KISEP Case Reports J Korean Neurosurg Soc 30：：：：221-226, 2001
제 1 형 신경섬유종증과 동반된 교육종
원광대학교 의과대학 신경외과학교실
김대원ᆞ박종태ᆞ김종문ᆞ김태영
= Abstract =
A Case of Gliosarcoma Associated with Neurofibromatosis Type 1
Dae Won Kim, M.D., Jong Tae Park, M.D., Jong Moon Kim, M.D., Tae Young Kim, M.D.
Department of Neurosurgery, School of Medicine, Wonkwang University, Iksan, Korea
rare case of gliosarcoma with neurofibromatosis typeⅠ is presented. The patient was a 33-year-old woman who had headache and vomiting for one week. Multiple neurofibromas over her whole body with many cafe- au-lait spots were present since childhood. At admission, she had no focal neurological deficit and ophth- almologic examination revealed bilateral Lisch nodules.
Brain CT and MRI revealed a heterogeneously enhancing mass in the left fronto-parietal region with marked peritumoral edema and mass effect. The tumor was removed gross totally and a gliosarcoma was diagnosed his- topathologically. Post operative course was uneventful with resolution of symptom, followed by radiotherapy with 60 Gy. A brief overview is given of this rare case together with the pertinent literature.
KEY WORDS：Gliosarcoma・Neurofibromatosis type Ⅰ.
서 론
교육종(gliosarcoma)은 교모세포종의 변종으로서 전체 교모세포종의 2%를 차지하고 있으며5)7), 특징적으로 신경 교종과 육종의 혼합형인 신경상피세포와 간엽세포로 구성 된 드문 원발성 뇌종양이다2)7)10). 육종의 발현은 교모세포 종에 있는 과증식 혈관 세포들이 육종성 변환(sarcomatous transformation)을 한 것으로 설명되어지고 있지만 그 외 혈관 평활근, 성상세포요소, 다능성 간세포(multipotent stem cell) 등에서도 발생될 수 있다고 설명하고 있다2)5)7)10). 이 환자에서는 드물게 제1형 신경섬유종증(neurofibromato- sis type 1)이 있는 상태에서 교육종이 발생한 경우로, 이 에 대한 문헌고찰과 함께 보고하려 한다.
증 례
병 력：33세 여자환자로 소아기때부터 앞가슴 및 복부
등에 부드럽고 작은 피부결절이 나타났으며 점차 상지 및 하지로 파급되었으나 이로 인해 병원을 방문한 적은 없었 으며, 내원 1주일 전부터 발생한 두통 및 구토 증상이 심 해져 내원하였다. 내원 당시 이학적 및 신경학적 검사에서 운동, 감각, 반사 기능에 이상소견은 보이지 않았다. 전신에 다발성 신경섬유종(neurofibroma)과 담갈색 색소반(cafe au lait spot)을 볼 수 있었으며, 좌측 대퇴부에서 커다란 종 괴가 만져졌다. 안과적 검사에서는 양측 홍채에서 과오종 (Lisch nodule)이 관찰되었다.
가족력：환자의 아버지, 남자형제들 그리고 환자의 딸에서 피부에 다발적 소결절 및 담갈색 색소반이 보였다(Fig. 1).
검사실 소견：혈액검사, 혈액생화학검사, 혈청검사, 뇨검 사 등은 모두 정상 범위였다.
방사선학적 소견：단순 두개골 촬영 소견은 정상이었으 며, 뇌전산화단층촬영상 좌측 전두-두정엽 부위의 경막에 연하여 5×5cm정도 크기의 비교적 경계가 분명하고, 뇌실 질보다 등밀도 내지 약간 고밀도의 비교적 균질성의 종괴 가 관찰되었으며, 뚜렷한 조영증강을 보였다. 종괴 주위로
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제 1 형 신경섬유종증과 동반된 교육종
뇌척수액과 같은 음영의 저밀도 영역이 종괴를 싸고 있었 으며, 뇌심부쪽으로 비교적 심한 부종과 함께 종괴효과를 보이고 있었다(Fig. 2). 뇌자기공명소견상 종괴는 좌측 전 두-두정엽의 피질하 부위에서 주로는 충실성 요소로 구성 되어 있으며 주변부로 낭성부분이 관찰되었고, 충실성 부 분은 등신호 영역을 보이며 광범위한 종괴주변부 뇌부종 이 관찰되었다(Fig. 2). 조영강조 영상에서 충실성 부분은 비균질성의 현저한 조영증강을 보이며, 일부 변연부 조영 증강도 관찰되었다(Fig. 2). 혈관 조영검사에서 희미하게 종양혈관의 착색을 보였으며 단락 소견은 보이지 않았다.
대퇴부 자기공명사진에서 좌측 좌골신경에서 발생된 6×7 cm 크기의 말초성 신경초종으로 추정되는 종괴가 보였다 (Fig. 3).
수술소견：수술은 환자를 전신마취하에 앙와위를 취하고 두부를 병변 반대측으로 60°정도 돌린 후, 피부절개를 하 였다. 골편을 제거 후 경막을 절개하였으며, 뇌표면에서 종 괴는 보이지 않았다. 실비안구 상방의 전두엽부위에서 이 랑형태(gyral pattern)의 변화를 통해 종괴 부위를 짐작할 수 있었으며, 피질절개를 하여 종괴를 확인 후 완전 적출을 시행하였다. 종괴의 대부분은 미세 혈관분포가 풍부하고 적 회색을 띠고 있었으며, 일반적인 신경교종과 달리 심부에서 일부 주위 조직과의 구분이 불명확한 부위를 제외하고는, 비교적 정상 뇌조직과 경계가 분명하였으며, 흡인기로는 제 거할 수 없을 정도로 다소 단단하였지만, 초음파흡인기를 이용하여 육안적 완전 제거를 시행하였다.
조직병리학적 소견：서로 다른 조직인 악성 뇌교종과 섬 유속(fascles)을 형성하는 방추세포 육종이 혼재되어있는 소견이 관찰되었고, GFAP immunoperoxidase 염색에서 GFAP양성인 뇌교종세포와 음성인 육종 조직과 섞여서 뚜 렷한 대조를 보였다(Fig. 4).
수술후 경과：환자는 신경학적 결손없이 회복되었으며, 간혹 두통을 호소하긴 하였지만 특기할 합병증은 발생하지 않았다. 수술 4주후 방사선 치료(60Gy)를 시작하였으며, 이후 정기적 외래추적검사상 특이적 변화를 보이지 않았다.
최근(수술후 1년) 촬영한 뇌전산화단층사진에서 종양의 재
발소견은 보이지 않았다(Fig. 5).
고 찰
신경섬유종증은 모반증(phakomatosis)중 가장 흔한 질 환이며 신경계를 주로 침범하는 상염색체 우성유전의 유전 성 질환중 가장 흔한 것으로 알려져 있다. 신경섬유종증은 이상 피부색소 침착과 여러 가지 신경외배엽성 종양을 동 반하는 이질적 질환군으로 종양 발생학적으로나 임상발현 상 서로 다른 두가지 형태의 질환이 있으며, 1987년 미국 의 National Institute of health(NIH)가 이 두가지 형태의 질환에 대한 진단적 기준을 제창하고 이를 각각 제1형 신 경섬유종증과 2형으로 정의한 이후 현재까지 사용되어오고 있다. 과거에 von Recklinghausen씨병, 또는 말초성 신경 섬유종증으로도 불려졌던 제1형 신경섬유종증은 제2형보 다 10배이상 빈발하며 제17번 염색체 장완부의 이상으로 인하여 질병이 발생하는 것으로 알려져 있으며, 다발성 신 경섬유종, 담갈색 색소 침착(cafe au lait spot), 그리고 홍 체 과오종(Lisch nodule)과 함께 다양한 임상양상이 특징 적이다.
신경섬유종증 환자들에서 중추신경계 종양의 발생빈도는 일반인에 비해 4배정도 증가하는 것으로 알려져 있다. 제2 형 신경섬유종증 환자에서 청신경초종 이외의 중추신경계 종양의 발생은 18%정도로써 삼차신경초종, 수막종 등이 동 반될 수 있는 반면, 제1형 신경섬유종증 환자에서는 14%정 도에서 중추신경계 종양이 발생하는데 대부분 신경교세포에 서 기시하며, 주로 시신경로를 침범하지만, 성상세포종, 교 모세포종, 상의세포종 등 다양한 양상의 교종이 발생할 수 있으며, 부위도 어디에서나 발생할 수 있고, 다발성으로 발 생하는 경향이 있다고 한다.
제1형 신경섬유종증 유전자는 종양억제유전자로서 세포 성장과 분화에 관여하는 일반적인 조절자로 작용하여, 산발 성 종양(sporadic tumor)에서처럼, 다양한 형태의 종양이 발생할 수 있다4). 제1 형 신경섬유종증 유전자에 의해 만들 어진 단백질은 neurofibromin이며, 이는 포유류의 GAP 단 백질과 유사한 촉매성 영역(catalytic domain)의 염기 서열 을 가짐으로써, p21-ras 유전자 단백질을 지속적으로 비활 성화시키는 기능을 갖는다. 제1형 신경섬유종증 유전자의 소 실이 있는 경우에 활성화된 p21-ras 유전자 단백질의 억 제 조절기능이 소실됨으로써 세포증식을 유발하고 그 결과 종양이 발생하게 된다고 한다4). 이렇듯 신경섬유종증에서 다양한 형태의 중추신경계 종양이 병발하지만 본 증예처럼 교육종이 동반한 경우는 아주 드물게 보고되고 있다.4)6)9)
Fig. 1. Family pedigree of the patient.
Ⅰ
ⅡⅡ
ⅡⅡ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
김대원·박종태·김종문·김태영
Fig. 2. Brain CT : Precontrast CT scan showing a large tumor of homogeneous density in the left frontoparietal area. Marked shif- ting and compression of the ipsilateral ventricle and peritumoral edema are present(upper left). Postcontrast CT scan demonstrating a large mass with contrast enhancement(upper right). Brain MR imaging：On T1-weighted image, the mass showing a hypointense signal intensity relative to adjacent normal brain parenchyme(middle left). T2-weighted image revealing a mixed signal intensity corresponding to the enhancing area of the tumor with surrounding edema (middle right). Enhanced T1-weighted image(axial and sagittal) showing a irregular, ring-like enhancement(bottom).
제 1 형 신경섬유종증과 동반된 교육종
교육종은 교모세포종의 2%에서 동반되는 아주 드문 뇌
종양이다3)5)7). 1895년 Stroebe7)는 교모세포종에서 육종
성 변화가 일어날 수 있다고 하였으며 이를 교육종으로 명 명하였고, 1958년 Feigin 등2)은 악성 신경 교종에서 과도 한 내피세포의 증식이 육종성 변환을 함으로써 교육종이 발 생하게 된다고 하였다. 종양은 주로 피질하 부위, 특히 전두 엽이나 측두엽에서 발생하여 경막을 침습하는 경우가 많으 며 대부분 두개골이나 대뇌겸에 붙어 있는 경우가 많다3)7). 조직학적으로 교육종은 암성 교세포들과 세포성 육종 부위 로 구성되어 있으며, 교종은 대부분 교모세포종이고, 육종 조직은 혈관내피세포, 섬유아세포, 혹은 근아세포 등에서 기
원할 수 있지만, 대부분의 경우 교모세포종 내에 있는 암성 변환된 혈관세포에서 발생된다고 하였다2)7). 육안소견상 적 회색을 띠며, 비교적 단단하고 소엽화된 종양으로 중심부 에 괴사된 영역을 가지고 있다. 육종 부위는 경계가 명확하 여 주위 정상 뇌조직과 분리되어 있는 반면, 교종 부분은 부 드럽고 주위 조직과의 경계가 불명확하다고 한다7). 또한 이 러한 육종성 변화로 인해 원위부 전이의 빈도가 높은 것을 제외하고, 일반적인 교모세포종과 생물학적 성상은 거의 차 이가 없는 것으로 알려졌다3)7). 교육종의 병리학적 진단은 교종과 간엽성 종양 요소들을 확인하는 것이다. 대체로 두 부분은 GFAP 면역조직화학염색에 양성이면서 세망과 교원 (collagen) 염색에 음성으로 나타나는 교종요소와, 세망과 교원은 풍부하지만 GFAP 양성 세포들이 없는 육종부위로 쉽게 구분될 수 있다5)7)10). 또한 두 부분의 비율은 종양에 따라 상당히 다양하게 나타나는데, Schiffer 등10)은 육종부 분이 더 활발하게 증식과 성장을 하게되며, 시간이 지남에 따라 교종요소의 비율이 점점 줄어들게 되어 결국 병변은 육종성 증식을 주로 관찰하게 되고, 또한 육종부분만이 두 개강외 전이를 일으킬 수 있는 경우가 있다고 한다7)10). 두 개강외로의 전이는 15~30%정도로 흔히 발생하게 되는데 주로 간이나 폐와 같은 내장기관에서 쉽게 관찰되어진다7). 치료는 교모세포종과 같이 수술적 적축술과 50~60Gy의 통상적인 방사선 분할 요법을 시행하며, 화학요법을 추가하 기도 하지만3)6) 예후는 교모세포종과 비슷하고, 원위부 전 이된 경우라도 주 사망원인이 뇌병변에 의하므로 환자의 예 후와는 관계가 없다고 한다.
최근의 연구에서는 종양내 두 조직이 공통기원일 가능성 을 제시하고 있다1)5)8). 즉 육종성 조직부위는 교종이 더욱
Fig. 3. Left thigh MRI(coronal and sagittal images) showing a huge mass related to the sciatic nerve.
Fig. 4. Photomicrographs showing histopathological findings compatible with gliosarcoma. H & E staining(40×). Hypercellularity, cellular pleomorphism and hyperchromatism expressing malignancy of the tumor. Two histological different components (glioblastoma and spindle-cell sarcoma) are intermingled in marmoreal pattern(left). GFAP immunoperoxidase staining (100×). GFAP positive glial cells making a good contrast to GFAP negative sarcomatous element(right).
김대원·박종태·김종문·김태영
진행됨으로써 간엽성 표현형(mesenchymal phenotype) 을 획득한 것으로 설명하였다8). 이는 다양한 유전적 연구 결과에 의해 추정되고 있는데, Biernet등1)은 일부 교육종에 서 p53에 대한 DNA 염기서열을 분석하여 교종과 육종 조 직부위에서 똑같은 돌연변이(exon 5, codons 151 & 173) 가 발생한 것을 발견하였으며, 세포유전학전인 연구에서 교 육종에서 흔히 보이는 trisomy 7, monosomy 10, dele- tion of 9p 등의 염색체 변화는 교모세포종에서와 유사한 유전학적 변화를 보임으로서 두 부분이 공통의 간세포(stem cell)를 공유하기 때문일 것으로 추정하였다5)8). 이 두 종 양에 대한 공통 기원설은 현재 제1형 신경섬유종증 환자에 서 교모세포종의 병발이 제1형 신경섬유종증 유전자와 다른 종양억제유전자의 유전적 상호작용에 의해 발생한다고 인 정되듯이 교육종의 발생도 비록 그 빈도는 극히 드물지만 추 정 가능한 사실로 간주되어질 수 있을 것이다.
신경섬유종증 환자에서 병발한 교육종은 지금까지 단지 3예만이 문헌상 보고되어 있다4)6)9). 이들중 2예에서는 임 상 경과가 보고되었는데, 1예에서는 수술후 방사선치료를 받았지만 곧 종양이 재발하여 2차 수술을 시행하였으나 첫 수술 후 10개월째 환자는 사망하였으며6), 다른 예에서는 진단 4개월만에 사망한 후 사후 부검에서 교육종으로 밝혀 질 정도로 모두 좋지 않은 예후를 보였다9). 나머지 1예는 제1형 다발성 신경섬유종증에 대한 분자생물학적분석을 하 던 중 우연히 발견된 예로, 이 환자에서는 제1형 신경섬유 종증 환자에서 발생되는 제17번 염색체 장완부의 이상소
견은 없었으며, 제17번 염색체 단완부의 이종접합성(het- erozygosity)의 소실만이 발견되었다4). 이러한 결과를 참 조해 볼 때 제1형 신경섬유종증환자에서 교육종의 병발이 유전적 소인에 의한 것인지, 혹은 확률적으로 우연한 일치 로 발생하는 것인지를 규명하기 위해서는 더 많은 예의 분 석을 통한 연구가 필요하리라고 사료된다.
결 론
교육종은 1992년에 개정된 중추신경계 뇌신경종양의 WHO 분류에서 교모세포종의 변형종으로 분류되고 있지만, 아직까지 병인이나 생물학적 성상이 확실히 밝혀지지 않은 채 논란이 되고 있다. 비록 교모세포종과 교육종에서 비슷한 세포유전학적인 변화와 같은 p53 돌연변이의 존재가 이들의 단클론기시설을 제시되고 있지만, 제1형 신경섬유종증과 동반된 교육종의 경우 문헌조사에서 단지 3예만이 보고되 고 있으므로, 아직까지 이들 상호간의 관련성을 정확히 알 수가 없다. 본 교실에서는 제1형 신경섬유종증과 동반된 교 육종 1예를 치험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
• 논문접수일：2000년 5월 26일
•심사완료일：2000년 8월 14일
• 책임저자：김 태 영
570-711 전북 익산시 신용동 344-2 원광대학교 의과대학 신경외과학교실
전화：653) 850-1267, 전송：653) 852-2606 E-mail：tykim@wonkwang.ac.kr
Fig. 5. Follow-up CT(pre- & postcontrast) taken after one year after operation showing no recurrence of the tumor.
제 1 형 신경섬유종증과 동반된 교육종
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