ISSN 0378-6471 (Print)⋅ISSN 2092-9374 (Online)
http://dx.doi.org/10.3341/jkos.2015.56.2.174
Original Article
건성안에서 사이클로스포린 0.05% 점안 후 눈물 삼투압의 변화
The Effect of Topical Cyclosporine 0.05% on Tear Osmolarity for Dry Eye Syndrome
강현승⋅성 산⋅최철명⋅김세경⋅최태훈
Hyunseung Kang, MD, San Seong, MD, Chul Myong Choe, MD, Se Kyung Kim, MD, Tae Hoon Choi, MD, PhD
누네안과병원 Nune Eye Hospital, Seoul, Korea
Purpose: To evaluate the effect of topical cyclosporine 0.05% (Restasis; Allergan, Irving, CA, USA) on tear osmolarity in patients with dry eye disease.
Methods: The present study was a single-center, randomized, prospective, and longitudinal trial. Patients who had been using artificial tears to treat dry eye disease were prescribed cyclosporine 0.05% and evaluated using tear osmolarity, tear break-up time, ocular surface staining score, Schirmer test, and the Ocular Surface Disease Index for symptomatic improvement. Clinical measurements of commonly used objective tests were performed at baseline and after 1, 3, and 6 months.
Results: At the end of the study, patients demonstrated statistically significant improvement in tear break-up time (6.26 ± 1.26 sec at 3 months vs. 4.41 ± 1.63 sec at baseline, p = 0.022) and OSDI (34.98 ± 20.19 at 3 months vs. 45.02 ± 22.38 at baseline, p = 0.032) only at 3 months. Other measures such as Schirmer test, ocular surface grade, and tear osmolarity also showed improvement. However, the differences were not significant.
Conclusions: Over a 6-month period, topical cyclosporine 0.05% showed beneficial effects on symptoms and other commonly used signs of dry eye disease for 3 months; however, the tear osmolarity values were not significantly improved.
J Korean Ophthalmol Soc 2015;56(2):174-179
Key Words: Cyclosporine, Dry eye syndrome, Restasis, Tear osmolarity
￭Received: 2014. 5. 16. ￭ Revised: 2014. 10. 2.
￭Accepted: 2015. 1. 28.
￭Address reprint requests to Tae Hoon Choi, MD, PhD Nune Eye Hospital, #404 Seolleung-ro, Gangnam-gu, Seoul 135-841, Korea
Tel: 82-2-2086-7770, Fax: 82-2-2086-7779 E-mail: [email protected]
* This study was presented as a poster at the 109th Annual Meeting of the Korean Ophthalmological Society 2013.
ⓒ2015 The Korean Ophthalmological Society
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
건성안은 아시아 인구의 30%를 차지하고 있는 임상에서 흔히 보게 되는 질환으로, 지난 10여 년간의 연구를 통해, 염증이 건성안에 있어 주요한 역할을 한다는 인식하에 염 증의 감소나 조절을 위한 치료적인 접근이 시도되었다.
2007 Dry Eye Workshop (DEWS) 보고에 의하면, 염증뿐 아니라 눈물의 고삼투압은 건성안의 특징 중 하나로 부각 되었고, 이는 안구 표면 손상의 중심기전으로 생각되고 있 다.1 이전 연구들에 의하면 국소 사이클로스포린 0.05%
(Restasis; Allergan, Irving, CA)는 건성안의 증상과 징후를 호전시키고 술잔세포 수를 증가시키고, 염증세포 수를 감 소시키기 때문에 건성안의 만성적 진행을 막는 데 널리 이 용되어왔다.2-4 본 약제의 임상적 효과에 관한 연구는 다수 보고되어 있으나, 아직까지 눈물 삼투압을 이용한 국내 환 자들에서의 연구는 보고된 바 없다. 본 연구에서는 눈물 삼 투압뿐만 아니라, 건성안의 다른 평가지표인 쉬르머검사 (Schirmer test), 눈물막파괴시간(TBUT), 안구표면염색점수 (ocular surface staining), 그리고 ocular surface disease in-
Figure 1. Tear breakup time (TBUT). Patients were treated
with cyclosporine 0.05% for 6 months. TBUT was measured with fluorescein dye at indicated study visits. *p ≤ 0.05 com-
pared with baseline (p = 0.305, *p = 0.022, p = 0.197 at 1,
3, and 6 months, respectively).Table 1. Demographics and follow-up data of study patients
Patients (n)Enrolled in study 86
Followed up
1 month 36
3 months 26
6 months 18*
Age (years) 49.7 ± 12.9
Range 22-85
Age ≥ 50 44 (51.2%)
Sex† (n, %)
M:F 3:15 (16.7:83.3)
History of previous ocular surgery (n, %) 1 (1.2) Values are presented as mean ± SD unless otherwise indicated.
*Three patients discontinued the study because of discomfort upon instillation, the rest was lost to follow-up; †For patients who completed 6-month study.
dex (OSDI) 등의 부가적인 검사들을 이용하여 사이클로스 포린 0.05%의 치료 효과를 평가하고자 수행하였다.
대상과 방법
본 기관 임상심의위원회의 승인하에 기존의 인공 눈물로 증상이 호전되지 않는 건성안 환자 86명을 대상으로 전향 적으로 분석하였다. 모든 대상 환자는 치료 시작일로부터 1, 3, 그리고 6개월 후 추적 관찰하였으며, 이전에 안구 건 조증으로 인공 눈물의 사용 경험이 있는 환자들로, 안구 감 염이나 알레르기, 눈꺼풀이상, 안구 건강에 영향을 주는 전 신 질환, 전신 또는 국소 약물을 사용한 경우는 그 대상에 서 제외하였다. 환자들은 다른 병용요법 없이 사이클로스 포린만 단독으로 사용하였으며, 사이클로스포린 0.05% 점 안 전과 점안 후 1, 3, 그리고 6개월째 건성안 징후의 호전 을 평가하기 위해 매 방문 시마다 쉬르머 검사, TBUT, 안 구표면 염색, 눈물삼투압의 순서로 검사를 진행하였다. 염 색의 등급은 한국인 가이드라인에 따라 결막충혈과 결막 미란이 있는 경우는 grade I, 주변 각막 미란이 있는 경우는 grade II, 중심 각막 미란이 있는 경우는 grade III, 그리고 grade IV는 안구 표면 전체의 심한 미란이나 결막의 흉터가 있는 경우로 하였다.5
건성안이 안구 자극 증상과 시각 기능에 미치는 영향은 무증상을 의미하는 0에서부터 중증의 건성안을 의미하는 100까지 범위의 검증된 12개 항목의 질문으로 구성된 OSDI를 통해 평가하였다.6 눈물삼투압검사는 50 nL의 눈 물 표본을 채취하여 체외에서 진단하는 장비(TearLab™
Corp., San Diego, CA)를 이용하였으며 단 한번, 왼쪽 눈에 서 실시하였다. 시간에 따라 교호작용이 유의함을 입증하기 위해 반복측정 분산분석(RM-ANOVA)을 이용하였다. 각 시
점별로 사이클로스포린 점안 전과 차이를 보이는지 사후검 정을 시행하기 위해 Bonferroni's method를 통해 유의수준을 보정한 뒤 student's t-test을 통해 비교하였다. p<0.05를 유의 한 차이로 간주하였으며, 통계 분석은 SAS ver. 9.1.3 (SAS Inc., Cary, NC, USA)을 사용하여 실시하였다.
결 과
2010년 1월과 2011년 8월 사이에 등록된 86명 중, 18명 의 환자는 6개월간의 추적관찰을 완료하였으며, 36명의 환 자는 1개월간, 26명의 환자는 3개월간 추적 관찰하였다. 86 명 중 70명은 여성이었고, 16명은 남성이었으며 평균 연령 은 49.7 ± 12.9세였다(Table 1). 질환의 중증도와 양쪽 눈 사이 삼투의 차이는 본 연구에서 평가되지 않았다.
TBUT의 변화
사이클로스포린 0.05%를 점안한 환자에서 점안 전 평균 TBUT는 4.41 ± 1.63초였으며 점안 전과 비교했을 때 1개 월째 5.34 ± 2.36초, 3개월째 6.26 ± 2.16초, 6개월째 5.95
± 1.90초 (각각 p=0.305, p=0.022, p=0.197)로 3개월째에만 평균 TBUT가 유의하게 길어졌다. 6개월째 평균 TBUT는 이전의 3개월째에 비해 약간 감소하였다(Fig. 1).
쉬르머 검사의 변화
쉬르머 검사 결과는 점안 전 평균 8.44 ± 6.70 mm였으며 점안 전과 비교했을 때 1개월째 8.35 ± 4.06 mm, 3개월째 7.19 ± 5.26 mm, 6개월째 9.29 ± 6.57 mm (각각 p = 0.286,
p = 0.167, p = 0.263)로 점안 전과 비교하여 향상된 수치를
*
Figure 2. Schirmer test scores. Patients were treated with cy-
closporine 0.05% for 6 months. Schirmer I test was performed without anesthesia at the indicated study visits.Figure 3. Ocular surface disease index (OSDI) scores. Patients
were treated with cyclosporine 0.05% for 6 months. Dry eye signs and symptoms were assessed by the self-reported OSDI questionnaire at the indicated study visits. According to the OSDI classification, the scores indicate mild to moderate dis- ease severity. *p < 0.05 compared with baseline (p = 0.242,
*
p = 0.032, p = 0.814 at 1, 3, and 6 months, respectively).
Figure 4. Ocular surface staining scores. Patients were treated
with cyclosporine 0.05% for 6 months. Ocularsurface damage was assessed at the indicated times by the Oxford method. The change from baseline was calculated by subtracting the base- line score from the 1, 3, or 6 month scores. The changes from baseline were paired comparisons.Figure 5. Tear osmolarity. Patients were treated with cyclo-
sporine 0.05% for 6 months. Tear osmolarity was assessed by TearLab™ at indicated study visits. Tear osmolarity was measured prior to any other objective tests and was performed only in the left eye and only once.보였으나 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(Fig. 2).
OSDI의 변화
사이클로스포린 0.05%로 치료를 받은 환자들은 추적 관 찰 시마다 점차적으로 낮은 OSDI 점수를 기록했으며, 사이 클로스포린 점안 전에 비해 점안 3개월째 유의하게 낮은 점 수를 보였다(점안 전 49.1 ± 22.1 vs. 3개월째 35.0 ± 20.2;
p=0.032). 1개월째와 6개월째 OSDI 점수는 점안 전보다 낮
았으나 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다(1개월째 44.1 ± 22.2; p=0.242, 6개월째 45.0 ± 22; p=0.814, Fig. 3).안구 표면 염색 점수의 변화
사이크로스포린 점안 전의 안구표면 염색 점수(옥스포드 점수 ± 표준편차)는 1.52 ± 1.03인 반면, 1, 3, 6개월에 해당 하는 점수는 각각 0.97 ± 1.16, 0.44 ± 0.65, 0.35 ± 0.70였
다. 각 기간 동안 안구 표면 염색 점수는 치료 전에 비해 낮 았으나 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다(p=0.783,
p=0.638, p=0.219) (Fig. 4).
눈물 삼투압의 변화
사이클로스포린 점안 전 평균 눈물 삼투압은 318.4 ± 28.3 mOsm/L였으며 사이클로스포린 치료 후 1개월째 307.0
± 15.9 mOsm/L (p=0.622), 3개월째 306.3 ± 20.2 mOsm/L (p=0.073), 6개월째 309.0 ± 35.2 mOsm/L (p=0.330)로 점안 전보다 모두 감소한 결과를 보였으나 통계학적으로 유의하 지는 않았다(Fig. 5).
*
고 찰
본 연구는 기존의 인공눈물로 증상이 호전되지 않는 건 성안 환자에서 사이클로스포린 0.05%를 사용 시 건성안의 징후와 증상이 완화된다는 것을 보여주었다. 다양한 원인 에 의해 변화가 일어난 눈물의 구성은 여러 기전을 통해 안 구 표면의 염증을 유발하며, 이러한 안구표면의 염증이 건 성안 증후군의 중요한 병인이라는 사실은 지난 10여 년간 여러 연구에서 보고된 바 있으며, 노화 및 자가면역질환과 같이 잘 알려진 건성안의 위험인자들 역시 눈물샘의 염증 을 촉진하는 것으로 알려졌다.7,8 이러한 건성안 증후군의 주요 기전 중 하나로 손상된 안구 표면과 샘 상피세포들에 의해 특정 염증성 cytokine 및 단백질 분해 효소들의 생산 이 증가되고, 그로 인한 안구 표면의 염증이 주된 병인인 것으로 알려졌으며,9-11 정상적으로 눈물 내에 존재하는 잠 재적 비활성 사이토카인과 단백질 분해효소가 활성화됨에 따라 눈물샘의 장애가 나타나고, 이로 인해 고유의 항염증 인자의 분비가 감소한다고 알려졌다.5,7,12 실제로, 배양된 인 간의 폐와 각막 상피를 염화나트륨 농축액에 노출시킨 후 염증 매개체의 수치를 측정한 결과 건성안 환자에서 발견 된 것과 같은 IL-1, IL-8, TNF-a, and MMP-9과 같은 염증 성 cytokine 및 세포 사멸에 관여하는 인자의 증가가 관찰
되었다.13-16 이는 고삼투압 스트레스가 각막 상피 의 염증과
세포 사멸을 유도하는 것을 의미하며,14,17-23 이러한 고삼투 압 스트레스로 인한 각막 상피의 병리학적 변화들을 설명 하기 위한 분자생물학적 기전으로 여러 세포 신호전달경로 가 제안되었다.17 건성안을 유발하는 눈물 분비기능 부전은 눈물 구성성분의 변화와 관련이 있는데 눈물삼투압의 증가 와, 상피세포 및 활성화된 CD4-T cell에서 생성된 염증성 사이토카인의 증가로 인한 c-Jun N-terminal kinases (JNKs) 와 nuclear factor-B (NB-B)와 같은 스트레스 신호 전달 경 로의 활성화는 결과적으로 염증성 사이토카인과 chemo- kine, MMPs, pro-apoptotic factors와 cornified envelop pre- cursor proteins, IFN-γ의 전사를 증가시키게 된다.3,8,14
사이클로스포린은 건성안 환자의 결막 안의 활성 T 림프 구와 세포사멸과 관련된 세포 표면 표지인자를 감소시킬 뿐만 아니라, 체외 및 체내에서 TGF- β의 합성을 유도하는 능력을 가진 것이 특징이며, 이렇게 합성된 TGF-β는 세포 자극을 통해 세포 외 기질(ECM) 구성의 증가와 세포 외 기 질 분해 단백분해효소 생산의 감소를 유발하는 핵심 면역 조절인자로 알려졌다.5,9,24,25 또한 각막 표면의 약리학적인 효과 측면에서 건성안 환자에서 눈물샘의 정상 구조를 보존 하고, 염증성 사이토카인의 표현을 감소시키며, 술잔세포의 밀도를 증가시킨다.26 최근 여러 임상 실험들에서 HLA-DR
과 같은 면역 활성 표지인자, Fas와 같은 세포 사멸 표지인 자, 결막 상피 세포들에서 분비되는 IL-6와 같은 염증성 사 이토카인의 감소에 의한 임상 증상의 호전이 보고되었다. 0.05% 사이클로스포린으로 치료를 한 환자의 결막에서 CD3, CD4, 그리고 CD8-T cell의 수가 감소된 반면, 대조군 에서는 이러한 세포들이 증가되었으며 0.05% 사이클로스 포린으로 6개월간 치료 후, 대조군에서는 CD11a, HLA-DR 과 같은 림프구 활성인자들을 발현하는 세포수가 증가하였 으나, 사이클로스포린으로 치료한 환자들에서는 큰 폭으로 감소되었다.27
눈물 삼투압은 건성안을 진단하는 가장 객관적인 검사법 으로 알려졌다.1 TearLab™ Osmolarity System (TearLab™
Corp., San Diego, CA)은 약 50 nL의 눈물을 이용하여 눈물 삼투압을 측정하는 “Lab-on-a-chip” system으로 비침습적이 며, 사용이 쉽고 빠르며, 관리가 용이하고 별도의 교정과정 을 필요로 하지 않는다.28 최근 보고된 연구들은 눈물 삼투 압 자체가 건성안의 정도를 차별화할 수 있는 가장 유용한 객관적인 검사임을 기술하고 있다. Lemp et al29은 외래에 서 경증에서 중등도로부터 정상을 구분해내는 가장 민감한 정상 임계 수치가 308 mOsms/L이라고 보고한 반면 Tomlinson et al30과 Khanal et al31은 3차 병원급 Meta-Analysis를 통해 316 mOsm/L이 기준 수치라고 보고 하였다.
본 연구에서 0.05% 사이클로스포린으로 6개월간 치료 시 눈물막 파괴시간과 같은 객관적인 측정 변수, 그리고 OSDI와 같은 주관적인 증상의 호전이 3개월간 유지되었으 나, 눈물 삼투압 검사 결과는 통계학적인 유의성이 없었다.
또한 객관적인 검사 중에서도 쉬르머 검사 및 안구표면 염 색검사에서는 유의한 호전을 보이지 않았는데, 이는 검사 의 주관성 및 결과의 부정확성과 낮은 재현성, 넓은 범위의 정상치, 검사 방법의 비표준화, 그리고 주관적인 증상 호소 와 연관성이 낮은 점 등을 이유로 볼 수 있다.32,33
2011년에 Rao34는 사이클로스포린으로 24개월 이상 치 료를 지속하면 건성안 징후와 증상이 점진적으로 호전을 보인다고 보고하였다. 이렇게, 시간에 따라 교호작용이 유 의함을 입증하기 위해 반복측정 분산분석(RM-ANOVA)을 시행하였고 모든 항목에서 시간의 변화에 따라 유의한 변 화를 보이지 않았다(TBUT, Schirmer test, OSDI, Ocular Surface Staining, Tear Osmolarity; p=0.176, 0.440, 0.147, 0.705, 0.535). 기존의 제3상 임상연구 결과를 보면 주관적 인 증상은 점안 1개월, 쉬르머 검사와 같은 객관적인 증상 은 3개월 때부터 호전되었다고 보고하였는데,2 이와 비슷하 게 본 연구에서도 3개월째 통계적으로 유의한 호전을 보였 으나 6개월째 다시 부진한 결과를 보였다. 그 이유로는 우
선 연구집단의 수가 작았던 것을 들 수 있는데, 이는 많은 수의 환자들이 추적 관찰 기간 동안 건성안 증상의 개선으 로 인해 더 이상 병원을 방문할 필요를 느끼지 못하고 추적 관찰을 조기에 중단했을 수 있다. 그 밖에도 점안액 자체의 비용적인 측면, 사용 시 통증, 작열감 등의 부작용으로 환 자들의 순응도가 저하되었을 것으로 생각한다. 또한 본 연 구에서는 히알우론산나트륨 및 스테로이드 점안제 등의 병 합 요법 없이 단독으로 사이클로스포린만을 사용하여 그 작열감이나 통증이 가중되었을 수 있다. 본 연구의 또 다른 제한점은 눈물 삼투압의 측정 횟수이다. TearLab™이 신뢰 도가 낮은 검사법인 것을 감안하여 보통 양안을 각각 측정 하고 더 높은 수치를 분석에 사용하게 되는데,35 본 연구에 서는 단안을 단 한번 측정하여 검사 결과의 신빙성에 논란 을 줄 수 있다.
최근 국내에서도 사이클로스포린이 눈물 삼투압에 미치 는 영향에 대해서 6개월까지 지속적인 감소를 보였다고 보 고하였는데,36 본 연구에서는 사이클로스포린 0.05% 사용 후 눈물 내 염증반응의 개선으로 인한 건성안 지표들의 호 전과 함께 눈물 분비량이 증가되어 눈물 삼투압의 감소효 과로 이어졌다고 생각되나 대상환자 수가 적어 통계적으로 유의한 결과를 보여주지는 못하였다. 또한 이전의 많은 연 구들이 주로 중등도나 전신질환을 동반한 중증의 건성안 환자들에게 초점이 맞춰진 것에 비해, 본 연구는 일반적으 로 안과 외래 내원 환자의 대부분을 차지하는 경증 건성안 을 가진 환자들을 포함한 것에 의미가 있다고 하겠다.2,28,37 결론적으로, 경도의 건성안 환자에서 6개월의 사이클로 스포린 0.05% 사용기간 동안 주관적인 지표와 객관적 지표 의 호전은 3개월간 유지되었으며, 눈물 삼투압의 유의한 변 화는 보이지 않았다.
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= 국문초록 =
건성안에서 사이클로스포린 0.05% 점안 후 눈물 삼투압의 변화
목적: 건성안 환자에서 사이클로스포린 0.05% (Restasis; Allergan, Irving, CA)의 점안효과를 눈물 삼투압과 다른 건성안 지표들을 통하여 알아보고자 하였다.
대상과 방법: 기존의 인공눈물을 사용하고 있는 건성안 환자 86명(남자 16명, 여자 70명)을 대상으로 국소 사이클로스포린 0.05% 사용 전, 사용 후 1개월, 3개월, 6개월째에 눈물삼투압검사(tear osmolarity), 눈물막파괴시간(TBUT), 안구표면염색점수(ocular surface staining), 쉬르머 검사(Schirmer test), 그리고 ocular surface disease index (OSDI)를 이용하여 건성안 증상의 호전 여부를 평가하였다.
결과: 사이클로스포린 0.05% 점안 전 평균 TBUT는 4.41 ± 1.63초, 1개월째 5.34 ± 2.36초(p=0.305), 3개월째 6.26 ± 2.16초(p=0.022), 6개월째 5.95 ± 1.90초(p=0.197)였으며, OSDI는 점안 전 45.02 ± 22.38점에서 1개월째 44.13 ± 22.23점(p=0.242), 3개월째 34.98 ± 20.19점(p=0.032), 6개월째 49.11 ± 22.06점(p=0.660)으로 각 항목에서 3개월째에 유의한 호전을 보였다. 눈물 삼투압과 쉬르머 검 사, 안구표면염색점수는 6개월의 기간 동안 점안 전에 비해 모두 호전되었으나 통계학적으로 유의한 변화를 보이지는 않았다.
결론: 6개월의 사이클로스포린 0.05% 사용기간 동안 일반적인 건성안 증상의 호전은 3개월간 유지되었으며, 눈물 삼투압의 유의한 변화는 보이지 않았다.
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