ºP c l T c t ¼M õ u § Í Ó Þ X ¢ ms ù m Ç w P 8 ý 3 Ì ¦ R ° n Ç4 t V R Ë ° ow P Ö ¨

(1)

ºP c l T c t ¼M õ u § Í Ó Þ X ¢ ms ù m Ç w P 8 ý 3 Ì ¦ R ° n Ç4 t V R Ë ° ow P Ö ¨

T

® £] @

Õ ü

æz ´@ / < Æ § Ò q t" î & ñ Ð < Æõ , " fÖ ¦ 156-743 (2010¸ 1 Z 4 6{ 9 ~ Ã Î6 £ §)

¸y ´ ú Æ Òl H é ß Ñ þ | 9 _ 3 " é ¶ \ O > h\ ¦ \ V8 £ ¤ l 0 Aô Ç ~ ½ ÓZ O Ü ¼ Ð" f, ² D G è& h \ O > h H " f\ P \ J d Z

>

· ú ¦o 7 £ §` ¦ & h 6 x # X <s Z s Û ¼ ÐÂ Ò' Æ ÒØ ¦ ¦ ^ & h \ O > hë ß Ä » \ -t < ÊÃ º\ ¦ þ j è o

# ½ ¨ H ~ ½ ÓZ O s . ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O ` ¦ : xK é ß Ñ þ | 9 _ \ O > h\ ¦ $ í / B N& h Ü ¼ Ð \ V8 £ ¤ l 0 AK " f H ¸ y

[ þ t` ¦ ´ ú Æ Ò# Q" f ¦Ä » \ O > h\ Ø æì ry î r ¸+ þ As ü < ô Ç . s 7 Hë H\ " f H ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O

`

¦ U ´s 3-12 é ß Ñ þ | 9 ¦o _ 382> h_ \ O > h[ þ t` ¦ Ò q t$ í H X <\ & h 6 x % i . Ä º X <s Z s Û ¼\ " f

% 3

É r ¸y [ þ t` ¦ ´ ú Æ Ò# Q" f z ´] j ¦Ä » \ O > hü < \ O î r ¸+ þ A \ O > h\ ¦ % 3 ` ¦ Ã º e Ht \ ¦ ¶ ú ( R Ð ¤

HX <, s \ ¦ 0 AK z ´] j ¦Ä » \ O > hü < ¸+ þ A \ O > hü <_ Ä » $ í ` ¦ < ÊÃ º Ð ë ß [ þ t# Q þ j è o % i . ¸y U ´s

H 7 Ð ½ + É M : $ í 0 p xs © 8 A# Q 9, ¦Ä » \ O > hü < _ { 9 u H ¸+ þ A \ O > h\ ¦ ë ß [ þ t# Qè q Ã º e % 3 . ¦ Ä

» \ O > h\ ¦ ¸Ø Ô H © I \ " f z ´] j Ð é ß Ñ þ | 9 \ O > h\ ¦ \ V8 £ ¤½ + É M :_ $ í 0 p x` ¦ 7 £ xK Ðl 0 A # y ¦o

4000> hm _ \ O > h[ þ t` ¦ S X Ò ¦& h Ü ¼ Ð Ò q t$ í # , s × æ\ z ´] j ¦Ä » \ O > h\ î r כ s e H כ ` ¦ ^ ¦ Ã

º e % 3 . s Qô Ç õ [ þ t` ¦ : xK , & ñ S X ô Ç Ä » \ -t < ÊÃ º\ ¦ Ö ¸6 xô Ç ¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ : xK þ j è ô

Ç U ´s 12s é ß Ñ þ | 9 ¦o _ \ O > h H © { © ô Ç & ñ S X ¸ Ð \ V8 £ ¤½ + É Ã º e H כ ` ¦ · ú > ÷ &% 3 .

Ù þ

d # Q: é ß Ñ þ | 9 ] X j Ë µ, é ß Ñ þ | 9 ½ ¨ ¸ \ V8 £ ¤, ¸y ´ ú Æ Òl

Protein Loop Generation Algorithm Based on Fragment Assembly

Julian Lee ^∗

Department of Bioinformatics and Life Science, Soongsil University, Seoul 156-743 (Received 6 January 2010)

Fragment assembly is a protein structure prediction method in which the local structure is ex- tracted from a database by applying a pattern recognition algorithm to the protein sequence, and only the global structure is obtained by minimizing the free energy function. In order for the protein structure prediction based on fragment assembly to be successful, it should be possible to obtain native-like structure from fragment assembly. In this work, we attempted to generate native-like structures for 382 protein loop fragment whose lengths ranged from 3 to 12. First, in order to assess the ability of the method to generate native-like structures, we constructed a function quantifying the structural distance from the native structure and searched native-like structure by minimizing this function. We also found that the performance was the best when the fragment length was 7.

In order to assess the performance for real predictions where the native structure is not known, we also stochastically generated 4000 conformations for each loop and found that the native-like conformation was included in the population. The results suggest that by employing an accurate

-119-

(2)

free energy function, the structures of protein loops up to a length of 12 may be predicted with high accuracy.

PACS numbers: 87.14.Ee, 87.15.Aa, 87.15.Cc

Keywords: Protein folding, Protein structure prediction, Fragment assembly

I. " e Â ] Ø

é ß

Ñ þ | 9 É r ¸ H Ò q t" î & ³ © _ H" é ¶s ÷ & H Ó ü t| 9 s . é ß Ñ

þ

| 9 _ ¦Ä » " é ¶ \ O > h H é ß Ñ þ | 9 _ l 0 p x` ¦ & ñ l M

:ë H\ , é ß Ñ þ | 9 _ p ¸í ß " f\ P ÐÂ Ò' Õ ª " é ¶ \ O > h

\

¦ \ V8 £ ¤ H כ É r > í ß Ò q tÓ ü to < Æ_ × æכ ¹ô Ç ë H] js . Õ ª

Q " f\ P & ñ Ðë ß Ü ¼ Ð ¦Ä » \ O > h\ ¦ · ú ? / H כ É r f

t K K ½ + É õ ] j Ð z e . é ß Ñ þ | 9 _ " f\ P s s p

z ´+ « >& h Ü ¼ Ð \ O > h µ 1 ß) é ß Ñ þ | 9 _ " f\ P õ ^ & h Ü ¼

Ð B Ä º Ä » ô Ç â Ä º, · ú 9 \ O > h\ ¦ d ¦ Ð D h é ß Ñ þ | 9 _

\ O > h\ ¦ \ V8 £ ¤ H s É r d ¦\ ½ Óô Ç ~ ½ ÓZ O (template based method) [1,2]` ¦ Ö ¸6 x½ + É Ã º e . ì ø Í \ O > h s p

· ú

9 é ß Ñ þ | 9 õ " f\ P Ä » $ í s \ O H é ß Ñ þ | 9 " f\ P _ â Ä

º Ä »\ -t \ ¦ þ j è o H \ O > h\ ¦ ½ ¨ H s É r d ¦

\ O

H ~ ½ ÓZ O (template-free method)\ ¦ + ô Ç . d ¦\

½

Óô Ç ~ ½ ÓZ O ` ¦ æ ¼ H â Ä º\ ¸, d ¦ Ð æ ¼ H é ß Ñ þ | 9 õ " f\ P Ä »

$ í s \ O H Â Òì rs e l º X <, s \ ¦ ¦o Â ÒØ Ô 9,

¦o _ \ O > h H % i r D h \ O > h \ V8 £ ¤ ~ ½ ÓZ O ` ¦ + " f \ V8 £ ¤ #

ô Ç . Õ ª Q D h \ O > h\ ¦ \ V8 £ ¤ < Ê\ e # Q" f, \ O > h

| 9

Ã º e H ý a³ ð\ ¦ 5 Å q& h ª Ü ¼ Ð À Ò " f Ä » \ - t

< ÊÃ º\ ¦ þ j è o H \ O > h\ ¦ ¹ 1 Ô H כ É r B Ä º # Q§ > l M : ë

H\ , ² D G è& h \ O > h H " f\ P \ J d Z > · ú ¦o 7 £ §` ¦ & h 6

x # X <s Z s Û ¼ ÐÂ Ò' Æ ÒØ ¦ ¦, ^ & h \ O > hë ß

Ä » \ -t < ÊÃ º\ ¦ þ j è o # ½ ¨ H, s É r ¸y ´ ú Æ

Òl ~ ½ ÓZ O [3–14]s $ í ' ¦ e . ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O É r Ò

q

t" î & ñ Ð < Æõ Ó ü to < Æ& h ~ ½ ÓZ O ` ¦ [ O É r כ s ^ ¦ Ã º e Ü

¼ 9, ¸y [ þ t_ ¸½ + Ë` ¦ : x # \ O > h\ ¦ Ò q t$ í l M :ë H\

\ O

> h_ / B Nç ß s 5 Å q& h / B Nç ß Ü ¼ ÐÂ Ò' Ô ¦ 5 Å q& h s ¦ Ä » ô

Çô Ç / B Nç ß Ü ¼ Ð » ¡ ¤ è ) a . s X O > » ¡ ¤ è ) a \ O > h / B Nç ß s ¦ Ä

» \ O > h\ ¦ í < Ê ¦ e Ã ÐÒ os / '0 >t Ù ¼ Ð \ V8 £ ¤ · ú

¦o 7 £ §_ ´ òÖ ¦$ í s > h ÷ & xt ë ß , ë ß ¦Ä » \ O > hü < s

H \ O > h[ þ të ß ` ¦ í < Êô Ç Á ºo & ñ S X ô Ç Ä »

\

-t < ÊÃ º\ ¦ æ ¼ 8 ¸ ] j@ / Ð ) a ¸+ þ A \ O > h\ ¦ ] jr ½ + É Ã

º \ O ` ¦ כ s . " f, ¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ : xô Ç é ß Ñ þ | 9 _

\ O

> h \ V8 £ ¤s $ í / B N& h s l 0 AK " f H, Ä » \ -t < ÊÃ º

¦Ä » \ O > hü < É r \ O > h\ ¦ S X > ½ ¨Z > ½ + É Ã º e ` ¦ë ß p u

&

ñ

S X ô Ç כ ¸ × æכ ¹ t ë ß , Õ ª s \ ¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ : xK

¦Ä » \ O > h\ ¦ Ò q t$ í ½ + É Ã º e # Q ô Ç .

∗

E-mail: [email protected]

Õ

ª Q l > r_ ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O [ þ t É r, ¸+ þ A ½ ¨ ¸\ ¦ Ò

q

t$ í ½ + É M : Ô ¦a Ë > r Ð 3 x? /l (simulated annealing) [2–

5], 4 ¤] j §¨ 8 (replica exchange) [6, 7], \ O > h / B Nç ß Ô ¦ a

Ë

>(conformational space annealing) [8–12]õ ° ú s Ä »

\

-t ± ú É r \ O > h[ þ t` ¦ ¹ 1 Ô H · ú ¦o 7 £ §` ¦ æ ¼l M :ë H\ ,

Ä »\ -t ü < \ O > h Ò q t$ í · ú ¦o 7 £ §` ¦ ì ro K " f ^ > & h Ü ¼

Ð ì r$ 3 ¦ > h H כ s " é ¶ ;& h Ü ¼ Ð Ô ¦0 p x . ì ø Í

, ¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ : x # Ò q t$ í ½ + É Ã º e H \ O > h_ Ã º H Ä

»ô Ç l M :ë H\ , 0 p xô Ç \ O > h\ ¦ ¸¿ º ë ß [ þ t [13–

15] @ /³ ð& h \ O > h[ þ t` ¦ ½ ¨¸ ú s Ð Ò q t$ í ô Ç Ê ê\ s [ þ t Ð Â

Ò' Ä » \ -t ] j{ 9 ± ú É r \ O > h\ ¦ Y J ? / H ~ ½ ÓZ O ` ¦ Ò

q

ty ½ + É Ã º e Ü ¼ 9, s â Ä º Ä » \ -t ü < H 1 l qw n & h Ü ¼ Ð

¸y Æ ÒØ ¦ ~ ½ ÓZ O 1 p x \ O > h\ ¦ Ò q t$ í HX < 9 כ ¹ô Ç כ ¹ è[ þ t` ¦ ì

r$ 3 , > h H כ s 0 p x > ) a .

s

7 Hë H\ " f H ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O ` ¦ U ´s 3-12 é ß Ñ þ | 9

¦o 382> h_ \ O > h\ ¦ Ò q t$ í HX <\ & h 6 x # , ¸y ´ ú Æ Ò l

~ ½ ÓZ O ` ¦ : xK \ O ë ß p u ¦Ä » \ O > h\ î r ¸+ þ A \ O

>

h\ ¦ Ò q t$ í ½ + É Ã º e Ht 7 £ x # Ð ¤ . s \ ¦ 0 AK z ´ ]

j ¦Ä » \ O > hü < ¸+ þ A \ O > hü <_ Ä » $ í ` ¦ { 9 7 á x_ Ä » \

-t < ÊÃ º% ! 3 Ò q ty # , y © § 4 ô Ç þ j& h o ~ ½ ÓZ O \ O > h / B N ç

ß

Ô ¦a Ë > ~ ½ ÓZ O [16–18]` ¦ + " f þ j è o\ ¦ Ã º' ô Ç õ , ¦ Ä

» \ O > h\ î r \ O > h[ þ t` ¦ Ò q t$ í ½ + É Ã º e 6 £ §` ¦ Ð% i . : £ ¤ y

Y > > h_ p ' [ þ t` ¦ Ë ¨# Q 9 õ \ ¦ ì r$ 3 % i

HX <, @ /Â Òì r_ â Ä º ¸y _ U ´s \ ¦ 7 Ð H כ s ©

$ í

0 p xs a % ~ H כ ` ¦ ^ ¦ Ã º e % 3 .

z

´] j ¦Ä » \ O > h\ ¦ ¸Ø Ô H © I \ " f_ \ 8 £ ¤ $ í 0 p x` ¦ r +

«

>K Ðl 0 AK , ¦o 382> h 4000> hm _ ¸+ þ A \ O > h\ ¦ S

X

Ò ¦& h Ü ¼ Ð Ò q t$ í # Ð ¤Ü ¼ 9, s [ þ t × æ ¦Ä » \ O > hü <

î r \ P > h í < Ê÷ &# Q e H כ ` ¦ S X % i . s H ¸y

´ ú

Æ Òl \ ¦ : xô Ç \ O > h Ò q t$ í s B Ä º ´ òÖ ¦& h s 9, & ñ S X ô Ç Ä

» \ -t < ÊÃ ºë ß ¸ ú Ö ¸6 xô Ç Ä ºÃ ºô Ç é ß Ñ þ | 9 \ O > h \ V 8

£

¤ · ú ¦o 7 £ §` ¦ > hµ 1 Ï½ + É Ã º e H כ ` ¦ Ð# ï r .

II. U ê s 0 n É

1. ms ù m Ç Y c pw z » ù m É¶ ¥

Ã

Ð ¦ « Ñ | 9 ½ + Ë(reference data set)s ê ø Í é ß Ñ þ | 9 _

¸+ þ A \ O > h\ ¦ ë ß × ¼ H X < æ ¼s H ¸y ` ¦ Æ ÒØ ¦

(3)

l

0 Aô Ç | 9 ½ + Ës . z ´+ « >& h Ü ¼ Ð & ñ ô Ç é ß Ñ þ | 9 \ O

>

h[ þ ts | 9 @ /$ í ÷ &# Q e H / B M É r Protein Data Bank (PDB) (http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do) Ð" f, 50000> h\ ¹ ¢ ¤~ Ã Ì H é ß Ñ þ | 9 \ O > h[ þ ts $ © ÷ &# Q e

H X <s Z s Û ¼s t ë ß , × æ4 ¤÷ & H \ O > hü < ± ú É r K

©

¸_ \ O > h[ þ ts B Ä º ´ ú § . Õ ªX O l M :ë H\ Struc- tural Classification of Proteins(SCOP) É r s [ þ t \ O > h [

þ

t` ¦ 44000> h_ ¸B j (domain)Ü ¼ Ð ì rÀ ÓK Z ~ ¤Ü ¼ 9 [19], ASTRAL compendium [20] É r r s [ þ t` ¦ # õ

# " f\ P s q 5 p wô Ç \ O > h, K © ¸ ± ú É r \ O > h 1 p x

`

¦ ] j ô Ç | 9 ½ + Ë` ¦ ë ß [ þ t# Q" f Ã Ð ¦ « Ñ | 9 ½ + ËÜ ¼ Ð / ú

. : r 7 Hë H\ " f H ASTRAL SCOP (version 1.63)_ é

ß

Ñ þ | 9 [ þ t` ¦ r BLASTCLUST (NCBI BLAST 2.2.5, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)\ ¦ 6 x # Á º

8l f ± ¦ y Á º 8l \ " f @ /³ ð é ß Ñ þ | 9 ` ¦ i ( v6 £ §Ü ¼ Ð+ , é ß Ñ

þ

| 9 ç ß _ " f\ P Ä » $ í s 25 % p ë ß s ÷ & ¸2 ¤ % i .

s

X O > ë ß H é ß Ñ þ | 9 | 9 ½ + Ë\ H þ j7 á x& h Ü ¼ Ð 8 ú x 921195> h _

p ¸í ß Ü ¼ Ð s À Ò# Q 4362> h_ é ß Ñ þ | 9 s [ þ t# Q e

.

2. ºP c l ¼û s Ú

\ O

> h\ ¦ \ V8 £ ¤ ¦ H é ß Ñ þ | 9 " f\ P _ y 0 Au \ ¦ × æ d

Ü ¼ Ð U ´s w ½ Óë H` ¦ ë ß [ þ t# Q s î ß \ [ þ t# Q ¸ H " f

\ P

` ¦ ¸ ú · p . s X O > ë ß [ þ t# Q " f\ P ¸y õ : £ ¤f ç s Ä

» ô Ç " f\ P ¸y ` ¦ Ã Ð ¦ « Ñ | 9 ½ + ËÜ ¼ ÐÂ Ò' Ò o #

© Ä » ô Ç כ í H" f Ð K { © \ O > h[ þ t` ¦ k> hm 4 R : r

. [8, 9, 11, 21, 22]. s M : q § @ / © s ÷ & H " f\ P : £ ¤f ç s

ê ø Í, PSI-BLAST · ú ¦o 7 £ § [23]` ¦ : xK Ò q t$ í ÷ & H " f\ P

\ O

Ï ã J(sequence profile) Ð" f, y 0 Au _ p ¸í ß s o õ

& ñ \ " f É r p ¸í ß Ü ¼ Ð s | ¨ c S X Ò ¦` ¦ { ¦ e H X

<, p ¸í ß _ Ì Ã º 20> hs Ù ¼ Ð U ´s w " f\ P ¸y _

" f\ P \ O Ï ã J É r ß ¼l w × 20 ' § > =s . " f\ P : £ ¤f ç A ü

< B s _ o H

D

AB

= X

i,j

w

i

|P

_ij^(A)

− P

_ij^(B)

| (1)

Ð & ñ _ ÷ & HX <, # l \ " f P

_ij^(A)

(i = 1, 2, · · · , w; j = 1, 2, · · · , 20) H " f\ P : £ ¤f ç ' § > =_ " é ¶ ès ¦

w

i

= i(8 − i). (2)

Fig. 1. The scheme for assemblying overlapping frag- ments.

H × æu s . y ` ¦ ´ ú Ø ¦ M :\ ª A á ¤ = å QÂ Òì rs Ð: x ¸ ú o

¦ î rX < Â Òì rë ß s æ ¼s Ù ¼ Ð î rX < Â Òì r\ 8 H

×

æu \ ¦ Å Ò% 3 . ³ ð& h é ß Ñ þ | 9 " f\ P ô Ç Â Òì r_ : £ ¤f ç õ , Ã Ð

¦ « Ñ | 9 ½ + Ë\ > rF H ¸ H " f\ P ¸y [ þ t_ : £ ¤f ç [ þ t` ¦ q

§ # o © î r כ k > h\ ¦ ¦2 £ §Ü ¼ Ð+ ¸ y

| 9 ½ + Ës Ò q t$ í ) a . · ú ¡Ü ¼ Ð k\ ¦ ¸y | 9 ½ + Ë_ ß ¼l Ð Â Ò Ø

Ôl Ð ô Ç .

3. ºP c l T c t ¼M

¸y | 9 ½ + Ë ¸y ` ¦ ô Ç > hm i ( v " f ´ ú » ¡ §Ü ¼ Ð+ é

ß

Ñ þ | 9 _ ^ \ O > h ¢ - a$ í ) a . é ß Ñ þ | 9 " f\ P 0 Au

¸y | 9 ½ + Ës & ñ _ ÷ &# Q e Ü ¼Ù ¼ Ð \ O > h\ ¦ s À Ò H ¸y [ þ t

É

r " f Ð u HX <, y ¸ q 5 p wô Ç / B Ms ¸ e H â Ä

º\ s / B M` ¦ s # Q · ¡ (Fig. 1).

¿

º ¸y _ K { © 0 Au \ " f ª y (ϕ

1

, ψ

1

)õ (ϕ

2

, ψ

2

)

|ϕ

1

− ϕ

2

| + |ψ

1

− ψ

2

| ≤ θ (3)

â Ä º ª y s Ä » ô Ç כ Ü ¼ Ð ç ß Å Òô Ç . [8–11,13–15].

¸y _ × æç ß Â Ò' s # Q· ¡ s Ù ¼ Ð " é ¶A ¸y _ = å QÂ Òì r É r ¸ ú

9 ¦ z ´] j æ ¼s H ¸y _ U ´s H w s e ` ¦ · ú Ã º e

.

4. w ¥ ° n Ç4 Ñ ÷ X ê s Æ U Ø ° n Ç4 t V R Ë V R Ë Ö « ¤X N Ë [

j > h_ p ' w, k, θ` ¦ or & " f ¸y

´ ú

Æ Òl \ ¦ : xK z ´] j ¦Ä » \ O > h\ \ O î r \ O > h\ ¦ Ò

q

t$ í H כ s 0 p xô Çt \ ¦ ¶ ú ( R Ð ¤ . s \ ¦ 0 AK z ´] j

¦Ä » \ O > hü < Ò q t$ í \ O > hü <_ Ä » $ í ` ¦ Ä » \ -t < ÊÃ º

(4)

%

! 3 À Ò# Q y © § 4 ô Ç þ j& h o · ú ¦o 7 £ § \ O > h / B Nç ß Ô ¦ a

Ë

>(conformational space annealing) ~ ½ ÓZ O [16–18]` ¦ : xK

¦Ä » \ O > hü < î r \ O > h\ ¦ Ã ÐÒ o % i . þ j è o H < Ê Ã

º H

f = X

i,j

(d

^model_ij

− d

^native_ij

)

²

(4)

X <, N É r " f\ P _ U ´s , i,j H 0 Au \ ¦ ³ ðr H oÛ ¼ s

¦

d

ij

= C

i

− C

j

(5)

H i, j P : · ú ò ø Í è ý a³ ðç ß _ o s . d

^model_ij

õ d

^native_ij

H s o [ þ t` ¦ y l Ò q t$ í \ O > hü < ¦Ä » \ O > h\ @ / K

> í ß ô Ç כ s . d

ij

H \ O > h_ : £ ¤f ç ` ¦ ³ ð & ³ô Ç כ Ü ¼ Ð

^

¦ Ã º e HX <, Ò q t$ í ) a ¸+ þ A \ O > hü < ¦Ä » \ O > h & ñ S X y {

9 u ô Ç f = 0s . ¦Ä » \ O > hü < s \ ¦ 8 £ ¤& ñ H '

¸ Ð H s É r ¨ î ç H ] jY L H ¸ e HX < ( õ Ã Ð ¸), f Ð

> í ß r ç ß s 8 ¸A o Ù ¼ Ð þ j è o @ / © < ÊÃ º Ð H

&

h

½ + Ë t · ú § .

5. ½ Êõ t ÚX ì Äß Ã Å ° n Ç4 t V R Ë Ö «I í Ä ¤X N Ë

Á º s # QÛ ¼ \ O s } Ã º\ ¦ Ò q t$ í # ¸y | 9 ½ + Ë

e _ _ ¸y ` ¦ i ( v É r Ê ê\ s [ þ t` ¦ ´ ú Æ Ò# Q" f \ O > h

\

¦ Ò q t$ í % i . é ß Ñ þ | 9 s \ O ` ¦ 4000 ì ø Í4 ¤ < Ê Ü

¼ Ð+ 4000> h_ " f Ð É r \ O > h[ þ t` ¦ S X Ò ¦& h Ü ¼ Ð Ò q t$ í

% i HX < s Ð+ \ O > h / B Nç ß ` ¦ ç H{ 9 > ³ ð : r G | 9 Ù þ ¡` ¦

כ

Ü ¼ Ð l @ / ¦ õ \ ¦ ì r$ 3 % i .

III. + s Ç Ê Ý

1. ms ù m Ç w P 8 ý ù m É¶ ¥

¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ Ö ¸6 xô Ç é ß Ñ þ | 9 \ O > h Ò q t$ í · ú ¦o 7 £ §_

$ í

0 p x` ¦ r + « > l 0 Aô Ç | 9 ½ + ËÜ ¼ Ð" f, Fiser [24] 1 p xs ] jî ß ô

Ç U ´s 3-12 384> h_ é ß Ñ þ | 9 ¦o _ | 9 ½ + Ë` ¦ × þ % i

(Table 1-4). p ' [ þ t w, k, θ\ ¦ or v 9, \ O > h /

B

Nç ß Ô ¦a Ë > ~ ½ ÓZ O ` ¦ : x # ¦Ä » \ O > hü < © î r ¸+ þ A

\ O

> h\ ¦ Ã ÐÒ o # Ð ¤ . s X O > Ò q t$ í ) a ¦Ä » \ O > hü < z ´ ]

j ¦Ä » \ O > hü <_ s H þ j è o @ / © < ÊÃ º f (~ ½ ÓZ O Ã Ð

Table 1. RMSD obtained from CSA search for various values of w, with k=200 and θ=15

^◦

.

window length w

length targets 3 5 7 9

3 34 0.415 0.314 0.359 0.375 4 35 0.716 0.514 0.588 0.555 5 35 1.059 0.700 0.656 0.651 6 36 1.073 0.819 0.668 0.802 7 38 1.388 0.890 0.722 0.764 8 32 1.619 0.998 0.954 0.979 9 37 1.672 1.099 0.799 0.906 10 37 2.306 1.722 1.345 1.396 11 33 2.370 1.574 1.245 1.404 12 34 2.639 1.685 1.436 1.474

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

w = 3 w = 5 w = 7 w = 9

target length

Fig. 2. RMSD obtained from CSA search for various values of w, with k=200 and θ=15

^◦

.

¸) Ð ³ ð & ³½ + É Ã º ¸ e xÜ ¼ , 8 { 9 ì ø Í& h Ü ¼ Ð æ ¼s H ý a

³

ð ] jY L¨ î ç H] jY L H(root mean square deviation: RMSD)

r ≡ sX

i

(R

^model_i

− R

^native_i

)

²

(6)

Ð õ \ ¦ ³ ð & ³ % i . # l \ " f R

^model_i

ü < R

^native_i

H é ß Ñ

þ

| 9 1 p x× ¦l " é ¶ _ ý a³ ð\ ¦ Ò q t$ í \ O > hü < ¦Ä » \ O > h\ @ / K

½ ¨ô Ç כ s ¦, rs þ j è ÷ & ¸2 ¤ ¿ º \ O > h \ ¦ [ to ¦

| 9

| ¾ Ó × æd ` ¦ ` " f > í ß ô Ç . Ä º k = 200, θ = 15

^◦

Ü ¼

Ð ¦& ñ r © I \ " f w\ ¦ or & % 3 É r õ é ß Ñ þ

| 9

¦o _ U ´s Z > ¨ î ç HÜ ¼ Ð Table 1õ Fig. 2\ ˚ A é ß 0 A

Ð ü < e .

³

ðü < Õ ªa Ë >\ " f Ð1 p w, @ /Â Òì r_ â Ä º ½ Óë H U ´s 7 Ð " f

\ P

` ¦ ¥ ¸> h# Q ¸y ` ¦ ë ß × ¼ H כ s © $ í 0 p xs a % ~ H כ

(5)

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

k = 50 k = 100 k = 200

target length

Fig. 3. RMSD obtained from CSA search for various values of k, with w=7 and θ=15

^◦

.

`

¦ · ú Ã º e . s p / å LÙ þ ¡1 p ws z ´] j Ð æ ¼s H ¸y _ U

´s H ½ Óë H_ U ´s s s t ë ß , ½ Óë H_ U ´s " f\ P _ U

´s Ð & " f " f\ P ^ ½ Óë Hî ß \ [ þ t# Q ¸> ÷ & H

â

Ä º ¸y ô Ç > h Ð ¸+ þ A_ ^ \ O > h Ò q t$ í ÷ & H â Ä º

´ ú

§s e ¦, " f ¸y ´ ú Æ Òl _ _ p B$ 3 ÷ & H s e

. ³ ð& h " f\ P _ U ´s 4 s â Ä º\ w = 7 Ð w = 5{ 9 M : ç ß 8 a % ~ É r õ : r כ É r s Qô Ç s Ä » M

:ë Hs ¦ Ò q ty ) a . ì ø Í ½ Óë H É r J d Z > _ é ß 0 As l

¸ l M :ë H\ w = 3Ü ¼ Ð ¸y Æ ÒØ ¦\ æ ¼s H

&

ñ

Ð & h # Q4 R" f $ í 0 p xs è b # Qt H כ ` ¦ ^ ¦ Ã º e .

6 £ § É r w = 7, θ = 15

^◦

Ü ¼ Ð ¦& ñ r © I \ " f k\ ¦

or & 9 RMSD\ ¦ 8 £ ¤& ñ K Ð ¤ (Table 2, Fig. 3).

Ò q

t$ í 0 p xô Ç ¸ H \ O > h H k\ ¦ 7 £ xr ~ ´Ã º2 ¤ ´ ú § t Ù ¼ Ð

¦Ä » \ O > hü <_ RMSD þ j è° ú כ ¸ { © y y è½ + É כ s .

Õ

ª Q Ò q t$ í 0 p xô Ç \ O > h\ ¦ ¸¿ º ë ß × ¼ H כ s m ¦ S

X

Ò ¦& h ³ ð : r Æ ÒØ ¦` ¦ H â Ä º\ H k ° ú כs -Á º ß ¼

\ O

> h / B Nç ß _ ß ¼l -Á º & 4 R" f ¶ ú ¶ ú s Ã ÐÒ o H כ s

#

Q§ > ¦ " f ¦Ä » \ O > h\ î r ¸+ þ A \ O > h\ ¦ ¸y 9 3

l

w ¹ 1 Ô` ¦ Ã º ¸ e .

õ \ " f Ð1 p w, k = 200 t H k 7 £ x < Ê\ $ í 0

p

xs a % ~ t ¦ " f s # 3 0 A_ k ° ú כ\ " f H Ã ÐÒ o_ # Q

9¹ ¡ § É r \ O H כ Ü ¼ Ð Ð . s Ê ê Ð k = 200Ü ¼ Ð ¦& ñ

% i

. θ ¸ kü < ð ø Ít Ð \ O > h / B Nç ß _ ß ¼l \ ¦ ¸] X H

p ' s . θ = 10

^◦

õ θ = 15

^◦

{ 9 M :_ õ Table 3õ Fig. 4\ ü < e . % i r s & ñ ¸_ ° ú כ # 3 0 A\ " f H θ\ ¦ v 0 >" f Ò q t$ í 0 p xô Ç \ O > h_ Ã º\ ¦ Z þ to ¦Ä » \ O > h

\

7 á § 8 î r ¸+ þ A \ O > h Ã ÐÒ o ) a H כ ` ¦ · ú Ã º e

% 3

.

Table 2. RMSD obtained from CSA search for various values of k, with w=7 and θ=15

^◦

.

fragment set size k

length targets 50 100 200

3 34 0.425 0.402 0.359

4 35 0.662 0.629 0.588

5 35 0.800 0.702 0.656

6 36 0.906 0.839 0.668

7 38 0.951 0.851 0.722

8 32 1.217 1.133 0.954

9 37 1.304 1.023 0.799

10 37 1.920 1.615 1.345

11 33 1.757 1.557 1.245

12 34 1.972 1.593 1.436

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

θ = 15 θ = 10

target length

Fig. 4. RMSD obtained from CSA search for various values of θ, with w=7 and k=200.

θ = 30

^◦

â Ä º H ¦Ä » \ O > h\ î r \ O > h[ þ t` ¦ Ã ÐÒ o

H r ¸\ ¦ ² D Is t · ú § ¤ HX <, 6 £ § õ \ " f Ð1 p w

Á º s # QÛ ¼ \ O s ½ ¨¸ ú s Ð \ O > h\ ¦ Ò q t$ í # ¸

¦Ä » \ O > h\ î r \ O > h è ß H כ ` ¦ · ú Ã º e .

z ´ 0 A\ " f_ ì r$ 3 É r ¸¿ º z ´] j ¦Ä » \ O > h_ & ñ Ð\ ¦ +

"

î r \ O > h\ ¦ Ò q t$ í ½ + É Ã º e Ht Y > t p ' ° ú כ\ @ / K

" f ì r$ 3 K : r כ s . z ´] j \ O > h_ \ V8 £ ¤` ¦ Ã º' ½ + É M :

\

H ¦Ä » \ O > h\ ¦ ¸Ø ÔÙ ¼ Ð, : £ ¤Z > ô Ç u Ä ºg Ë >s \ O s S X Ò ¦

&

h

Ü ¼ Ð @ /³ ð& h \ O > h[ þ t` ¦ ´ ú §s Ò q t$ í ô Ç Ê ê\ s ÐÂ Ò'

Ä » \ -t < ÊÃ º ± ú É r \ O > h[ þ t` ¦ ¦Ä » \ O > h_ ¸+ þ AÜ ¼

Ð Ü ¼ ) a . " f \ V8 £ ¤ · ú ¦o 7 £ §_ $ í 0 p xs Ä ºÃ º

9 S X Ò ¦& h Ü ¼ Ð @ /³ ð \ O > h[ þ t` ¦ Ò q t$ í Ù þ ¡` ¦ M : ¦Ä » \ O > h

\

(6)

Table 3. RMSD obtained from CSA search for various values of θ, with w=7 and k=200.

θ

length targets 10 15

3 34 0.436 0.359

4 35 0.611 0.588

5 35 0.770 0.656

6 36 0.913 0.668

7 38 0.928 0.722

8 32 1.318 0.954

9 37 1.244 0.799

10 37 1.837 1.345

11 33 1.933 1.245

12 34 2.034 1.436

Table 4. Best RMSD and average RMSD of 4000 stochas- tically generated conformations, averaged over targets for each length, for w=7, k=200 and θ=30

^◦

.

length targets best RMSD average RMSD

3 34 0.15 0.79

4 35 0.30 1.23

5 35 0.43 1.60

6 36 0.46 1.97

7 38 0.52 2.40

8 32 0.69 2.67

9 37 0.74 3.22

10 37 1.15 3.73

11 33 1.19 4.08

12 34 1.45 4.44

\ O

> h / B Nç ß _ ß ¼l \ ¦ Ø æì ry ß ¼> l 0 AK k = 200, θ = 30

^◦

Ð Z ~ ¦, ¸y U ´s H þ j& h p ' w = 7 Ð Z

~ ¤ . é ß Ñ þ | 9 S X Ò ¦& h Ü ¼ Ð Ò q t$ í ô Ç 4000> h_ \ O > h

×

Ç ¨ î ç H RMSD\ ¦ ½ ¨ % i Ü ¼ 9, s [ þ t` ¦ U ´s Z > Ð ¨ î ç Hô Ç

כ

s Table 4ü < Fig. 5\ ü < e .

³

ðü < Õ ªa Ë >\ " f Ð1 p w, Á º s # QÛ ¼ \ O s \ O > h\ ¦ Ò

q

t$ í Ù þ ¡6 £ §\ ¸, 4000> h & ñ ¸_ \ O > hë ß Ò q t$ í ô Ç , \ O > h /

B

Nç ß Ô ¦a Ë > ~ ½ ÓZ O ` ¦ s 6 x # Ã ÐÒ oô Ç \ O > hõ q 5 p wô Ç \ O > h [

þ

ts í < Ê÷ &# Q e H כ ` ¦ · ú Ã º e .

IV. + s Ç Â ] Ø

s

7 Hë H\ " f H ¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ Ö ¸6 xô Ç é ß Ñ þ | 9 ¦o _

\ O

> h \ V8 £ ¤` ¦ 0 Aô Ç ' Í é ß > Ð" f, ¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ + " f ¦ Ä

» \ O > h\ î r \ O > h\ ¦ Ò q t$ í ½ + É Ã º e Ht _ # Â Ò\ ¦ ¸ 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

average best

target length

Fig. 5. Best RMSD and average RMSD of 4000 stochasti- cally generated conformations, averaged over targets for each length, for w=7, k=200 and θ=30

^◦

.

# Ð ¤Ü ¼ 9, U ´s 3-12 é ß Ñ þ | 9 ¦o _ â Ä º U ´s 7 ¸y [ þ t` ¦ 6 x # Ä ºÃ ºô Ç $ í 0 p x` ¦ è q Ã º e 6 £ §` ¦ S X

% i . ¸y | 9 ½ + Ë_ ß ¼l H 200 t H Z þ tw n =Ã º2 ¤, ¸ y

` ¦ z 0 > ´ ú Ø ¦ M :_ l ï r θ ¸ 10

^◦

Ð 15

^◦

{ 9 M : 8 ¦ Ä

» \ O > h\ î r \ O > h Ò q t$ í ) a H כ ` ¦ ^ ¦ Ã º e % 3 .

:

£

¤y θ = 30

^◦

â Ä º ½ ¨¸ ú s Ð 4000> h_ \ O > h\ ¦ S X Ò ¦

&

h

Ü ¼ Ð Ò q t$ í Ù þ ¡` ¦ M :\ ¸ ¦Ä » \ O > h\ Ø æì ry î r \ O

>

h : r H כ ` ¦ ^ ¦ Ã º e % 3 Ü ¼ 9, s H & ñ S X ô Ç Ä »

\

-t < ÊÃ º\ ¦ > hµ 1 Ïô Ç ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O ` ¦ : xK é ß Ñ

þ

| 9 ¦o _ \ O > h\ ¦ ¸ ú \ V8 £ ¤½ + É Ã º e ` ¦ כ Ü ¼ Ð Ð .

é ß

Ñ þ | 9 ¦o _ \ O > h \ V8 £ ¤s é ß Ñ þ | 9 ^ _ \ O > h \ V8 £ ¤ õ

É r & h É r, ¦o s ü @ Â Òì r_ \ O > h q § ¸+ þ A ~ ½ ÓZ O 1

p

x` ¦ + " f \ V8 £ ¤s ÷ &Ù ¼ Ð, ¦o Qt Â Òì r[ þ t_ \ O > h

\

· ¡ % i ` ¦ M :\ ¦o { ) ô Ç H & h s . ¸y ´ ú Æ

Òl ~ ½ ÓZ O ` ¦ : xK Ò q t$ í ) a ¦o \ O > h[ þ t É r { ) e t · ú § H

כ

s Ð: xs 9, ª y ` ¦ Ë ¨# Q" f ¦o \ ¦ { ô Ç .

s

\ ¦ 0 AK " f ¦o \ P 9 e H & ñ ¸\ Z O & h ` ¦ Å Ò# Q þ j è

or v [25], K $ 3 & h ~ ½ Ó& ñ d ` ¦ + " f ¦o { ô

Ç [26]. & ³F ¸y ´ ú Æ Òl ü < K $ 3 & h ¦o { j Ë µ ~ ½ Ó& ñ d

_ ½ + Ë` ¦ : xô Ç é ß Ñ þ | 9 ¦o \ O > h \ V8 £ ¤ ~ ½ ÓZ O s > hµ 1 Ï÷ &

¦ e Ü ¼ 9 [15,27], s 7 Hë H\ Ð ¦ ) a ½ ¨ õ Õ ª x 9

½ Ós ½ + É Ã º e .

P c

p 8 ý ò k >

s

7 Hë H É r 2006¸ ¸ & ñ Â ÒF " é ¶( §¹ ¢ ¤ & h " é ¶Â Ò < ÆÕ ü t

½

¨ ¸$ í \ O q )Ü ¼ Ð ô Ç² D G < ÆÕ ü t < É ªF é ß _ t " é ¶` ¦ ~ Ã Î

½

¨÷ &% 3 6 £ §(KRF-2006-003-C00133)

(7)

Y c

p w Ã U Ø ô

[1] J. Moult et al., Proteins 61 (S7), 3 (2005).

[2] D. Baker and A. Sali, Science 294, 93 (2001) [3] A. M. Lest et al., Proteins. 45 (S5), 98 (2001); P.

Aloy et al., Proteins. 53, 436 (2003); J. J. Vincent et al., Proteins. 61 (S7), 67 (2005).

[4] K. T. Simons, C. Kooperberg, E. Huang and D.

Baker, J. Mol. Biol. 268, 209 (1997); C. Rohl, C.

Strauss, K. Misura and D. Baker, Methods Enzy- mol. 383, 66 (2004).

[5] D. T. Jones, Proteins 45 (S5), 127 (2001); Proteins 61 (S7), 143 (2005).

[6] G. Chikenji, Y. Fujitsuka and S. Takada, J. Chem.

Phys. 119, 6895 (2003); Y. Fujitsuka, G. Chikenji and S. Takada, Proteins 62, 381 (2006).

[7] G. Chikenji, Y. Fujitsuka and S. Takada, Proc. Natl.

Acad. Sci. U.S.A. 103, 3141 (2006).

[8] J. Lee, S-Y. Kim, K. Joo, I. Kim and J. Lee, Proteins 56, 704 (2004).

[9] J. Lee, S-Y. Kim and J. Lee, Biophys. Chem. 115, 209 (2005).

[10] J. Lee, S-Y. Kim and J. Lee, J. Korean Phys. Soc.

46, 707 (2005).

[11] S-Y. Kim, W. Lee and J. Lee, J. Chem. Phys. 125, 194908 (2006).

[12] K-H. Cho, T-K. Kim and J. Lee, J. Korean Phys.

Soc. 52, 143 (2008).

[13] T-K. Kim and J. Lee, J. Korean Phys. Soc. 52, 137 (2008).

[14] K-H. Cho and J. Lee, J. Korean Phys. Soc. 53, 873 (2008).

[15] D.-S. Lee, C. Seok and J. Lee, J. Korean Phys. Soc.

52, 1137 (2008).

[16] J. Lee, H. A. Scheraga and S. Rackovsky, J. Comp.

Chem. 18, 1222 (1997).

[17] J. Lee, H. A. Scheraga and S. Rackovsky, Biopoly- mers 46, 103 (1998).

[18] J. Lee and H. A. Scheraga, Int. J. Quant. Chem. 75 255 (1999).

[19] A. G. Murzin, S. E. Brenner, T. Hubbard and C.

Chothia, J. Mol. Biol. 247, 247 (1995); A. Andreeva, D. Howorth, S. E. Brenner, T. J. Chothia and A. G.

Murzin, Nucleic Acids Res. 32, 226 (2004).

[20] J. M. Chadonia, G. Hon, N. S. Walker, L. Lo Conte, P. Koehl, M. Levitt and S. E. Brenner, Nucleic Acids Res. 32, 189 (2004).

[21] J. Sim, S-Y. Kim and J. Lee, Bioinformatics 21, 2844 (2005).

[22] S-Y. Kim, J. Sim and J. Lee, Lecture Notes in Bioin- formatics 4115, 562 (2006).

[23] S. F. Altschul, T. L. Madden, A. A. Schaffer and J.

H. Zhang, Nucl. Acids. Res. 25, 3389 (1997).

[24] A. Fiser, R. K. G. Do and A. Sali, Protein Sci 2000, 9, 1753-1773.

[25] C. A. Rohl, C. E. M. Strauss, D. Chivian and D.

Baker, Proteins 55, 656 (2004).

[26] E. A. Coutsias, C. Seok, M. P. Jacobson and K. Dill, J. Comput. Chem. 25, 510 (2004); E. A. Coutsias, C. Seok, M. J. Wester and K. A. Dill, Int. J. Quan- tum Chem. 106, 176 (2006).

[27] J. Lee, D.-S. Lee, H. Park, E. Coutsias and C. Seok,

in preparation.

ºP c l T c t ¼M õ u §  Í Ó Þ X ¢   ms  ù m Ç w P 8 ý 3 Ì ¦ R ° n Ç4 t V R Ë ° ow P  Ö ¨



ºP c l T c t ¼M õ u §   Í Ó Þ X ¢   ms  ù m Ç w P 8 ý 3 Ì ¦ R ° n Ç4  t  V R Ë °  ow P  Ö ¨

T

® £]  @

Õ ü

æz ´@ / < Æ § Ò q t" î & ñ  Ð < Æõ , " fÖ  ¦ 156-743 (2010¸  1 Z 4 6{ 9  ~ Ã Î6 £ §)



¸y   ´ ú Æ Òl   H é ß Ñ þ | 9 _  3 " é ¶ \ O > h\  ¦ \ V8 £ ¤ l  0 Aô  Ç ~ ½ ÓZ O Ü ¼ Ð" f, ² D G è& h   \ O > h  H " f\ P \  J   d  Z

>

 · ú  ¦o 7 £ §`  ¦ & h 6 x #  X <s  Z s Û ¼ ÐÂ Ò'  Æ ÒØ  ¦  ¦   ^ & h   \ O > hë ß   Ä » \  -t   < ÊÃ º\  ¦ þ j è o

#  ½ ¨   H ~ ½ ÓZ O s  .  ¸y   ´ ú Æ Òl  ~ ½ ÓZ O `  ¦ :  xK  é ß Ñ þ | 9 _  \ O > h\  ¦ $ í / B N& h Ü ¼ Ð \ V8 £ ¤ l  0 AK " f  H  ¸ y



[ þ t`  ¦  ´ ú Æ Ò# Q" f  ¦Ä » \ O > h\  Ø  æì  ry   î  r  ¸+ þ As  ü <  ô  Ç . s   7 Hë  H\ " f  H  ¸y   ´ ú Æ Òl  ~ ½ ÓZ O 

`



¦ U ´s  3-12  é ß Ñ þ | 9   ¦o _  382> h_  \ O > h[ þ t`  ¦ Ò q t$ í   H X <\  & h 6 x % i  . Ä º  X <s  Z s Û ¼\ " f

% 3

 É r  ¸y  [ þ t`  ¦  ´ ú Æ Ò# Q" f z ´] j  ¦Ä » \ O > hü < \ O     î  r  ¸+ þ A \ O > h\  ¦ % 3 `  ¦ Ã º e    Ht \  ¦ ¶ ú ( R Ð  ¤





HX <, s \  ¦ 0 AK  z ´] j  ¦Ä » \ O > hü <  ¸+ þ A \ O > hü <_  Ä » $ í `  ¦  < ÊÃ º Ð ë ß [ þ t# Q þ j è o % i  .  ¸y   U ´s 





H 7 Ð ½ + É M : $ í 0 p xs   ©  8 A# Q  9,  ¦Ä » \ O > hü <  _  { 9 u    H  ¸+ þ A \ O > h\  ¦ ë ß [ þ t# Qè ­ q Ã º e  % 3  .  ¦ Ä

» \ O > h\  ¦  ¸Ø Ô  H  © I \ " f z ´] j Ð é ß Ñ þ | 9  \ O > h\  ¦ \ V8 £ ¤½ + É M :_  $ í 0 p x`  ¦   7 £ xK  Ðl  0 A #  y    ¦o  

 4000> hm  _  \ O > h[ þ t`  ¦ S X Ò  ¦& h Ü ¼ Ð Ò q t$ í # , s  ×  æ\  z ´] j  ¦Ä » \ O > h\   î  r  כ s  e    H  כ `  ¦ ^  ¦ Ã

º e  % 3  . s  Qô  Ç   õ [ þ t`  ¦ :  xK , & ñ S X ô  Ç  Ä » \  -t   < ÊÃ º\  ¦  Ö ¸6 xô  Ç    ¸y   ´ ú Æ Òl \  ¦ :  xK  þ j è ô



Ç U ´s  12s    é ß Ñ þ | 9   ¦o _  \ O > h  H  © { © ô  Ç & ñ S X  ¸ Ð \ V8 £ ¤½ + É Ã º e     H  כ `  ¦ · ú >  ÷ &% 3  .

Ù þ

d  # Q: é ß Ñ þ | 9  ] X j Ë µ, é ß Ñ þ | 9  ½ ¨ ¸ \ V8 £ ¤,  ¸y   ´ ú Æ Òl 

Protein Loop Generation Algorithm Based on Fragment Assembly

Julian Lee ∗

Department of Bioinformatics and Life Science, Soongsil University, Seoul 156-743 (Received 6 January 2010)

In order to assess the performance for real predictions where the native structure is not known, we also stochastically generated 4000 conformations for each loop and found that the native-like conformation was included in the population. The results suggest that by employing an accurate

-119-

free energy function, the structures of protein loops up to a length of 12 may be predicted with high accuracy.

PACS numbers: 87.14.Ee, 87.15.Aa, 87.15.Cc

Keywords: Protein folding, Protein structure prediction, Fragment assembly

I. " e Â ] Ø

é ß

Ñ þ | 9  É r  ¸  H Ò q t" î  & ³ © _    H" é ¶s  ÷ &  H Ó ü t| 9 s  . é ß  Ñ

þ

| 9 _   ¦Ä »    " é ¶ \ O > h  H é ß Ñ þ | 9 _  l 0 p x`  ¦   & ñ l  M

:ë  H\ , é ß Ñ þ | 9 _   p  ¸í ß  " f\ P  ÐÂ Ò'  Õ ª    " é ¶ \ O > h

\



¦ \ V8 £ ¤   H  כ  É r > í ß  Ò q tÓ ü to  < Æ_  ×  æכ ¹ô  Ç ë  H] js  . Õ ª



Q  " f\ P  & ñ  Ðë ß Ü ¼ Ð  ¦Ä » \ O > h\  ¦ · ú  ? /  H  כ  É r  f 



t  K   K   ½ + É õ ] j Ð z    e   . é ß Ñ þ | 9 _  " f\ P s  s  p

 z ´+ « >& h Ü ¼ Ð \ O > h µ 1 ß)   é ß Ñ þ | 9 _  " f\ P õ    ^ & h Ü ¼



Ð B Ä º Ä » ô  Ç  â Ä º, · ú  9  \ O > h\  ¦ d  ¦ Ð     D h é ß Ñ þ | 9  _

 \ O > h\  ¦ \ V8 £ ¤   H s  É r  d  ¦\    ½ Óô  Ç ~ ½ ÓZ O (template based method) [1,2]`  ¦  Ö ¸6 x½ + É Ã º e   . ì ø Í  \ O > h s p 

· ú

 9  é ß Ñ þ | 9 õ  " f\ P  Ä » $ í s  \ O   H é ß Ñ þ | 9  " f\ P _   â Ä

º  Ä »\  -t \  ¦ þ j è o   H \ O > h\  ¦ ½ ¨   H s  É r  d  ¦

\ O

  H ~ ½ ÓZ O (template-free method)\  ¦ +   ô  Ç . d  ¦\   



½

Óô  Ç ~ ½ ÓZ O `  ¦ æ ¼  H  â Ä º\  ¸, d  ¦ Ð æ ¼  H é ß Ñ þ | 9 õ  " f\ P  Ä »



$ í s  \ O   H Â Òì  rs  e  l  º    X <, s \  ¦  ¦o   Â ÒØ Ô 9,



¦o _  \ O > h  H % i r  D h \ O > h \ V8 £ ¤ ~ ½ ÓZ O `  ¦ + " f \ V8 £ ¤ # 



 ô  Ç . Õ ª Q  D h \ O > h\  ¦ \ V8 £ ¤ < Ê\  e  # Q" f, \ O > h 

| 9

 Ã º e    H ý a³ ð\  ¦   5 Å q& h    ª Ü ¼ Ð À Ò  " f  Ä » \  - t

  < ÊÃ º\  ¦ þ j è o   H \ O > h\  ¦ ¹ 1 Ô  H  כ  É r B Ä º # Q§ > l  M : ë



H\ , ² D G è& h   \ O > h  H " f\ P \  J   d  Z >  · ú  ¦o 7 £ §`  ¦ & h 6

x #  X <s  Z s Û ¼ ÐÂ Ò'  Æ ÒØ  ¦  ¦,   ^ & h   \ O > hë ß 



Ä » \  -t   < ÊÃ º\  ¦ þ j è o #  ½ ¨   H, s  É r   ¸y   ´ ú  Æ

Òl  ~ ½ ÓZ O  [3–14]s  $ í '    ¦ e   .  ¸y  ´ ú Æ Òl  ~ ½ ÓZ O  É r Ò

ºP c l T c t ¼M õ u § Í Ó Þ X ¢ ms ù m Ç w P 8 ý 3 Ì ¦ R ° n Ç4 t V R Ë ° ow P Ö ¨

ºP c l T c t ¼M õ u § Í Ó Þ X ¢ ms ù m Ç w P 8 ý 3 Ì ¦ R ° n Ç4 t V R Ë ° ow P Ö ¨

® £] @

æz ´@ / < Æ § Ò q t" î & ñ Ð < Æõ , " fÖ ¦ 156-743 (2010¸ 1 Z 4 6{ 9 ~ Ã Î6 £ §)

¸y ´ ú Æ Òl H é ß Ñ þ | 9 _ 3 " é ¶ \ O > h\ ¦ \ V8 £ ¤ l 0 Aô Ç ~ ½ ÓZ O Ü ¼ Ð" f, ² D G è& h \ O > h H " f\ P \ J d Z

· ú ¦o 7 £ §` ¦ & h 6 x # X <s Z s Û ¼ ÐÂ Ò' Æ ÒØ ¦ ¦ ^ & h \ O > hë ß Ä » \ -t < ÊÃ º\ ¦ þ j è o

# ½ ¨ H ~ ½ ÓZ O s . ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O ` ¦ : xK é ß Ñ þ | 9 _ \ O > h\ ¦ $ í / B N& h Ü ¼ Ð \ V8 £ ¤ l 0 AK " f H ¸ y

[ þ t` ¦ ´ ú Æ Ò# Q" f ¦Ä » \ O > h\ Ø æì ry î r ¸+ þ As ü < ô Ç . s 7 Hë H\ " f H ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O

¦ U ´s 3-12 é ß Ñ þ | 9 ¦o _ 382> h_ \ O > h[ þ t` ¦ Ò q t$ í H X <\ & h 6 x % i . Ä º X <s Z s Û ¼\ " f

É r ¸y [ þ t` ¦ ´ ú Æ Ò# Q" f z ´] j ¦Ä » \ O > hü < \ O î r ¸+ þ A \ O > h\ ¦ % 3 ` ¦ Ã º e Ht \ ¦ ¶ ú ( R Ð ¤

HX <, s \ ¦ 0 AK z ´] j ¦Ä » \ O > hü < ¸+ þ A \ O > hü <_ Ä » $ í ` ¦ < ÊÃ º Ð ë ß [ þ t# Q þ j è o % i . ¸y U ´s

H 7 Ð ½ + É M : $ í 0 p xs © 8 A# Q 9, ¦Ä » \ O > hü < _ { 9 u H ¸+ þ A \ O > h\ ¦ ë ß [ þ t# Qè q Ã º e % 3 . ¦ Ä

» \ O > h\ ¦ ¸Ø Ô H © I \ " f z ´] j Ð é ß Ñ þ | 9 \ O > h\ ¦ \ V8 £ ¤½ + É M :_ $ í 0 p x` ¦ 7 £ xK Ðl 0 A # y ¦o

4000> hm _ \ O > h[ þ t` ¦ S X Ò ¦& h Ü ¼ Ð Ò q t$ í # , s × æ\ z ´] j ¦Ä » \ O > h\ î r כ s e H כ ` ¦ ^ ¦ Ã

º e % 3 . s Qô Ç õ [ þ t` ¦ : xK , & ñ S X ô Ç Ä » \ -t < ÊÃ º\ ¦ Ö ¸6 xô Ç ¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ : xK þ j è ô

Ç U ´s 12s é ß Ñ þ | 9 ¦o _ \ O > h H © { © ô Ç & ñ S X ¸ Ð \ V8 £ ¤½ + É Ã º e H כ ` ¦ · ú > ÷ &% 3 .

d # Q: é ß Ñ þ | 9 ] X j Ë µ, é ß Ñ þ | 9 ½ ¨ ¸ \ V8 £ ¤, ¸y ´ ú Æ Òl

Julian Lee ^∗

Ñ þ | 9 É r ¸ H Ò q t" î & ³ © _ H" é ¶s ÷ & H Ó ü t| 9 s . é ß Ñ

| 9 _ ¦Ä » " é ¶ \ O > h H é ß Ñ þ | 9 _ l 0 p x` ¦ & ñ l M

:ë H\ , é ß Ñ þ | 9 _ p ¸í ß " f\ P ÐÂ Ò' Õ ª " é ¶ \ O > h

¦ \ V8 £ ¤ H כ É r > í ß Ò q tÓ ü to < Æ_ × æכ ¹ô Ç ë H] js . Õ ª

Q " f\ P & ñ Ðë ß Ü ¼ Ð ¦Ä » \ O > h\ ¦ · ú ? / H כ É r f

t K K ½ + É õ ] j Ð z e . é ß Ñ þ | 9 _ " f\ P s s p

z ´+ « >& h Ü ¼ Ð \ O > h µ 1 ß) é ß Ñ þ | 9 _ " f\ P õ ^ & h Ü ¼

Ð B Ä º Ä » ô Ç â Ä º, · ú 9 \ O > h\ ¦ d ¦ Ð D h é ß Ñ þ | 9 _

\ O > h\ ¦ \ V8 £ ¤ H s É r d ¦\ ½ Óô Ç ~ ½ ÓZ O (template based method) [1,2]` ¦ Ö ¸6 x½ + É Ã º e . ì ø Í \ O > h s p

9 é ß Ñ þ | 9 õ " f\ P Ä » $ í s \ O H é ß Ñ þ | 9 " f\ P _ â Ä

º Ä »\ -t \ ¦ þ j è o H \ O > h\ ¦ ½ ¨ H s É r d ¦

H ~ ½ ÓZ O (template-free method)\ ¦ + ô Ç . d ¦\

Óô Ç ~ ½ ÓZ O ` ¦ æ ¼ H â Ä º\ ¸, d ¦ Ð æ ¼ H é ß Ñ þ | 9 õ " f\ P Ä »

$ í s \ O H Â Òì rs e l º X <, s \ ¦ ¦o Â ÒØ Ô 9,

¦o _ \ O > h H % i r D h \ O > h \ V8 £ ¤ ~ ½ ÓZ O ` ¦ + " f \ V8 £ ¤ #

ô Ç . Õ ª Q D h \ O > h\ ¦ \ V8 £ ¤ < Ê\ e # Q" f, \ O > h

Ã º e H ý a³ ð\ ¦ 5 Å q& h ª Ü ¼ Ð À Ò " f Ä » \ - t

< ÊÃ º\ ¦ þ j è o H \ O > h\ ¦ ¹ 1 Ô H כ É r B Ä º # Q§ > l M : ë

H\ , ² D G è& h \ O > h H " f\ P \ J d Z > · ú ¦o 7 £ §` ¦ & h 6

x # X <s Z s Û ¼ ÐÂ Ò' Æ ÒØ ¦ ¦, ^ & h \ O > hë ß

Ä » \ -t < ÊÃ º\ ¦ þ j è o # ½ ¨ H, s É r ¸y ´ ú Æ

Òl ~ ½ ÓZ O [3–14]s $ í ' ¦ e . ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O É r Ò

t" î & ñ Ð < Æõ Ó ü to < Æ& h ~ ½ ÓZ O ` ¦ [ O É r כ s ^ ¦ Ã º e Ü

¼ 9, ¸y [ þ t_ ¸½ + Ë` ¦ : x # \ O > h\ ¦ Ò q t$ í l M :ë H\

> h_ / B Nç ß s 5 Å q& h / B Nç ß Ü ¼ ÐÂ Ò' Ô ¦ 5 Å q& h s ¦ Ä » ô

Çô Ç / B Nç ß Ü ¼ Ð » ¡ ¤ è ) a . s X O > » ¡ ¤ è ) a \ O > h / B Nç ß s ¦ Ä

» \ O > h\ ¦ í < Ê ¦ e Ã ÐÒ os / '0 >t Ù ¼ Ð \ V8 £ ¤ · ú

¦o 7 £ §_ ´ òÖ ¦$ í s > h ÷ & xt ë ß , ë ß ¦Ä » \ O > hü < s

H \ O > h[ þ të ß ` ¦ í < Êô Ç Á ºo & ñ S X ô Ç Ä »

-t < ÊÃ º\ ¦ æ ¼ 8 ¸ ] j@ / Ð ) a ¸+ þ A \ O > h\ ¦ ] jr ½ + É Ã

º \ O ` ¦ כ s . " f, ¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ : xô Ç é ß Ñ þ | 9 _

> h \ V8 £ ¤s $ í / B N& h s l 0 AK " f H, Ä » \ -t < ÊÃ º

¦Ä » \ O > hü < É r \ O > h\ ¦ S X > ½ ¨Z > ½ + É Ã º e ` ¦ë ß p u

S X ô Ç כ ¸ × æכ ¹ t ë ß , Õ ª s \ ¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ : xK

¦Ä » \ O > h\ ¦ Ò q t$ í ½ + É Ã º e # Q ô Ç .

ª Q l > r_ ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O [ þ t É r, ¸+ þ A ½ ¨ ¸\ ¦ Ò

t$ í ½ + É M : Ô ¦a Ë > r Ð 3 x? /l (simulated annealing) [2–

5], 4 ¤] j §¨ 8 (replica exchange) [6, 7], \ O > h / B Nç ß Ô ¦ a

>(conformational space annealing) [8–12]õ ° ú s Ä »

-t ± ú É r \ O > h[ þ t` ¦ ¹ 1 Ô H · ú ¦o 7 £ §` ¦ æ ¼l M :ë H\ ,

Ä »\ -t ü < \ O > h Ò q t$ í · ú ¦o 7 £ §` ¦ ì ro K " f ^ > & h Ü ¼

Ð ì r$ 3 ¦ > h H כ s " é ¶ ;& h Ü ¼ Ð Ô ¦0 p x . ì ø Í

, ¸y ´ ú Æ Òl \ ¦ : x # Ò q t$ í ½ + É Ã º e H \ O > h_ Ã º H Ä

»ô Ç l M :ë H\ , 0 p xô Ç \ O > h\ ¦ ¸¿ º ë ß [ þ t [13–

15] @ /³ ð& h \ O > h[ þ t` ¦ ½ ¨¸ ú s Ð Ò q t$ í ô Ç Ê ê\ s [ þ t Ð Â

Ò' Ä » \ -t ] j{ 9 ± ú É r \ O > h\ ¦ Y J ? / H ~ ½ ÓZ O ` ¦ Ò

ty ½ + É Ã º e Ü ¼ 9, s â Ä º Ä » \ -t ü < H 1 l qw n & h Ü ¼ Ð

¸y Æ ÒØ ¦ ~ ½ ÓZ O 1 p x \ O > h\ ¦ Ò q t$ í HX < 9 כ ¹ô Ç כ ¹ è[ þ t` ¦ ì

r$ 3 , > h H כ s 0 p x > ) a .

7 Hë H\ " f H ¸y ´ ú Æ Òl ~ ½ ÓZ O ` ¦ U ´s 3-12 é ß Ñ þ | 9

¦o 382> h_ \ O > h\ ¦ Ò q t$ í HX <\ & h 6 x # , ¸y ´ ú Æ Ò l

~ ½ ÓZ O ` ¦ : xK \ O ë ß p u ¦Ä » \ O > h\ î r ¸+ þ A \ O

h\ ¦ Ò q t$ í ½ + É Ã º e Ht 7 £ x # Ð ¤ . s \ ¦ 0 AK z ´ ]

j ¦Ä » \ O > hü < ¸+ þ A \ O > hü <_ Ä » $ í ` ¦ { 9 7 á x_ Ä » \

-t < ÊÃ º% ! 3 Ò q ty # , y © § 4 ô Ç þ j& h o ~ ½ ÓZ O \ O > h / B N ç

Ô ¦a Ë > ~ ½ ÓZ O [16–18]` ¦ + " f þ j è o\ ¦ Ã º' ô Ç õ , ¦ Ä

» \ O > h\ î r \ O > h[ þ t` ¦ Ò q t$ í ½ + É Ã º e 6 £ §` ¦ Ð% i . : £ ¤ y

Y > > h_ p ' [ þ t` ¦ Ë ¨# Q 9 õ \ ¦ ì r$ 3 % i

HX <, @ /Â Òì r_ â Ä º ¸y _ U ´s \ ¦ 7 Ð H כ s ©