단일병원에서 경험한 소아뇌염의 임상증상과 예후
울산대학교 의과대학 서울아산병원 어린이병원 소아청소년과
박준성・염미선・김은희・유리나・이윤정・고태성
2013 Korean Pediatric Society, Autumn conference, platform presentation
2014 ICNC(13th International Child Neurology Congress), platform presentation
Submitted: 14 December, 2014 Revised: 29 December, 2014 Accepted: 5 January, 2014
Correspondence to Tae-Sung Ko, MD
Department of Pediatrics, Asan Medical Center Children’s Hospital, University of Ulsan College of Medicine, 44, Olympic-ro, Songpa-gu, Seoul, 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3381, Fax: +82-2-473-3725 E-mail: [email protected]
Clinical Presentation and Prognosis of Pediatric Encephalitis: Experience of a Korean Single Tertiary Center
Purpose: This study was performed to investigate the clinical presentations,
diagnostic findings and prognosis of pediatric patients with the broad definition of
“encephalitis”, that is inflammation of brain, in a single Korean tertiary center.
Method: We retrospectively analyzed medical records of patients who had been
diagnosed with encephalitis from January 2000 to July 2013 at the Asan Medical Center Children’s Hospital. We classified encephalitis in three categories of etiology which are infectious, para-infectious and primary inflammatory. The initial presentation, radiological and electroencephalographic findings, treatments and outcomes were reviewed.
Results: During the 13-year study period, we found 199 pediatric cases of encephalitis.
128 (64.3%), 50 (25.1%), and 21 (10.5%) cases were classified as infectious, para- infectious and primary inflammatory encephalitis, respectively. They presented with fever (62.3%), altered mentality (51.3%), seizures (52.8%) and motor dysfunction (37.7%). Specific pathogens were proven in only 32 (25%) patients from 128 infectious encephalitis. Among 185 patients who had been followed up, 127 cases (68.6%) recovered without sequela and 50 cases (27%) with sequelae. Eight cases (4.3%), six with infectious encephalitis, one with acute disseminated encephalomyelitis and the other with Reye syndrome, expired.
Conclusion: Infectious etiology is suggested in a great part of the pediatric
encephalitis and additional efforts are needed to find specific etiologies of encephalitis in many cases. Considering the high mortality and morbidity of the pediatric encephalitis, prompt evaluations and appropriate treatment should be implemented.
Key Words:
Pediatric encephalitis, Etiology, Clinical presentation, Prognosis
Jun-Sung Park, MD, Mi-Sun Yum, MD, Eun-Hee Kim, MD, Ree-Nar Yoo, MD, Yun-Jeong Lee, MD, Tae-Sung Ko, MD
Department of Pediatrics, Asan Medical Center Children’s Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
서론
뇌염은 뇌 실질의 염증으로 정의되는 질환으로 흔히 의식장애나 신경학적 장애를 동 반한다1). 소아뇌염의 유병률은 10만 명 당 10.5명으로 성인에 비해 높고2,3), 3명 중 2명 의 환자는 완쾌되어 퇴원하지만 나머지 3분의 1에서 강직, 인지장애, 위약, 실조, 경련 등 합병증을 남기며 사망률은 5% 정도로 비교적 높은 편이다4).
대부분의 뇌염은 뇌 실질의 감염에 의해 발생하지만 급성 혹은 만성 염증반응이 면 Copyright © 2014 by The Korean Child Neurology Society
http://www.cns.or.kr
역-매개 뇌염을 유발하기도 하는데, 그 예로 급성 파종성 뇌척수염 (acute disseminated encephalomyelitis, ADEM), 루푸스 뇌염, 그리 고 부종양 증후군 등이 있다5). Falchek 등은 소아 뇌염을 크게 감염 성, 부감염성, 일차 염증성 뇌염으로 분류하였으며5), 2012년 Greenlee는 감염성 뇌염뿐 아니라 항 신경 항체로 인한 부감염, 부종 양, 일차 면역성 뇌염에 대하여 조사한 바 있다6). 또한 감염성 뇌염 (infectious), 부감염성 또는 일차 염증성 뇌염(para-infectious or primary inflammatory)의 경우 각각의 진단에 따라 치료 원칙이 달 라지므로 정확한 원인 분류와 이에 따른 적절한 치료가 중요하다5).
최근 뇌신경 영상과 혈청학적 검사가 발달하고 부감염성 뇌염 및 일차 염증성 뇌염의 진단이 증가하였지만7,8) 2006년 Glaser 등의 연 구에서 뇌염 환자의 63%는 명확한 원인을 알 수 없었고 원인이 밝혀 진 환자 중 69%는 바이러스성, 20%는 세균성, 8%는 비감염성 뇌염 으로 확인된 바 있다9). 이처럼 뇌염의 원인이 매우 다양하며 명확한 원인이 밝혀지지 않는 경우가 많음에도 불구하고 현재 우리나라 단일 인구 내에서의 소아뇌염에 있어 홍역, 단순포진 바이러스(herpes simplex virus, HSV), 엔테로바이러스 71(enterovirus type 71), ADEM 등 단일 질환 혹은 단일 원인균에 의한 뇌염 연구 및 증례발표 는 있었으나10-12) 전체 소아뇌염의 역학, 특성에 대한 연구는 없었다.
이에 저자들은 단일 3차 의료기관에서 뇌염으로 진단된 소아환자 들의 후향적 검토를 통해 소아뇌염의 원인질환을 확인하고 원인질환 에 따라 감염성, 부감염성 및 1차 염증성으로 분류하여 각 원인군별, 초기 임상적 특징, 검사 결과, 치료 및 예후를 살펴보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상
2000년 1월부터 2013년 7월까지 13년 동안 서울아산병원에서 뇌 염으로 치료받은 0세에서 18세 미만의 소아 환자 199명을 대상으로 후향적 연구를 진행하였다. 뇌염은 표 1의 진단기준 중 3개 이상을 만 족하는 경우로 하였다(Table 1). 이는 2013년 Venkatesan 등이 발표 한 뇌염의 진단기준을 수정하였다13).
2. 임상 증상, 검사 방법 및 뇌염 분류
환자들의 의무기록을 후향적으로 검토하여 발병 당시 나이, 성별, 동반 질환을 조사하였으며 발열, 구토, 두통, 의식수준의 변화, 국소 신경학적 증상, 경련발작 등의 내원 당시 초기 임상증상과 혈액검사, 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF) 검사, 자기공명영상(magnetic resonance image, MRI) 및 뇌파(electroencephalogram, EEG) 검 사결과를 조사, 기록하였다. 혈청학적 검사로는 Mycoplasma pneumonia (HSV), 엡스타인 바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV) 등 감염성 원인에 대한 검사와 항 핵 항체(anti-nuclear antibody, ANA), 항 이중가닥 DNA항체(anti-ds DNA antibody), 루 푸스 항 응고인자(lupus anticoagulant), 항 호중구 세포질 항체(anti neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA), 류마티스 인자 (rheumatoid factor, RF), anti-neuronal nuclear antibody, type I (Anti-Hu antibody), anti-purkinje cell antibody (Anti-Yo antibody), anti-neuronal nuclear antibody, type II (Anti-Ri antibody), neuromyelitis optica antibody (NMO antibody), collapsin response mediator protein-5 antibody (CRMP-5 antibody), 항 글루타민산 탈 탄산효소 항체(anti-glutamate decarboxylase antibody, anti-GAD antibody), 항 갑상선 글로불린 항체(anti-thyroglobulin antibody, anti-TG antibody), 항 갑상선 과산화효소 항체(anti-thyroid peroxidase antibody, anti-TPO antibody), 갑상선자극호르몬 수용체 항체(thyroid stimulating hormone receptor antibody, TSH-R antibody), 갑상선 자극 호르 몬 결합억제 면역글로불린(thyrotropin binding inhibitor immunoglobulin, TBII), N-메틸-D-아스파르트산염 수용체 항체 (N-methyl-D-aspartate receptor antibody, NMDA-R antibody), 전압 개폐 칼륨 통로 항체(voltage-gated potassium channel antibody, VGKC antibody)(LGI1, CASPR2), α-amino-3-hydroxy- 5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor (AMPA1/AMPA2), gamma-aminobutyric acid-B antibody (GABA-B antibody) 등 자 가면역 항체에 대한 검사가 시행되었다. 또한 뇌척수액 검사 및 일반 세균배양 검사와 더불어 HSV, EBV, 수두 대상 포진 바이러스 (varicella zoster virus, VZV), 거대세포바이러스(cytomegalovirus, CMV), 아데노바이러스(adenovirus), 인플루엔자 바이러스 (influenza virus), 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza virus), 코로나 바이러스(corona virus), 엔테로바이러스(enterovirus), 호흡 기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), Myco- plasma pneumoniae, 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), Cryptococcus 에 대한 중합효소 연쇄 반응 검사(polymerase chain reaction, PCR), cytospin, IgG index, oligoclonal band 검사가 시행 되었다.
이러한 임상적 특징 및 검사 결과를 바탕으로 뇌염을 감염성, 부감 염성, 일차 염증성 3가지 진단적 카테고리로 분류하였다. 신경학적 증 상이 발열이나 뇌척수액 백혈구 증가 등 감염의 징후와 함께 나타나 는 경우는 감염성 뇌염으로, 감염성 질환에 이환된 후 완전한 회복 후 2-4주 이내 신경학적 증상이 발현한 경우는 부감염성 뇌염으로, 감염 을 동반하지 않고 신경학적 증상이 발생하거나 기타 전신 자가면역 Table 1.
Diagnostic Criteria of Encephalitis
Requires at least 3 of 7 criteria
1) Altered mental status lasting >24 hours with no alternative cause identified (decreased or altered level of consciousness, lethargy or personality change) 2) Fever >38℃ within the 72 hours before or after presentation
3) Generalized or partial seizures (no pre-existing seizure disorder) 4) New onset of focal neurologic symptoms
5) CSF pleocytosis (newborn > 30/mm3, infant > 10/mm3, children > 5/mm3) 6) Abnormality of brain parenchyma on neuroimaging
(either new from prior studies or appears acute in onset) 7) Abnormality on EEG that is consistent with encephalitis Modified from International Encephalitis Consortium24) CSF, cerebrospinal fluid; EEG, electroencephalogram.
질환과 병발하는 경우는 일차 염증성 뇌염으로 정의하여 분류하였다.
3. 치료와 후유증
치료에 대해서는 항균제, 스테로이드, 항 경련제의 사용에 대하여 조사하였다. 초기에 타원으로 전원 된 경우를 제외한 185명을 대상으 로 사망 및 신경학적 회복 여부를 분석하였다.
4. 통계
통계 프로그램은 SPSS PASW statistics 18.0 버전을 사용하였다. 그 룹간 연령비교는 일원배치 분산분석을 사용하였으며 성별, 초기증상, 진단 검사의 결과, 치료방법, 예후에 관한 그룹간 비교는 카이제곱 검 정과 피셔의 정확한 검정을 사용하였다. 사망과 후유증을 포함하는 나쁜 예후에 영향을 주는 요인을 분석하기 위해 회귀분석을 사용하
였다. 통계학적 유의 수준은 P<0.05 를 기준으로 하였다.
결과
1. 뇌염의 원인질환 별 분류 및 환자특성
뇌염으로 진단된 총 199명의 환자 중 남자는 117명(58.8%), 여자는 82명(41.2%) 이었으며 평균 발병나이는 6.8±4.9세(1일-18세)였다.
128명(64.3%)에서 감염성 뇌염, 50명(25.1%)에서 부감염성 뇌염, 21명(10.5%)에서 일차 염증성 뇌염으로 진단되었다(Table 2). 각각 그 룹의 남아의 비율은 66.4%, 46.0%, 42.9%로 감염성 뇌염에서 남아 의 비율이 많았으며 평균연령은 각각 6.9±4.8세, 5.4±4.6세, 9.4±4.8 세로 일차 염증성 뇌염 환자군이 통계학적으로 의미 있게 연령이 높 았다(P=0.006)(Table 3).
감염성 뇌염군에서는 헤르페스 뇌염이 9명(4.5%)로 가장 많았고 type I이 4례, type II가 2례, 전형적인 MRI 소견이나 serology로 진단 되어 type을 알 수 없는 경우가 3례였다. 그 외 원인균이 밝혀진 뇌염 으로는 엔테로바이러스 뇌염이 7례, 결핵성 뇌염이 6례로 비교적 흔했 다. 엔테로바이러스의 종류는 따로 구분하지 않았다. 발열과 동반하 여 신경학적 증상이 발현하였거나, 뇌척수액 내 백혈구 증가가 있어 감염성뇌염이 의심되나 중합효소 연쇄 반응 검사나 배양검사에서 원 인균이 동정되지 않은 경우가 96례(75%)를 차지했다.
부감염성 뇌염군에서는 ADEM이 36명(18%)으로 가장 많았으며 소뇌염(cerebellitis)이 10명(5%)으로 나타났다. 일차 염증성 뇌염군 에서는 자가면역항체가 확인된 자가면역성뇌염이 6명(3.0%)이었으며 5명은 ANA, 1명은 NMDA-R antibody가 확인되었다. 하지만 9명 (4.5%)은 영상학적 검사나 자가면역 혈청검사에서 원인이 밝혀지지 않았다(Table2).
뇌염의 원인감별에 있어 진단기법의 발달에 따른 변화를 살펴보기 위해 총 199명의 환자 중 전반부에 내원한 99명과 최근 100명을 나누 어 비교하였다. 원인 미생물이나 질병원인을 알 수 없었던 경우가 2005년 10월 이전 방문한 99명에서 59례였던데 비해 후반부에 내원 한 100명에서 49례로 감소하였다(Table 2).
2. 임상 양상과 검사결과
뇌염의 임상 증상으로는 발열(124명, 62.3%), 경련발작(105명, 52.8%), 의식변화(102명, 51.3%)가 주된 소견이었으며, 운동이상, 두 통, 구토 순으로 나타났다. 경련발작 증상으로 전신 강직-간대 발작이 75명(37.7%)으로 가장 많았고, 뇌전증 지속증이 16명(8.0%)에서 나 타났다. 운동이상 증상으로는 뇌신경증상, 부분 또는 전신 마비, 협조 운동장애가 각각 22명(11.1%), 28명(14.1%), 25명(12.6%)에서 나타났 다. 발열, 경련, 의식 변화는 감염성 뇌염에서, 운동이상 증상은 부감 염성과 일차 염증성 뇌염에서 의미 있게 많았다(Table 3).
뇌염의 진단적 검사로 뇌척수액 검사를 시행한 179명중 130명 (72.6%)에서 뇌척수액 내 백혈구 증가를 동반하였으며 대부분 감염 성 뇌염으로 분류되었다(P<0.001). MRI를 시행한 178명 중 115명 (64.6%)에서 이상소견을 보였고 부감염성 뇌염에서 다른 두 그룹에 Table 2. Classification and Causes of Encephalitis
Causes of Encephalitis n (%) 2000/01– 2005/10 (n=99)
2005/10–2013/07 (n=100) Infectious (n=128, 64.3%)
Viral
Herpes simplex 9 (4.5) 3 6
Enterovirus 7 (3.5) 3 4
Varicella zoster 1 (0.5) 0 1
EBV 1 (0.5) 0 1
Measles 2 (1) 2 0
Mumps 1 (0.5) 1 0
Bacterial
Tuberculosis 6 (3) 2 4
Mycoplasma 2 (1) 0 2
Pneumococcus 1 (0.5) 1 0
Listeria 1 (0.5) 0 1
Parasitic
Toxoplasma 1 (0.5) 0 1
Infectious encephalitis,
pathogen unspecified* 96 (75.0) 56 40
Para-infectious (n=50, 25.1%)
ADEM 36 (18) 16 20
Cerebellitis 10 (5) 8 2
SSPE 1 (0.5) 0 1
Para-infectious encephalitis,
unspecified† 3 (1.5) 0 3
Primary inflammatory (n=21,10.5 %)
Autoimmune encephalitis 6 (3) 0 6
Multiple sclerosis 2 (1) 2 0
Hashimoto’s encephalitis 1 (0.5) 0 1
Limbic encephalitis 1 (0.5) 0 1
Optic neuritis 1 (0.5) 1 0
Reye syndrome 1 (0.5) 1 0
Primary inflammatory encephalitis,
unspecified‡ 9 (4.5) 3 6
*Febrile illness with neurologic symptoms but no identified pathogen.
†Antecedent febrile illness with neurologic symptoms but normal neuroimaging.
‡No febrile illness with neurologic symptoms but normal neuroimaging and auto antibodies.
n, number; EBV, Ebstein-barr virus; ADEM, Acute disseminated encephalomyelitis; SSPE, Subacute sclerosing panencephalitis.
비해 MRI 이상소견을 보이는 경우가 80.9%로 많았다(P=0.03). MRI 이상소견을 보인 환자 중 43명(24.2%)은 뇌백질, 뇌회질, 피질하회색 질, 뇌간 등 여러 곳을 동시에 침범했다. 뇌백질 침범이 33명(18.5%), 피질하회색질 침범이 28명(15.7%), 뇌회질 침범이 26명(14.6%)이었다.
EEG를 시행한 141명 중 108명(76.6%)에서 이상소견을 보였고 배경 파의 서행이 75명(53.2%)으로 가장 많았다.
3. 치료 및 질병경과
전체 뇌염에서 항생제, 면역조절약물을 사용한 경우는 각각 94명 (47.2%), 58명(29.1%)이었으며 치료하지 않은 43명(21.6%) 중 치료 시
작 전 사망한 3명을 제외한 40명(20.1%)는 대증치료만으로 호전되었 다(Table 4). 감염성 뇌염에서 항생제사용이 많았고 부감염성, 일차 염증성 뇌염에서 면역조절 약물이 주로 사용되었으나, 감염성의 경우 에도 19명(14.8%)에서 스테로이드를 포함한 면역조절약물을 사용하 였으며 부감염성 및 일차 염증성 질환에서도 각각 13명(26%), 3명 (14.3%)에서 항생제 또는 항바이러스제의 치료를 시행하였다.
연고지 관계로 초기에 타원으로 전원된14명을 제외한 185명 중 뇌 염 이환 후 완치된 환자는127명(68.6%)였으며 합병증이 남은 환자는 50명(27.0%), 사망한 환자는 8명(4.3%)이었다. 일차 염증성 뇌염에서 완치율이 낮고(P=0.032) 합병률이 높은 경향을 보였다(P=0.039)
Table 3. Clinical Manifestations and Laboratory Findings of Children with Encephalitis
Infectious, n (%) Para-infectious, n (%) Primary inflammatory, n (%) All, n (%) P-value
Total 128 (64.3) 50 (25.1) 21 (10.5) 199 (100)
Age, mean±SD 6.9±4.8 5.4±4.6 9.4±4.8 6.8±4.9 0.006
Male, n(%) 85 (66.4) 23 (46.0) 9 (42.9) 117 (58.8) 0.021
Initial manifestations
Fever 92 (71.9) 29 (58) 3 (14.3) 124 (62.3) <0.001
Seizure 75 (58.6) 21(42) 10 (47.6) 105 (52.8) 0.017
GTCS 66 (51.6) 17 (34) 7 (33.3) 75 (37.7)
Status epilepticus 14 (10.9) 1 (2.0) 1 (4.8) 16 (8.0)
Focal seizure 9 (7) 3 (6) 2 (9.5) 14 (7)
Mental change 74 (57.8) 19 (38) 9 (42.9) 102 (51.3) 0.022
Drowsy 44 (34.4) 15 (30) 5 (23.8) 64 (32.2)
Confusion 17 (13.3) 3 (6) 4 (19) 24 (12.1)
Stupor 2 (1.6) 1 (2) 0 (0) 3 (1.5)
Coma 11 (8.6) 0 (0) 0 (0) 11 (5.5)
Motor dysfunction 30 (23.4) 26 (52) 11 (52.4) 75 (37.7) 0.001
Cranial neuropathy 8 (6.3) 9 (18%) 5 (23.8) 22 (11.1)
Localized or generalized paralysis 16 (12.5) 0 (0) 4 (19) 28 (14.1)
Uncoordinated movement 6 (4.7) 17 (34) 2 (9.5) 25 (12.6)
Headache 77 (60.2) 37 (74) 4 (19) 68 (34.2) 0.075
Vomiting 39 (30.5) 15 (30) 4 (19) 58 (29.1) 0.61
Laboratory findings
CSF (n=179) <0.001
Normal 11 (8.8) 20 (57.1) 18 (94.7) 49 (27.4)
Pleocytosis 114 (91.2) 15 (42.9) 1 (5.3) 130 (72.6)
MRI (n=178) 0.03*
Normal 48 (42.9) 9 (19.1) 6 (66.7) 63 (35.4)
WM lesion 29 (25.9) 8 (17) 7 (77.8) 33 (18.5)
GMII lesion 22 (19.6) 1 (2.1) 2 (22.2) 26 (14.6)
Meningeal enhancement 16 (14.3) 15 (31.9) 0 (0) 17 (9.6)
Basal ganglia lesion 20 (17.9) 12 (25.5) 0 (0) 28 (15.7)
Brain stem lesion 9 (8) 9 (19.1) 3 (33.3) 14 (7.9)
Parenchymal atrophy 2 (1.8) 0 (0) 0 (0) 2 (1.1)
Hydrocephalus 1 (0.9) 0 (0) 0 (0) 1 (0.6)
EEG (n=141) <0.001
Normal 16 (17.2) 12 (37.5) 5 (31.3) 33 (23.4)
Background slowing 62 (66.7) 10 (31.3) 3 (18.8) 75 (53.2)
Focal ED 11 (11.8) 7 (21.9) 7 (43.8) 25 (17.7)
Generalized ED 4 (4.3) 3 (9.4) 1 (6.3) 8 (5.7)
n, number; SD, standard deviation; GTCS, generalized tonic-clonic seizure; WM, white matter; GM, gray matter; ED: epileptic discharges,
*P-value =0.03 (difference in MRI being normal or abnormal among 3 groups) Pearson's Chi-square test, P<0.05., Fisher's exact test. P<0.05
(Table 4, Fig. 1). 합병증 중에는 뇌전증이 30명(16.2%)으로 가장 많 았으며 뇌사상태로 자택 인공호흡기를 필요로 하는 환자부터 와상환 자를 포함하는 심각한 물리적 장애를 남긴 경우가 11명(5.9%)이었다.
세 군 간에 사망률에서 통계학적으로 의미 있는 차이는 없었다 (P=0.742). 사망한 환자를 살펴보면 원인균을 알 수 없는 감염성 뇌염 환자가 4명(50%), 헤르페스 뇌염 1명, 결핵 뇌염 1명, 라이 증후군 1명, ADEM이 1명이었다. ADEM 1명을 제외한 7명의 환자에서 경련을 보 였고, 그 중 4명은 뇌전증 지속증 상태로 내원하였다. 4명은 초기 내 원 시부터 의식수준의 저하를 보였으며 나머지 4명도 모두 혼수상태
로 진행하였다. 뇌사상태로 약 1년간 연명치료 중 사망한 2명의 환자 를 제외한 6명의 증상 발현 후 사망까지 평균 기간은 11.5일(0-30일) 이었다. 6명의 환자는 모두 뇌 부종 진행으로 인한 뇌간 탈출로 사망 하였다.
합병증을 남겼거나 사망하였던 나쁜 예후와 관련 있는 변수를 살 펴보기 위해 이분형 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 단변량 회귀 분 석에서 경련증상(OR 4.68, P≤0.001), 뇌척수액 백혈구 증가(OR 0.43, P=0.023), 뇌파 이상소견(OR 3.54, P=0.011) 이 통계학적으로 의미 있 게 나쁜 예후와 관련이 있었다. 이외에도 의식변화, 두통, 구토, MRI 이상소견, 발열, 뇌척수액 내 백혈수 증가, 운동 이상 등은 유의한 상 관 관계가 없었다. 통계적으로 의미 있었던 변수를 다시 다변량 회귀 분석으로 검증하였을 때, 발작(OR 4.17, P=0.007), 뇌파 이상소견(OR 3.37, P=0.037)이 나쁜 예후와 관련이 있었다(Table 5A, Table 5B).
고찰
2000년 1월부터 2013년 7월까지 서울아산병원에 뇌염으로 입원한 소아를 대상으로 임상양상을 분석한 결과 초기증상은 다양한 형태 로 나타나나 주된 증상은 발열, 경련, 의식변화, 운동이상 순서였다.
감염성, 부감염성, 일차 염증성 뇌염으로 분류하였을 때, 각 그룹간의 초기증상, 검사결과의 유의한 차이를 보였으며 서로 치료가 중복되기 는 하였으나 치료 없이 호전되는 경우가 20.1%로 사망률, 합병률은 각 각 4.3%, 27.0%였다.
본 연구는 최근의 국내 소아 뇌염의 역학 및 진단과 치료를 조사하 였다는 것에 의의가 있다. 또한 최근 발달하고 있는 뇌영상 및 혈청학 적 검사에 근거하여 감염성, 부감염성, 일차 염증성 뇌염 3개 그룹으 로 나누어 그 치료 및 예후를 분석하고자 하였다. 그러나 이러한 분류 Table 4. Treatment and Clinical Outcome of Children with Encephalitis
Infectious, n* (%) Para-infectious, n (%) Primary inflammatory, n (%) All, n (%) P-value Treatment
Total 128 (64.3) 50 (25.1) 21 (10.5) 199 (100)
No treatment 28 (21.9) 11 (22) 2 (9.5) 43 (21.6)
Antibiotics
antiviral agents 78 (60.9) 13 (26) 3 (14.3) 94 (47.2) <0.001
AED 62 (48.4) 14 (28) 13 (61.9) 89 (44.7) 0.447
Immune-modulating agents 19 (14.8) 27 (54) 9 (42.9) 58 (29.1) <0.001
Prognosis
Total 121 (65.4) 45 (24.3) 19 (10.3) 185 (100)
Expired 6 (5) 1 (2.2) 1 (5.3) 8 (4.3) 0.742
Cured 85 (70.2) 34 (75.6) 8 (42.1) 127 (68.6) 0.032
Sequelae 30 (24.8) 10 (22.2) 10 (52.6) 50 (27) 0.039
Epilepsy 17 (14) 5 (11.1) 8 (42.1) 30 (16.2)
Severe physical disability 8 (6.6) 2 (4.4) 1 (5.3) 11 (5.9)
Developmental delay 4 (3.3) 1 (2.2) 0 (0) 5 (2.7)
Psychiatric disease 1 (0.8) 1 (2.2) 1 (5.3) 3 (1.6)
Ataxia 0 (0) 1 (2.2) 0 (0) 1 (0.5)
n, number; AED, anti-epileptic drug.
Pearson's Chi-square test, P<0.05., Fisher's exact test, P<0.05
100
80
80
40
20
0 (%)
Cured Sequelae Expired
Clinical outcome
Infectious (n=121) Para-infectious (n=45) Primary inflammatory (n=19)
P=0.032
P=0.039
P=0.742
Fig.1. Clinical outcome of children with encephalitis.
가 대부분의 환자에서 임상적 소견에 근거를 둔 잠정적 진단에 바탕 하였다는 한계가 있다. 또한 부감염성 내지 일차 염증성 뇌염으로 분 류된 71명 중59명(83%)에서 임상 소견 MRI, 혈청학적 검사 등을 토 대로 급성 파종성 뇌염, 다발성 경화증, 시신경염, 소뇌염 등을 진단하 였으나12명에서는 명확한 면역학적 원인 등을 확인하기 어려웠다.
감염성 뇌염의 경우에서도 발달된 면역학적, 영상의학적 진단법을 이용하여 진단에 도움을 얻을 수 있었으나128명의 감염성 뇌염환자 중 96명(75.0%)에서 원인 미생물을 확인할 수 없었던 바, 그동안의 연
구와9,14,15) 마찬가지로 감염성이 의심되는 대부분의 환자에서 여전히
그 원인균의 규명이 어려움을 확인하였다. 하지만 13년의 연구기간동 안 전반부 보다 후반부 100명의 환자에서 원인 미생물이나 질병원인 을 알 수 없었던 경우가 감소하였으며 EBV, mycoplasma, autoim- mune, Hashimoto’s, limbic, anti-NMDAR antibody encephalitis 등이 진단된 점을 미루어 볼 때 진단기법이 더욱 발달하고 이를 적극 활용한다면 뇌염의 원인을 찾는데 도움이 될 수 있겠다. 또한 헤르페 스바이러스과 감염이나 엔테로바이러스, Mycoplasma pneumoniae 등 비교적 흔한 원인균 이외에도 여행력, 과거력등을 토대로 아르보바 이러스(arbovirus)나 바르토넬라(bartonella), 리케차(rickettsia)등 드문 원인균에 대해서도 충분한 검사가 필요하겠다.
잠정적 진단에 따라 뇌염을 분류하였을 때 그룹별로 초기증상 발현 의 유사성을 보였으나 일차 염증성 뇌염에서도 발열이 동반되는 경우 가 있었다. 부감염성 또는 일차 염증성 뇌염에서도 질병의 과정 중 발 열이나 독감 유사 증상이 동반되는 경우가 최고 50%까지 보고된 바 있으며 뇌척수액 내 백혈구 증가도 자주 동반하기 때문에 감염성 뇌
염과의 감별진단이 필요하며16-18), 자가면역성 뇌염의 경우에도 감염 성 뇌염의 형태로 나타나는 경우가 종종 보고되고 있다19). 따라서 원 인감별을 위해 추정진단도 중요하지만, 그와 상관없이 균 배양검사와 충분한 혈청학적 검사, 자가 항체 측정 등의 광범위한 검사가 필요하 겠다. 한편, 이러한 광범위한 검사와 함께 급격히 진행하는 뇌염의 경 우 추정진단에 근거한 경험적 치료가 필수적이다. 이때 발열, 뇌척수 액 내 백혈구 증가는 좀 더 감염성 뇌염을, 운동이상의 증상은 부감염 성 내지 일차 염증성 뇌염을 더 시사하는 소견임을 참고하여 종합적 추정 진단을 내릴 수 있겠다. 감염성 뇌염이 의심되는 경우 예방적 항 균제 투약이 필요하며 헤르페스 뇌염의 경우 사망률과 합병률이 높기 때문에 항바이러스제를 사용해야한다20,21). 반면에 부감염성, 일차 염 증성 뇌염의 경우 즉각적인 면역 억제 치료가 추천된다22). 본 연구에 서도 감염성 뇌염의 60.9%에서 항균제 및 항바이러스제를, 부감염성 뇌염과 일차 염증성 뇌염에서는 54%와 42.9%에서 면역조절 약물을 사용하였으며 해당 치료를 하지 않은 경우는 증상이 경미해서 항경련 제나 대증치료로 충분한 경우이거나 치료가 시작되기 전 사망한 경우 였다.
뇌염의 사망률을 0-7%이며 원인에 따라 사망률은 증가할 수 있다
23-26). 과거 연구에서 소아 뇌염의 후유증은 30-60% 정도로 다양하
게 보고되었고 가장 최근의 연구에서 40%의 합병률을 보고하였다23-
25,27-29). 행동장애와 주의력결핍장애가 가장 흔하게 나타났으며 뇌전
증은 10-11%였다. 본 연구에서 뇌전증은 16.3%로 비슷하게 나타났으 나 행동장애나 주의력결핍장애가 적게 나타났는데, 이는 본원 소아뇌 염환자들의 정신건강 평가를 정기적으로 시행하지 않아 저평가 되었 을 가능성이 있다.
2014년 Sutter 등은 EEG 결과가 뇌염의 강력한 예후인자 임을 밝 혔고30) Wang 등은 EEG 뿐 아니라 MRI 이상 역시 예후인자임을 보고 하였다31). 본 연구에서도 뇌파 이상과 발작이 나쁜 예후인자로 확인되 어 일부 유사성이 있었으나 MRI 이상소견은 관련이 없는 것으로 확인 되었다. Wang 등의 연구는 감염성 뇌염만을 대상으로 하여 본 연구 와 차이가 있으며 최근 Singh 등의 연구에 따르면 MRI 소견이 예후와 관련이 없다는 보고도 있어32) 추후 뇌염전체와 MRI 이상소견 과의 관 계에 대한 연구가 필요하겠다. 발열, 뇌척수액 내 백혈구 증가는 좋은 예후와 관련이 있었는데, 이는 발열, 뇌척수액 내 백혈구 증가가 감염 성 뇌염을 더 시사하는 임상소견임을 고려할 때 본 연구에서 감염성 뇌염의 완치율이 더 높게 확인되었으므로 이로 인한 결과로 생각된다.
최근 진단기술의 발전으로 인해 과거에 비해 비교적 많은 수의 환 자에서 뇌염의 원인을 밝힐 수 있었으나, 후향적 연구의 한계로 인해 모든 환자에서 이러한 광범위한 혈청학적, 영상의학적 검사를 시행하 지 못하였으며 뇌염의 정확한 원인을 알 수 없었던 경우가 여전히 많 았다. 사망률과 합병률이 비교적 높은33) 소아 뇌염 환자에 있어, 뇌염 의 임상증상에 대한 인지 및 이런 환자들에 대한 최신의 혈청학적, 영 상의학적 검사방법의 적극적 활용과 추정진단에 근거한 적절하고 신 속한 치료가 필수적이다. 또, 치료 과정 중 발생할 수 있는 정신건강의 학적 문제에 대하여 좀 더 세심하게 모니터 하고 추적관찰 하는 체계 가 필요하겠다.
Table 5-A. Univariate Logistic Regression Analysis for Poor Outcome
of Children with Encephalitis
β±SE OR 95% C.I. for EXP (B)
P-value
Lower Upper
Fever –0.321±0.326 0.725 0.383 1.374 0.324
Seizure 1.544±0.356 4.683 2.33 9.415 <0.001
Mental change 0.085±0.317 1.088 0.585 2.026 0.789
Motor dysfunction –0.438±0.404 0.6454 0.292 1.425 0.278
Headache 0.5±0.346 1.649 0.837 3.247 0.148
Vomiting 0.537±0.367 1.71 0.833 3.512 0.144
CSF pleocytosis –0.838±0.368 0.433 0.21 0.889 0.023
MRI abnormality 0.585±0.375 1.796 0.861 3.746 0.119
EEG abnormality 1.263±0.498 3.538 1.334 9.385 0.011
CSF, cerebrospinal fluid; SE, standard error; OR, odds ratio; EXP, exponential; EEG, electroencephalogram.
Binary logistic regression. P<0.05.
Table 5-B. Multiple Logistic Regression Analysis for Poor Outcome of
Children with Encephalitis
β±SE OR 95% C.I. for EXP (B)
P-value
Lower Upper
Seizure 1.427±0.531 4.17 1.472 11.781 0.007
Abnormal EEG 1.215±0.583 3.37 1.075 10.562 0.037
Constant –2.736±1.291 0.065 0.034
EEG, electroencephalogram; SE, standard error; OR, odds ratio; EXP: exponential.
Binary logistic regression. P<0.05.
요약
목적: 다양한 임상증상을 보이며 심각한 합병증 또는 사망에 이를 수 있는 소아뇌염의 원인을 알고 이에 따른 진단, 치료, 그 치료 경과 를 알아보고자 하였다.
방법: 2000년 1월부터 2013년 7월까지 서울아산병원에 뇌염으로 입원한 소아199명을 대상으로 후향적 검토를 통해 소아뇌염의 원인질 환을 확인하고 원인질환에 따라 감염성, 부감염성, 일차 염증성 뇌염 으로 분류하였으며 각각의 임상양상, 검사결과, 잠정진단에 따른 치 료 및 질병경과를 조사하였다.
결과: 감염성 뇌염이 전체 뇌염의 64.3%로 가장 많았으며 특정 원 인균이 동정되지 않은 경우가 75% 이었다. 부감염성 뇌염은 25.1%, 일차 염증성 뇌염은 10.5%로 확인되었다. 초기 증상으로 발열 (62.3%), 경련발작(52.8%), 의식변화(51.3%), 운동 이상, 두통, 구토를 보였으며, 뇌척수액 내 백혈구 증가는 72.6%에서, MRI 이상은 64%에 서, EEG 이상은 76.6%에서 나타났다. 68.1%에서 완치되었으며 27%
에서 후유증을 남기고 4.3%는 사망하였다. 일차 염증성 뇌염에서 완 치율이 낮고(P=0.032) 합병률이 높은 경향을 보였다(P=0.039). 경련 증상(OR 4.17, P=0.007), 뇌파 이상소견(OR 3.37, P=0.037)이 나쁜 예 후와 관련이 있었다.
결론: 발열, 운동기능 이상, 경련, 의식변화 등의 임상증상을 보이는 환자에서 뇌염을 의심하고 최근 발달한 영상 및 혈청학적 검사를 포 함하는 광범위한 검사와 잠정진단에 따른 즉각적인 치료가 필요하며 합병증에 대하여 정신건강의학적 평가를 포함한 지속적인 추적관찰 이 필요하다.
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