Hepatic Veno-occlusive Disease after Combination Chemotherapy with Vincristine, Actinomycin-D, Cyclophosphamide: Successful Treatment with Glutathione and Vitamin E

(1)

대한소아혈액종양학회지

제 11 권 제 1 호 2004 80

간정맥폐쇄성질환: Glutathione과 Vitamin E 투여로 치유된 1례

충북대학교 의과대학 ¹소아과학교실, ²진단방사선과학교실

이근혜¹․배일헌²․박현진¹

Hepatic Veno-occlusive Disease after Combination Chemotherapy with Vincristine, Actinomycin-D, Cyclophosphamide:

Successful Treatment with Glutathione and Vitamin E

Keun Hye Lee, M.D.¹

, Il Heon Bae, M.D.

²

and Hyeon Jin Park, M.D.

¹

Departments of

¹

Pediatrics,

²

Radiolgy,

Chung Buk National University College of Medicine, Cheong-ju, Korea

Hepatic veno-occlusive disease (VOD) is characterized by the narrowing or fibrous obliteration of terminal hepatic venules and small sublobular veins. The obliteration of blood flow may lead to tender hepatomegaly, ascites, hepatocellular necrosis, and possibly encephalopathy. Hepatic VOD is a well described complication after allogeneic and autologous stem cell transplantation (SCT) for malignancy. The intergroup rhabdomyosarcoma study (IRS) group has extensively used the combination chemotherapy of vincristine, actinomycin-D, and cyclophosphamide (VAC) for the treatment of rhabdomyosarcoma and hepatic VOD was rarely reported after the administration of VAC chemotherapy. We report a case of severe hepatic VOD which occurred in a 7 year-old boy with stage III rhabdomyosarcoma after VAC chemotherapy according to IRS-IV regimen. He developed persistent thrombocytopenia, tender hepatomegaly, jaundice, weight gain due to ascites and generalized edema, and was treated successfully with N-acetylcysteine, nitrate, green tea polyphenol, glutathione and vitamin E. (Korean J Pediatr Hematol Oncol 2004;11:80～85)

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Key

Words: Veno-occlusive disease, Actinomycin-D, Cyclophosphamide, Rhabdomyosarco-

ma, Glutathione, Vitamin E

책임저자：박현진, 충북 청주시 흥덕구 개신동 48번지 충북대학교 의과대학 소아과, 361-763 Tel: 043-269-6043, Fax: 043-264-6620 E-mail: [email protected]

서 론

간정맥폐쇄성질환(hepatic veno-occlusive disease, VOD)은 조혈모세포이식후 생길 수 있는 합병증

으로, 골수박멸 전처치 과정인 고용량항암제나 방 사선치료로 인해 간 동모양내피세포(sinusoid en- dothelial cell)와 간세포가 독성손상을 받아 발생하 며, 임상 증상으로 우상복부 동통을 동반하는 간 종대, 황달, 복수 및 부종으로 인한 갑작스런 체 중증가를 특징으로 한다

^1,2)

.

조혈모세포이식환자 외에 일반적인 항암치료

도중 VOD가 발생한 예는 드물지만, cyclophospha-

(2)

mide (CPM), actinomycin-D를 포함하는 항암치료 후 심한 VOD가 발생하기도 하였다. Ortega 등

³⁾

은 Intergroup Rhabdomyo-sarcoma Study (IRS)-I, II, III 요법으로 치료한 환자들에게는 VOD가 발생하지 않았으나, IRS-IV에서는 1.2%에서 VOD가 발생했 다고 했는데, IRS-IV 요법에서는 IRS-I, II, III에 비해 vincristine, actinomycin-D의 투여용량은 변화 없으나 CPM은 2.2 g/m

²

로 증량시켜 투여한 것이 VOD 발생의 위험인자로 작용한 것으로 보인다.

저자들은 IRS-IV 요법으로 항암치료를 받던 횡 문근육종 남아에서 지속적인 혈소판감소, 우상복 부 압통을 동반하는 간종대, 황달, 복수와 전신부 종으로 인한 체중증가, 도플러 초음파상 간문맥 혈류의 역행성 흐름을 보여 VOD를 진단하고, 수 분과 염분을 제한하면서 N-acetylcysteine, nitirate, glutathione, vitamin E, 녹차 등을 투여하여 성공적 으로 치료한 VOD 환아 1례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 아: 백○○ , 7세 남아

주 소: 우상복부 동통, 황달, 전신 부종 과거력 및 가족력: 과거력상 특이 사항 없었고 혈액질환 및 종양성 질환의 가족력도 없었다.

현병력: 환아는 6개월전 좌측 중이에서 기원하 여 두개골 기저를 침범한 병기 III의 횡문근육종 을 진단받고 IRS-IV 요법으로 항암치료 중이었다.

21주째 vincristine (1.5 mg/m

²

/일), actinomycin-D (0.015 mg/m

²

/일, 5일간), cyclophosphamide (2.2 g/m

²

/일)를 투여받고, 항암제 투여 6일째 잇몸 출 혈이 지속되었고, 말초혈액 검사상 혈색소 9.7 g/dL, 헤마토크릿 28.0%, 백혈구 18,400/μL, 혈소 판 11,000/μL였다. 각각 4 unit씩 2일간 혈소판 수 혈을 하였으나, 혈소판 수치가 8,000/μL로 상승하 지 않았다. 항암제 투여 9일째부터 우상복부와 복 부 전반에 걸친 통증, 황달, 소변량의 감소, 부종 과 복부팽만, 경도의 호흡곤란, 발열이 발생하여 내원하였다.

진찰소견: 활력증후는 혈압 120/60 mmHg, 심박 동수 140회/분, 호흡수 38회/분, 체온 38.2

^o

C였으 며, 체중이 24.0 kg으로 2일전 보다 1.4 kg (평소체 중의 6.2%) 증가하였다. 전신소견상 아파 보였고 의식은 명료하였으며, 결막이 창백해 보이고 공막 에 황달 소견 보였다. 내원 당일에 흉부 청진상 호흡음은 깨끗하였고 심잡음은 들리지 않았으며, 복부가 팽만 되었고 복위는 62 cm였다. 간이 우측 늑골아래 4 cm 가량 부드럽게 촉지되면서 압통을 동반하였다. 복부에 이동성 둔탁음이 들리며 비장 은 촉지 되지 않았으며 장음이 저하되어 있었다.

신경학적 검사는 정상이었다.

검사 소견: 말초혈액 검사상 혈색소 5.8 g/dL, 헤 마토크릿 16.8%, 백혈구 1,200/μL, 혈소판 9,000/

μL, Na 133 mEq/L, K 3.6 mEq/L, Cl 101 mEq/L, tCO2 18 mEq/L, total bilirubin 2.4 mg/dL, AST/ALT 2,100/944 IU/L, protein/albumin 5.6/3.7 g/dL, glu- cose 81 mg/dL, ammonia 63μg/dL, PT INR 2.25, aPTT 55.7초였다. 흉부 X선 사진상 경도의 흉막삼 출을 동반한 폐부종 소견을 보였다.

치료 및 경과: 항생제 투여, 적혈구와 혈소판 수

혈, 수분과 염분제한 등의 보존적 치료를 하였으

나, 복수와 복부팽만, 전신부종이 더 심해져 체중

이 내원 2일에 24.3 kg, 3일에 25.2 kg로 평소체중

의 11.5% 증가하였다. 공막과 피부의 황달이 심해

지고 간종대도 진행되어 우측 늑골연 아래로 약

6 cm 가량 비교적 단단하게 촉지되었고 호흡곤란

이 심해져 산소를 투여했다. 내원 2일에 total/ di-

rect bilirubin 3.9/2.4 mg/dL, AST/ALT 7,220/3,520

IU/L, protein/albumin 5.7/3.7 g/dL, PT INR 2.70,

aPTT 64.8초, FDP test 80～160μg/mL, d-Dimer

1,600～3,200 ng/mL였다. 복부 초음파상은 간내

국소 병변은 보이지 않는 미만성 간종대와 중등

도의 복수소견을 보였고, 도플러상 간문맥의 혈류

흐름은 정상적으로 보였다. 2일에 항바이러스제

제-acyclovir-를 투여하기 시작했으나 3일에 혈액

검사에서 HBs Ag 음성, HBs Ab 양성, HAV IgM

음성, HCV IgG 음성, HCV, CMV, VZV, HSV에

대한 PCR 검사상 모두 음성인 것을 확인하고 중

(3)

Fig. 1. Doppler sonography showed retrograde turbulent flow of left portal vein on hospital day 4 (A), and normal blood flow on hospital day 9 (B).

단하였다. 혈액 배양 검사상 동정되는 균은 없었 다. 2일부터 prostaglandin E1 (0.075μg/kg/hr)을 지 속적으로 투여하였으나 증상의 호전없어 4일에 중단하였다. 내원 3일에 AST/ALT 7,430/3,340 IU/

L까지 상승하였고 total/direct bilirubin 4.4/2.6 IU/L 였으며, 내원 4일에 시행한 복부 초음파상 간종대 와 복수소견 외에 간부종으로 간정맥이 좁아 보 였고 도플러상 간정맥의 혈류 방향은 정상적으로 하대정맥을 향해 보였으나, 간문맥 특히 좌측 간 문맥 혈류의 역행성 주행을 볼 수 있었다(Fig.

1A). 4일부터 N- acetylcystein (450 mg, 8시간 간격 으로 정맥주사)을 투여하였고, isosorbide mononi- trate (25 mg/일), glutathione (600 mg/일), vitamin E (2,000U/일)를 경구복용시키고, 녹차를 수시로 마 시게 했다. 5일에 AST/ALT 1,790/2,090 IU/L, total/

direct bilirubin 6.3/3.5 IU/L였고, 체중 25.5 kg로 평 소체중의 12.8%까지 증가하였다. 내원 9일에 AST/

ALT 177/831 IU/L, total/direct bilirubin 8.4/4.7 mg/dL였고, 복부 도플러 초음파상 역행성 흐름을 보이던 간문맥 혈류의 방향이 정상화되었고(Fig.

1B), 체중 22.4 kg, 복위 58 cm으로 이전 상태로 회복되었다. 13일에 AST/ALT 117/282 IU/L, total/

direct bilirubin 3.5/2.7 mg/dL, 공막과 피부의 황달 정도도 현저하게 감소하였다. 14일에 간은 촉지되

지 않았으며 육안적으로 황달소견 보이지 않는 상태로 퇴원하였다. 퇴원 3주에 외래에서 시행한 CBC상 혈색소 12.6 g/dL, 헤마토크릿 37.1%, 백혈 구 2,740/μL, 혈소판 199,000/μL, 간기능 검사상 total bilirubin 1.1 mg/dL, AST/ALT 38/31 IU/L, protein/albumin 7.7/4.5 g/dL였다. 이후 환아는 vin- cristine, ifosphamide, etoposide (VIE) 병합요법으로 변경하였으며, 간정맥폐쇄성질환의 재발없이 정 상 간기능을 유지하면서 치료 종결하였고 10개월 간 추적관찰 중이다.

고 찰

VOD는 조혈모세포이식후 발생하는 흔하고 심 각한 합병증의 하나로 조혈모세포이식시 전처치 인 고용량항암제나 방사선요법으로 인해 간 동모 양내피세포(sinusoidal endothelial cell)와 간소엽 구 역 3내 간세포가 손상을 받아 발생하며, 주증상은 우상복부 동통을 동반하는 간종대, 황달, 복수 및 부종으로 인한 체중증가 등이다

^1,2)

.

조직학적으로 간 동모양내피세포의 섬유화, 간

세포의 괴사, 중심정맥의 협착과 섬유화를 보이며

독성손상이 동모양내피세포로부터 시작되므로

DeLeve 등은 간동모양혈관폐쇄성증후군(sinusoi-

(4)

dal obstruction syndrome, SOS)이 더 적절한 진단 명이라고 제안했다

¹⁾

. VOD의 병태생리를 살펴보 면, 동모양내피세포가 간세포보다 독성약물에 더 쉽게 손상을 받으며, 일단 독성손상을 받으면 내 피세포의 부종이 발생하고, 동모양혈관의 표면이 파괴되어 동모양혈관을 이루고 있는 Kupffer 세 포, 동모양내피세포, 별모양세포(stellate cell)들이 떨어져나가 혈류흐름을 막아 혈관을 협착, 폐쇄시 키는 동시에 간세포의 괴사가 일어난다

^1,2)

. 구역 3 내 간세포에는 많은 항암제가 대사되는 cytoch- rome P 450 효소와 glutathione과 전자친화성 물질 의 반응을 촉매하는 glutathione S-transferase 효소 가 고농도로 존재하며, glutathione은 glutamine, cysteine, glycine의 생합성 유도체로서 항산화, 항 독성 작용으로 고농도의 알킬화약제로부터 간세 포를 보호하고 세포괴사를 예방하는 역할을 하는 데, CPM등 항암제를 투여하면 glutathione이 고갈 되어 간세포 괴사에 취약해진다

²⁾

.

조혈모세포이식환자 외에 일반적인 항암치료 도중 VOD가 발생한 예는 드물다. 1988년 National Wilms' Tumor Study (NWTS) group에서 고용량의 vincristine과 actinomycin-D로 치료후 5명에서 VOD 와 유사한 중증 간독성이 발생하였다

⁴⁾

. Lee 등

⁵⁾

은 Wilms 종양 치료 시작 1～2주 이내에 간비대, 간 기능 저하, 발열, 우상복부 동통, 복수 및 혈소판감 소증을 보이며 발생하는 Hepatopathy-Thrombocyto- penia Syndrome을 발표하였는데, 이 질환의 원인 역시 actinomycin-D에 의한 hepatic VOD로 생각된 다. 1992년 Adachi 등

⁶⁾

은 횡문근육종 환아에서 항 암치료 도중 발생한 VOD 1례를 보고한 바 있고, Ortega 등

³⁾

은 IRS-IV로 치료받은 횡문근육종 환자 의 1.2%에서 VOD가 발생하며 고용량의 CPM이 VOD 발생의 위험인자로 작용하다고 하였다.

VOD를 일으키는 대표적인 항암제로는 CPM, actinomycin-D, busulfan을 들 수 있다. DeLere

⁷⁾

는 CPM이 자체로 직접 간독성을 나타내지 못하고 간세포에 의해 대사되어 acrolein과 4-hydroxy pe- roxy cyclophosphamide가 생성되고, 이 물질이 glu- tathione의 고갈을 일으키며 동모양내피세포에 손

상을 일으킨다고 하였다. Wang 등

⁸⁾

은 glutathione 이나 N-acetylcysteine (NAC)을 쥐 간문맥내 지속 주입하여 VOD를 예방할 수 있다고 보고하였고, McDonald 등

⁹⁾

은 CPM의 독성대사물질인 acrolein, phosphramide mustard이 glutathione과 결합체를 형 성, 간세포내 glutathione을 고갈시켜 세포독성을 유발하며 조혈모세포이식 환자에서 CPM의 독성 대사물질에 고농도로 노출될수록 간독성과 사망 률이 의미있게 증가함을 보였다. 또한 serine, me- thionine으로 간세포 glutathione 농도를 유지시킨 결과 동모양내피세포 손상을 예방할 수 있었고, 그 예방효과는 glutathione 합성억제제인 propar- glyglycine에 의해 없어지는 것을 보였다. 즉, CPM 의 독성 대사물질이 증가하면 VOD의 발생 위험 이 증가하며 glutathione 농도유지가 VOD 예방에 중요하다고 할 수 있다. 이밖에도 VOD 발생은 항 암제의 약력학, 방사선 조사량에 영향 받으며 C 형 간염, 비알콜성 지방간염, 전신적 세균이나 바 이러스 감염, 간 방사선조사병력 등이 위험인자가 될 수 있다.

VOD는 CPM을 근간으로 하는 항암치료 시작 10～20일경 간종대, 우상복부 동통, 염분저류, 체 중증가로 시작하여 고빌리루빈 혈증이 발생한다.

혈청 빌리루빈 상승은 진단에 민감한 검사이며, 허혈성 간세포 괴사로 혈청 AST, ALT가 상승한 다. McDonald는 조혈모세포이식시 CPM 근간 골 수 박멸요법 시행 후 발생한 VOD를 체중증가정 도, 혈청 빌리루빈 수치, 말초부종과 복수의 정도, 사망률에 따라 경증, 중등도, 중증 3등급으로 분 류하였다

¹⁾

. 또한 중증 치명적 VOD를 예측할 수 있는 모형을 제시하였는데 중증, 치명적 VOD에 서 경․중등도의 VOD보다 혈청빌리루빈 수치와 체중증가 정도가 높았고, 빌리루빈상승과 체중증 가의 속도가 유의하게 빨랐다

¹⁰⁾

. 중증의 VOD는 간부전보다 신부전, 심폐부전으로 사망하며, 나쁜 예후인자로 AST, ALT의 고도상승, 큰 간정맥압 차, 간문맥 혈전형성, creatinine의 고도상승, 산소 포화도 감소 등이 있다.

경증의 VOD는 대부분 염분과 수분균형 유지

(5)

등의 보존적 치료만으로 호전되지만, 중증의 VOD의 치료법은 아직 만족스럽지 못한 상태이 다. 혈전용해치료로 tissue plasminogen activator와 heparin이 중증 VOD환자 1/3 미만에서 효과가 있 으나 뇌출혈, 폐출혈 등의 위험 때문에 사용이 제

한적이다

^11～13)

. 동물 조직에서 추출한 single str-

anded polydeoxyribonucleotide로 혈전형성과 허혈 성 손상 방지, 혈전용해 효과를 갖는 defibrotide를 조혈모세포이식후 발생한 중증의 VOD 환자에게 투여하여 심각한 부작용없이 치료효과를 본 보고 들이 있다

^14～17)

. Bairey 등

¹⁵⁾

은 관해유도 항암치료 중 VOD가 발생한 성인 급성백혈병환자에게 def- ibrotide를 초기용량 800 mg/일(12 mg/kg)로 시작 하여 2000 mg/일(30 mg/kg)까지 정맥투여하여 치 료하였다. 최근 국내에서도 제대혈 조혈모세포이 식후 VOD가 발생한 급성림프구성백혈병 소아에 게 defibrotide를 이용하여 성공적으로 치료한 증 례가 발표된 바 있다.

Ringden 등

¹⁸⁾

은 중증 VOD 환자에게 NAC을 50～

150 mg/ kg/일의 용량으로 2～4주 동안 정맥투여 하여 치료하였는데, NAC은 VOD 동안에 자유 라 디칼과 산화적손상을 억제하고 반응성 산화성 대 사물질과 반응하며 glutathione 합성에 필요한 세 포내 cystein과 내인성 항산화제를 보충해 주는 효 과가 있다. Cho 등

¹⁹⁾

은 조혈모세포이식을 시행한 소아백혈병환자에서 경구 vitamin E, glutathione 투여로 VOD를 예방 및 조기치료 할 수 있었다.

본 환아에게 투여했던 약제들로 vitamine E는 항산화, 항독성 작용을 갖으며, 녹차의 polyphenol 성분은 항산화 및 항독성 작용 외에도 세포외기 질을 과형성하는 간 별모양세포의 증식을 억제하 여 VOD에서 치료 및 예방 효과를 보이는 것으로 보인다

²⁰⁾

. 또한 nitrate는 체혈관저항에는 크게 영 향을 미치지 않으면서 간 동모양혈관을 확장시켜 간으로의 혈류를 개선하므로 간의 허혈성 괴사의 진행을 막는 것으로 보인다.

Ortega 등

³⁾

에 의하면 IRS-IV 요법으로 치료중인 821명의 횡문근육종 환자 중 VOD가 발생한 10명 중 1명은 사망했으며, 1명은 간문맥고혈압이 발생

했고 8명은 후유증없이 회복되었다. 회복된 8명 중 3명은 25% 용량으로 재시작하여 간독성이 발 생하지 않는 것을 확인하면서 총용량으로 서서히 증량하면서 VAC 항암요법을 지속했고, 5명은 Ifosfamide와 etoposide요법으로 항암제를 변경투여 하였으며, 이후 8명 모두 VOD의 재발은 없었다.

본 증례에서는 IRS-IV VAC 항암치료를 받던 횡문근육종 환아에게 혈소판 수혈에도 불구하고 지속되는 혈소판감소증, 황달, 우상복부 압통을 동반하는 간종대, 복수 및 전신부종, 체중증가 등 의 증상으로 VOD가 발생하여, NAC, nitrate, glu- tathione, vitamin E, 녹차(polyphenol) 등을 투여하 면서 호전되었고 이후 vincristine, ifosfamide, eto- poside (VIE) 항암요법으로 변경하여 치료하였다.

VAC 항암요법을 받는 횡문근육종 환자에게 CPM 용량을 증량시킴으로써 VOD 발생빈도가 증가하 므로 면밀한 경과관찰을 하여 조기에 신속하고 적절한 진단과 치료를 하는 것이 중요하다.

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