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비전형 만성골수성백혈병의 골수성 아세포기 1례
영남대학교 의과대학 진단검사의학교실1, 내과학교실2,
대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실3, 전남대학교 의과대학 진단검사의학교실4
조희순1・이채훈1・김경동1・이경희2・배성화3・조 덕4・양동욱4
A Case of Myeloid Blast Crisis of Atypical Chronic Myelogenous Leukemia
Hee Soon Cho, M.D.1, Chae Hoon Lee, M.D.1, Kyung Dong Kim, M.D.1, Kyung Hee Lee, M.D.2, Sung Hwa Bae, M.D.3,
Duck Cho, M.D.4, and Dong Wook Ryang, M.D.4
1Departments of Laboratory Medicine and 2Internal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea
3Department of Internal Medicine, Daegu Catholic University College of Medicine, Daegu, Korea
4Department of Laboratory Medicine, Chonnam University Medical School, Kwangju, Korea
Atypical chronic myelogenous leukemia (aCML) has dysplastic as well as proliferative features in most instance and rarely evolves to blast crisis, so it is considered as a distinct clinical entity to classical BCR-ABL (＋) CML. We experienced a patient who are diagnosed aCML and transformed to myeloid blast crisis after 17 months. Monosomy 7 and deletion of 12p were found on conventional cytogenetics. (Korean J Hematol 2003;38:200～204)
Key Words : Atypical chronic myelogenous leukemia, Myeloid blast crisis, Monosomy 7, Deletion of 12p
1)
서 론
만성골수성백혈병(chronic myelogenous leukemia, 이 하 CML)은 t(9;22)(q34;q11.2)에 의한 Philadelphia 염 색체(이하 Ph 염색체)를 특징으로 하는 조혈모세포질환으 로 염색체 전위에 의해 9번 염색체상의 ABL 유전자가 22 번 염색체에 존재하는 BCR 유전자의 exon b2나 b3와 결합 하여 major BCR-ABL 융합유전자가 형성되고 그 산물인 p210 단백의 tyrosine kinase 활성이 백혈병발생에 관여하 는 것으로 잘 알려져 있다. CML과 유사한 소견을 보이는 환자의 약 5～10%에서 Ph 염색체가 관찰되지 않는데 이
접수 : 2002년 9월 19일, 수정 : 2003년 6월 14일 승인 : 2003년 7월 15일
교신저자 : 조희순, 영남대학교 의과대학 진단검사의학교실 Tel : 053)620-3302, Fax : 053)653-7774
E-mail : [email protected]
중 일부는 형광동소교잡법이나 역전사 중합효소연쇄반응 등의 분자생물학적 검사에서 BCR-ABL 재배열이 관찰되 며 이들은 전형적인 Ph 염색체 양성 CML과 동일한 형태 학적 및 임상적 특성을 가진다.1) 분자 생물학적 검사를 통 해서도 BCR-ABL 재배열이 관찰되지 않고 형태학적으로 도 종종 골수계 이형성을 보이는 비전형 만성골수성백혈병 (atypical chronic myelogenous leukemia, 이하 aCML) 은 골수이형성/골수증식성 질환군의 하나로 분류되며2,3) CML이 약 3년내지 5년간의 만성기를 거쳐 아세포기로 전 환되는 반면 aCML은 대부분 아세포의 현저한 증가없이 점 진적으로 진행되는 백혈구 증가증, 빈혈, 혈소판 감소증으 로 인한 감염 및 뇌출혈 등에 의해 사망하며 아세포기는 매 우 드물다.4～6) 국내에서는 aCML에 대한 보고가 적고 아 세포기로 전환된 증례는 없었다.7) 저자들은
Fig. 2. Bone marrow smear shows increase of myeloblasts and promyelocytes (Wright stain, ×1,000).
Fig. 1. Peripheral blood smear shows leukocytosis with com- plete spectrum of neutrophils and hypogranulation of pro- myelocytes (Wright stain, ×400).
aCML 환자에서 진단 17개월 후 골수성 아세포기로 전환된 1례를 경험하여 보고하는 바이다.
증 례
환 자 : 임○○, 54세, 여자 주 소 : 양측 서혜부 림프절 촉지
현병력 : 17개월전 aCML로 진단받고 IFN-α와 hy- droxyurea로 치료 중인 환자로 약 1주전 우연히 양측 서혜 부 림프절이 만져져 경과 관찰을 위하여 내원하였다.
신체검사소견 : 만성병색이었고 간이 3횡지 가량 촉지되 었고 비장도 촉지되었으며 양측 서혜부에서 여러 개의 림 프절이 만져졌다.
검사소견 : 진단 당시 말초혈액검사상 백혈구 151.6×
109/L, 혈색소 10.4g/dL, 혈소판 147×109/L였고 백혈구 감별계수상 분엽호중구 40%, 간상호중구 16%, 후골수구 10%, 골수구 26%, 아세포 1%, 호산구 1%, 호염기구 1
%, 림프구 3%, 단구 1%, 미성숙백혈구 1%였으며 전골 수구의 저과립증과 유핵적혈구가 관찰되었다(Fig. 1). 중 성구 alkaline phosphatase (neutrophil alkaline phos- phatase, 이하 NAP) 값은 32로 감소되어 있었다. 골수의 세포충실도는 거의 100%였고 거핵구는 약간 증가되어 있 었으며 아세포 1.5%, 전골수구 3.5%, 골수구 15.5%, 후골수구 7.5%, 간상호중구 30.5%, 분엽호중구 24.5%, 호산구 4%, 호염기구 2%였다. 적아구는 9%였고 골수구 계 세포 : 적혈구계 세포의 비는 9.89 : 1로 골수구계 세포 의 증식을 보였다. 골수염색체 검사는 단기배양법과 ethidium bromide나 methotrexate를 첨가한 고정도분염법 을 시행하였으며 46,XX로 정상 핵형을 보였다. 이 당시 분
자생물학적 검사는 시행하지 않았다. 17개월 후 양측 서혜 부 림프절이 촉지되었으며 말초혈액검사상 백혈구 139.8×
109/L, 혈색소 9.3g/dL, 혈소판 39×109/L였고 백혈구 감 별계수상 아세포가 11% 관찰되었다. 골수도말검사에서 아 세포 26.0%, 전골수구 6.5%였고(Fig. 2) 아세포는 my- eloperoxidase에 양성이며 면역 표지자 검사에서는 CD13, CD33, HLA-DR이 양성이었다. 골수염색체 검사결과는 45,XX,-7,del(12)(p13)[16]/45,XX,-7[1]/46,XX[3]였 다(Fig. 3). 분자생물학적 검사는 major BCR-ABL과 minor BCR-ABL 유전자 재배열에 대하여 역전사 이중 중 합효소연쇄반응과 BCR-ABL ES dual color translocation probe (Vysis, Inc., Downers Grove, USA)를 이용한 세 포간기 형광동소교잡법을 시행하였으며 BCR-ABL 융합유 전자는 검출되지 않았다(Fig. 4).
치료 및 경과 : 골수성 아세포기로 진단하고 2차례의 관 해유도요법을 시행하였으나 말초혈액에 지속적으로 아세포 가 관찰되고 완전관해에 도달하지 못하였다.
고 찰
FAB 그룹은 CML을 Ph 염색체 및 BCR-ABL 융합유전 자를 나타내며 미성숙과립구와 호염기구가 증가한 전형적 인 만성과립구성백혈병(chronic granulocytic leukemia, 이하 CGL), 호염기구의 증가가 없고 과립구이형성, 단구 증가 등을 특징으로 하는 aCML, 미성숙과립구 증가가 적 으며, 단구 증가가 저명한 만성골수단구성백혈병(chronic myelomonocytic leukemia, 이하 CMML)로 분류하였으나 (Table 1),8) 최근 WHO에서는 BCR-ABL 재배열 양성인 CML은 골수증식성질환으로 분류하는 반면, aCML은 조혈
Fig. 4. Interphase FISH showing two orange (native ABL) and two green (native BCR) signal without fusion signal.
Table 1. FAB Classification of the Chronic My- eloid Leukemia
CGL aCML CMML
Basophils Monocytes
Granulocytic dysplasia Immature granulocytes* Blasts
Marrow erythroid cells
≥2%
<3%
－
>20%
≤2%
－
<2%
≥3～10%
＋＋
10～20%
>2%
－
<2%
≥3-10%
(usually >10%)
＋
≤10%
<2%
＋ (usually ≥15%)
*promyelocytes, myelocytes and metamyelocytes.
Abbreviations : CGL, chronic granulocytic leukemia; aCML, atypical chronic myeloid leukemia; CMML, chronic myelomonocytic leu- kemia.
Fig. 3. Representative karyotype showing 45,XX,-7,del(12)(p13).
세포 이형성과 골수증식성 질환의 특징을 같이 가지고 Ph 염색체와 BCR-ABL 유전자 재배열 음성인 질환으로 매우 불량한 예후를 보이므로 유전학적 측면 뿐 만 아니라 임상 적이나 형태학적으로도 CML과 구분되므로 CMML, 연소 성골수단핵구성백혈병(juvenile myelomonocytic leuke- mia)과 함께 골수이형성/골수증식성질환으로 따로 분류하 였다.2) WHO에서 제시하는 aCML의 특징은 ① 성숙, 미 성숙 과립구 증가에 의한 백혈구 증가증, ② 저명한 과립구 이형성증, ③ Ph 염색체나 BCR-ABL 유전자 재배열 음 성, ④ 과립구 전구세포가 백혈구의 10% 이상, ⑤ 호염기 구 증가증이 없거나 미약, ⑥ 단구증가증이 없거나 미약 (단구<10%), ⑦ 골수계 증가에 의한 골수 세포충실도 증 가와 골수이형성, ⑧ 말초혈액이나 골수에서 아세포가 20% 미만이다.3) 대부분의 BCR-ABL 재배열 음성 CML은 말초혈액 및 골수소견상 aCML에 적합한 소견을 보이지만
7～9) 일부에서는 CGL과 구별이 어려운데 Kurzrock 등4)의 보고에 의하면 aCML이 FAB에서 제시한 모든 혈액학적 특 징을 명확히 보이는 경우는 드물어 전형적인 CML과 유사 하지만 BCR-ABL 음성인 환자에서는 호염기구증가증이 없 는 것만으로도 aCML로 진단할 수 있다고 하였다. 본 증례 의 경우 FAB 분류에 적합하지는 않으나 호염기구의 증가 가 없고, 전골수구의 저과립증 같은 과립구이형성증이 관 찰되며, BCR-ABL 유전자 재배열 음성이라는 점에서 WHO에서 제시한 aCML에 합당한 것으로 생각된다.
Ph 염색체를 제외한 다른 염색체 이상은 aCML에서 더 흔하고 그 빈도는 약 30～82%이며 관찰되는 염색체 이상 은 ＋8, ＋13, del(20q), i(17q), del(12p) 등으로 매우 다양하며 특징적인 염색체 이상은 발견되지 않았다.9,10)
Oscier11)는 불응성 빈혈에서 aCML로 진행한 10례를 보고 하였고 이를 근거로 aCML은 골수증식성질환보다는 골수 이형성증후군에 더 합당하다고 하였는데 이 중 2례에서 본 증례와 동일한 염색체 이상인 monosomy 7과 del(12p)를 보였다. 본 증례는 선행된 골수이형성증후군의 병력은 없 었고 진단 당시는 정상 핵형을 보였으나 아세포기로 전환 될 때 monosomy 7과 del(12p)가 관찰되었다. Monosomy 7과 del(12p)는 del(3q), del(5q), -5, del(7q), ＋8, ＋ 9, del(11q) 등과 함께 주로 골수이형성증후군이나 이형성 을 보이는 급성골수성백혈병, 알킬화제 치료 후 발생한 급 성골수성백혈병과 관련된 것으로 알려져 있다.2) 최근 12p13에 위치하는 ETV6 유전자와 9q34에 위치하는 ABL 유전자의 융합(이하 ETV6-ABL)을 보이는 aCML이 보고 되고 있으며 ETV6-ABL 단백이 tyrosine kinase 활성을 가 진다. 이들 증례에서 염색체 검사상 9번 염색체와 12번 염 색체간의 단순전위보다는 잠재성 삽입(cryptic insertion) 이나 복잡 염색체 이상을 보였다.12,13) 본 증례에서는 del(12p)가 관찰되었으나 다른 염색체로 전위된 증거는 없 었고 ETV6-ABL 검사는 시행하지 못하였다.
임상적으로도 aCML은 CML과 다른 경과를 보이는데 간 비종대나 림프절종대의 빈도와 NAP 값은 차이가 없으나, 발병연령이 높고 치료에 대한 반응이 나빠 평균생존기간이 짧은 것으로 알려져 있다.9,10) 사망원인은 대개 점진적으로 진행되는 백혈구증가증과 장기종대, 빈혈과 혈소판 감소증 이며 본 증례와 같은 아세포기로의 전환은 매우 드물다.5～7) 저자들이 경험한 증례는 정상 핵형을 보이던 aCML 환 자에서 아세포기로 전환되면서 monosomy 7과 del(12p)를 보였으며 이런 염색체 이상이 aCML의 발생 및 아세포기로 의 전환과 연관이 있는지는 확실치 않으며 지속적 증례 관 찰 및 다기관 공동연구 등을 통해 정확한 임상적 분석이 필 요할 것으로 생각된다.
요 약
비전형 만성골수성백혈병은 BCR-ABL 재배열 음성이고 대개 골수계의 이형성을 보이며 아세포기로의 전환은 매우 드물다는 점에서 전형적인 BCR-ABL 재배열 양성 만성골 수성백혈병과 다른 질환이다. 저자들은 비전형 만성골수성 백혈병으로 진단받은 환자가 17개월 후 골수성 아세포기로 전환되었고 염색체검사상 monosomy 7과 12p-를 보인 1례 를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
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