타날 수 있다. 그리고, 임산부에서는 투여가 금기 시 되는데 배아병증을 초래할 수도 있고, 주산기 유아 및 산모출혈성 합병증이 일어날 수도 있다.
- 헤파린처럼 출혈성 합병증이 가장 흔한 합병증이다. 출혈성 합병증은 항응고치료의 강도와 기간에 의해 연관이 있다. 심각한 출혈은 매년 5∼7%의 빈도로 발생된다. 특히 안정적인 용량투여에도 불고하고, 약물이 나 식이 등에 의해서 변할수 있다. INR이 치료범위를 벗어나면 와파린의 용량감소나 중단하면 충분하며, 약물중단 후 3일이면 정상범위로 돌아온다. 만약에 INR이 극도로 증가되어서 와파린을 조속히 호전시키려 면 비타민 K를 경구용이나 비경구용으로 투여하면 된다.
④ 심방세동이 있는 환자에서의 와파린 투여: 노인에 있어서 항응고제의 투여여부는 심장부정맥(심방세 동 여부)의 존재여부, 심방세동이 있는 경우 심장판막질환유무에 따라 항응고제의 투여하는 기준이 달라지 게 된다. 특히 항응고제의 투여는 효과와 출혈과 같은 부작용의 경중에 따라 결정되어야 하기 때문에 뇌졸 중의 예방을 위하여서는 항응고제의 투여를 심각하게 고려해야 한다.
심방세동은 가장 심각한 임상소견인 뇌졸중을 가지고 있는 흔한 심장부정맥이다.
1940년대 병리학적인 소견에 의하면 부조화된 심방수축에 의하여 혈류가 느려지고, atrial appendage에 혈 전을 형성하는 것으로 알려져 있다. 이때 형성된 혈전은 심박동에 따라 전신의 색전을 보내게 되는데 뇌색 전증이 증세가 있는 색전증의 80%를 차지하게 된다. 이것이 판막에서 유래된 색전에 비하여 평균적으로 크기가 크기 때문에 뇌색전증은 장애를 초래하거나 종종 치명적이 된다.
심방세동과 관계있는 뇌졸중은 궁극적으로는 신경장애를 일으키기 때문에 뇌졸중 후의 생존자에 대한 이차적인 예방보다는 일차적 예방이 더 중요하다.
심방세동은 60세 이상의 환자에서 약 1%, 69세가 넘는 사람에서는 5%가 갖고 있으며, 30세가 넘는 사람 이 20년 동안에 심방세동이 발생할 확률은 약 2% 정도이다. 약 220만 명의 미국인이 심방세동이 있으며, 여자보다 남자에서 더 흔하게 나타난다. 심방세동과 독립적으로 연관성이 있는 요소로는
1. Congestive heart failure
2. Valvular heart disease and stroke 3. Left atrial enlargement
4. Abnormal mitral or aortic valve function 5. Treated systemic hypertension
6. Advanced age 등이 있다.
심방세동은 지속적이든 발작적이든 뇌졸중의 위험인자가 되며, 특히 뇌졸중과 관계있는 가장 흔한 심장 질환이다. 실제 미국에서 심장에 의한 색전증의 약 절반은 비판막성 심방세동의 환자에서 발생하며, 뇌졸중 의 위험은 심방세동이 없는 환자에서보다 5∼7배 높다. 전체적으로 허혈성 뇌졸중의 약 20∼25%는 심장에 의한 색전증에 의한 것이다.
* 여러 가지 연구에 의하여 심방세동이 있는 환자에서 위험성에 대한 연구와 항응고제의 효과가 좋은 것임을 증명하였다. 심방세동이 있는 승모판 협착증환자의 색전증발생은 매년 4∼6% 정도 되고, - 비판막성 심방세동의 위험인자과 상대위험은 다음과 같다.
Hx of previous stroke or TIA: 상대위험도 2.5 DM: 상대위험도 1.7
Hx of Hypertension: 1.6 Increasing age: 1.4 for 매 십년
이러한 위험인자를 가진 환자에서 치료하지 않게 되면 매년 뇌졸중 위험도는 적어도 4%씩 증가하게 된다.
단지 뇌졸중위험인자가 심부전증이나 관상동맥질환이 있는 환자는 위험인자가 없는 환자보다 3배 정도
높게 된다. 또한 좌심실기능장애, 그리고 심장초음파상 좌심방의 크기가 2.5 cm/m2보다 큰 경우도 혈전색전 증과 관계가 깊다.
60∼65세 이하인 젊은 환자의 경우 정상적인 심장초음파와 위험인자가 없다면 뇌졸중의 저위험군이다 (1 %/ year). 그러므로 심방세동만 있는 환자의 뇌졸증발생빈도(심장질환이 없고, 위험인자가 없는 원인불명 의 심방세동)는 대단히 낮다.
* 5개의 대규모항응고연구에서 항응고치료를 받지 않은 대조군의 뇌졸중발생빈도는 매년 4.5%이나 와파 린치료군에서는 1.4%로 감소하였다(68% 위험감소).
(60% in 남성, 84% in 여성) 와파린을 복용하는 것으로 된 환자에서 발생된 뇌졸중의 상당한 부분에서 항응고정도가 subtherapeutic한 환자에서 발생하였다.
아스피린 325 mg/일 투여한 경우 위험도 감소가 44%로 나타났으며, 심각한 출혈 빈도(매년): 대조군 1%
아스피린투여군 1%
와파린투여군 1.3%.
그리고, 항응고치료가 심방세동이 있는 환자에서 허혈성 뇌졸중의 예방에 아스피린치료에 비하여 항응고 치료가 약 50% 더 효과가 있다. 항응고치료와 관련이 있는 뇌출혈의 위험인자는 과도한 항응고치료와 조절 되지 않은 고혈압이다.
이러한 결과를 바탕으로 임상적인 위험인자나 구조적인 심장질환이 없는 60세 이하의 젊은 환자(심방세 동만 있는 경우)는 이들은 저위험군이므로 뇌졸중예방을 위하여 항혈전치료를 필요로 하지 않는다. 심방세 동만 있는 60∼75세 환자도 뇌졸중발생빈도(-2%)가 낮다. 이러한 환자는 아스피린 치료로 적당히 예방할 수 있다.
심방세동이 있는 고령의 환자(75세 이상)는 뇌출혈의 위험이 있으므로 항응고요법을 조심스럽게 하며, 세심히 감시하여야 한다. 그럼에도 불구하고, 심방세동이 있는 고령의 환자는 특히 뇌졸중의 고위험군이므 로 항응고치료로 도움이 받을 가능성이 많다. 그렇지만 여러 가지 약제 및 음식에 의하여 와파린의 농도가 영향을 받을 수 있다.
권고사항:
1. 위험인자가 있는 심방세동환자: 개인들이 경구용 항응고치료에 적합하면 반드시 항응고치료를 해야한 다(INR2.03.0).
2. 항응고치료에 금기증이 있거나 신뢰할 수 없는 환자는 아스피린 치료를 고려해야 한다.
3. 심방세동은 있으나 위험인자가 없는 환자는 저위험군이므로 아스피린투여에 의하여 뇌졸중예방이 가 능하다.
4. 75세 이상의 환자에서는 뇌강내출혈의 위험성 때문에 항응고치료를 조심스럽게 하여야 하고, INR을 3.0 이내로 조절하도록 하여야 한다.
임상적으로 아스피린보다 효과적이고, 용량조절의 와파린보다 사용하기 간편한 항혈전치료제가 필요하 다. 새로운 항응고제(즉 ximelagatran)와 항혈소판제와의 병용들에 대한 연구가 진행중에 있고, 뇌졸중예방을 위한 추가적인 선택이 거의 임박해있다.
⑤ 와파린의 안정성: Primary Stroke Prevention의 연구에서 와파린의 치료받은 심방세동환자에서 매년 심각 한 출혈 발생률은 2.3%로 보고하였다(뇌내강 내 출혈의 매년 발생률 0.3%). 이 연구에서 심각한 출혈은 수혈이 필요하거나 응급적인 치료가 필요한 bleeding event가 있으면서 입원, 중추신경이상과 명백한 잔여후 유증이 남는 경우로 정의하였다. 뇌강내출혈은 허혈성 뇌졸중처럼 종종 심각한 후유증을 초래하기 때문에
더 중요한 clinical endpoint로 간주하였다. 위약과 비교한 6개의 연구에서 경구용 항응고제는 뇌강내출혈의 매년 0.2%의 절대 위험도증가와 연관이 있다고 하였다.
노인환자에서는 고용양의 초기 투여는 절대로 금해야 한다. 와파린투여계획은 가능하면 용량의 혼동을 줄이기 위하여 일정해야한다. 임상의는 환자에게 와파린와 상호작용하는 약제에 대하여 경고해야 한다(특 히 아미오다론). 또한 비타민 K가 많은 음식을 지속적으로 들어야하는데 이는 INR 변동성을 줄이기 때문이 다.
여러 가지 연구에 의하여 와파린과 함께 아스피린을 복용하는 환자는 용양을 100 mg 이내로 하는 것이 출혈위험도를 적정선에서 유지할 수 있다.
진통제가 필요한 항응고제를 복용중인 환자는 일부 진통제와 와파린의 병용투여에 대한 위험도에 대하 여 상담이 필요하다. NSAID 의 일부에서 와파린 투여 시 출혈의 빈도가 증가할 수도 있다. 아세토아미노펜 의 경우에도 와파린의 항응고효과를 증가시킬수 있다. 일부 환자에서 한약이나 인삼에 의하여서 와파린의 항응고효과가 변화될 수 있으므로 가능하면 항응고치료중에는 복용하지 않도록 하는 것이 좋다.
결 론
모든 노인환자에서 저용량 아스피린의 사용은 정당하고 합리적일 수 있고, 말초혈관질환환자에게는 일차 적 예방을 위하여 Clopidogrel 투여가 필요하다. 현재까지는 디피리다몰이나 경구용 GPIIb-IIIa 억제제의 효과 는 확실치 않다. 환자들이 아스피린 내성이나 저항성의 관찰이 필요한지는 확실치 않으나 이차적 항혈소판 제제인 Clopidogrel과 같은 약제의 치료가 실패한 환자에서는 신중해야 한다. 노인에게서 일어날 수 있는 출혈성의 증가가 약물치료를 중단해야할 근거는 확실치 않으며, 실제로 노인환자에서 이러한 항혈소판제를 복용해서 얻는 이익이 있다는 증거가 있다. 심방세동환자에서 와파린은 뇌졸중의 위험을 줄이는 데 대단히 효과적인 약제이다. 경구용 항응고치료는 심방세동이 있는 대부분의 환자에서 위험도를 능가하는 효능을 보인다. 80세 이상의 환자에서 전체적인 효과와 위험도와의 비에 대한 평가를 위하여 더 많은 자료가 필요 하다. 노인환자의 많은 부분에서 항응고치료의 적절한 후보자가 되지 않을 수도 있기 때문에 다른 뇌졸중예 방을 위한 전략을 평가를 지속적으로 하여야 한다.
