DOI : 10.3341/jkos.2007.48.12.1654
베체트 포도막염은 대부분 만성적으로 재발하는 임 상경과를 나타내며, 망막, 시신경 등을 침범하여 영구 적인 실명을 일으키는 질환이다. 베체트 포도막염과 같 은 재발성 난치성 포도막염에 대하여 면역조절요법 (immunomodulatory therapy)이 스테로이드 사 용에 따르는 부작용을 감소시키고, 장기적인 염증의 재 발을 억제하며 시력 예후를 개선시키는 효과가 있다고 알려져 있다.1-3
Cyclosporine은 포도막염 환자의 면역조절요법에 사용되는 대표적인 면역억제약물로서 스테로이드에 반응하지 않는 후부포도막염의 치료에 널리 사용되 어 왔다.4,5 그러나, 신독성, 고혈압, 대사장애 등 약
제의 부작용이 발생할 수 있으며, 20%의 포도막염은 cyclo sporine 치료에 반응하지 않는 것으로 알려져 있다.6
Tacrolimus (FK506, Prograf®)는 토양에 존재 하는 곰팡이인 Streptomyces tsukubaensis에 의 한 발효배지에서 추출한 macrolide계통의 항생물질 로, cyclosporine과 유사하게 세포질에 존재하는 수 용체(FK506-binding protein)에 결합하여 inter leukin-2 등 여러가지 lymphokine의 전사에 필요한 T 림프구 수용체의 신호전달과정을 억제함으로써 장기 이식이나 자가면역질환에서 염증을 억제한다.7-10
Tacrolimus는 cyclosporine보다 100배 적은 농 도에서 세포독성 T 임파구와 interleukin-2,3의 생성 을 억제하며, 신장과 간이식환자에서 cyclosporine에 비해 우수한 면역억제효과를 나타내면서, 고혈압, 고지 혈증, 신독성 등 부작용 발생은 적은 것으로 보고되었 다.11-16
포도막염의 치료에서도 Tacrolimus가 cyclosporine 보다 효과적이라는 보고들이 있는데, cyclosporine에 반응하지 않거나 부작용이 발생한 포도막염 환자에서
베체트 포도막염에 대한 타크로리무스(Tacrolimus)의 단기 효과와 합병증
문준웅1․송수정1․구보경2․조영민2․유형곤1
서울대학교 의과대학 안과학교실, 의학연구원 류마티스연구소1, 서울대학교 의과대학 내과학교실2
목적 : 베체트 포도막염 환자에서 Tacrolimus를 포함한 병합치료의 임상 효과와 합병증에 대해서 알아 보고자 하였다.
대상과 방법 : 베체트 포도막염으로 cyclosporine, azathioprine, 경구 스테로이드를 포함한 병합치료를 받고 있는
환자들 중에서, 치료에 반응하지 않거나, cyclosporine의 부작용이 발생한 경우 전향적으로 Tacrolimus로 전환 하였다. 약제변경 전과 변경 후 3개월째 시력, 전방의 염증과 유리체 혼탁의 정도를 비교하였으며, 전신 부작용의 발생을 알아 보기 위하여, 경구혈당부하검사, 혈중 인슐린, 콜레스테롤, 크레아티닌, aspartate (AST)/alanine aminotransferase (ALT)를 측정하였다.
결과 : 총 8명의 환자들이 포함되었다(남자: 5 명, 나이: 35±7.5세). 약제 변경 전후로 시력의 유의한 차이는 없었 다. 약제 변경 전에 전방의 염증(7명)과 유리체의 혼탁(4명)이 발견되었으며, 변경 후 모든 환자에서 염증이 감소 또 는 소멸되었다. 혈당, 혈중 인슐린, 크레아티닌, AST/ALT는 약제 변경 전후로 유의한 차이가 없었으나, 콜레스테롤 은 감소하였다(p=0.028). 한 명의 환자에서 당뇨병이 발생하였다.
결론 : Tacrolimus는 베체트 포도막염 환자에서 기존의 면역억제제로 염증이 조절되지 않거나, 약제의 부작용이 발 생한 경우 효과적으로 염증을 억제하였다. 한편, 고혈당과 당뇨병과 같은 합병증에 대해서 정기적인 관찰이 필요할 것 으로 생각된다.
<한안지 48(12):1654-1662, 2007>
<접수일 : 2007년 2월 27일, 심사통과일 : 2007년 7월 31일>
통신저자 : 유 형 곤
서울시 종로구 연건동 28
서울대학교병원 안과, 서울대학교 의학연구원 류마티스 연구소
Tel: 02-2072-2438, Fax: 02-741-3187 E-mail: [email protected]
Tacrolimus로 전환 후 염증이 조절되고, 시력이 향상
되었다.17,18 또한, 전향적인 외국의 연구에 의하면
cyclosporine에 비해서 비슷한 염증조절 효과를 가지 면서, 고혈압과 고지혈증 등 부작용 발생은 더 적기 때 문에 더 안전하다고 보고된 바 있다.19
그러나 장기이식환자에서 Tacrolimus를 사용하였 을 때, cyclosporine에 비하여 면역억제효과는 뛰어 나고 부작용의 발생은 적었지만, 당뇨병 발생의 위험성 은 오히려 더 높아, Tacrolimus 사용의 문제점으로 지적되었다.20-22
아직까지 베체트 포도막염 환자에서 Tacrolimus가 cyclosporine 치료에 비하여 염증억제 효과가 더 뛰어 난지 잘 알려져 있지 않다. 또한, Tacrolimus 치료 후 에 발생하는 당뇨병 등 전신적인 부작용에 대해서도 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 베체트 포도막염 환 자에서 Tacrolimus의 효과와 안전성을 알아보기 위하 여 cyclosporine을 포함한 면역조절요법이 염증조절 에 불충분한 베체트 포도막염 환자에서 cyclosporine 을 Tacrolimus로 바꾸고 염증 억제 효과와 고지혈증, 당뇨병 등 전신적인 부작용을 평가하였다.
대상과 방법
2006년 2월부터 6월까지 전향적으로 베체트 포도막 염으로 경구스테로이드와 cyclosprorine의 병합요법 에도 불구하고 염증이 조절되지 않거나(최근 6개월 동 안 2번 이상 염증이 재발한 경우), 고혈압 등 부작용이 발생하여 약제를 변경해야 하는 환자들을 대상으로 동 의를 얻은 후 Tacrolimus로 전환하였다. Tacrolimus 로 약제변경 후 경구 스테로이드와 azathioprine은 기존의 용량을 유지하였고 테논낭하 트리암시놀론 주사 는 시행하지 않았으며, 3개월이 경과한 시점에서 치료 효과와 부작용 발생 유무를 조사하였다. 포도막염의 재 발은 두 줄 이상의 시력 저하, 두 단계 이상 전방과 유 리체의 염증 증가, 또는 전방축농이 발생하는 경우로 정의하였다.23 베체트포도막염의 진단은 International Study Group for Behcet’s disease criteria에 의 존하였다.24 약제용량은 0.03∼0.08 mg/kg/d으로 시 작하여, 복용 후 일주일, 1 개월, 3 개월 시점에서 약물 혈중농도(therapeutic drug monitoring)를 측정하 여 혈중 최저농도가 1∼15 ng/mL가 되도록 하였으 며, 임상 경과를 보면서 용량을 증감하였다.18 다른 외 인성 포도막염의 원인이 되는 감염이 있거나, 다른 전 신질환이 동반된 경우, 안내 수술 기왕력이 있는 경우, 백혈병, 후천성면역결핍증(AIDS) 등 면역력이 감소하 였거나, 면역억제제 사용의 적응이 되지 않는 포도막염
환자, 당뇨병이 이미 진단된 경우는 제외하였다.
부작용을 확인하기 위하여 치료시작전과 치료 후 정 기적으로 안압(Goldman applanation tonometry), 세극등현미경검사, 산동 후 안저검사 등 임상 검사와 혈액검사, 그리고 병력청취를 통하여 이상 증상의 발생 유무를 확인하였다.
당뇨병 발생을 알아보기 위하여 Tacrolimus로의 전환이 결정된 후 약제복용 전과 복용 3개월후에 경구 당부하검사(oral glucose tolerance test), 혈중 insulin 농도, C-peptide, HbA1c를 정기적으로 측 정하였다. 경구당부하검사는 8시간동안 금식 후에 포도 당용액 300 ml (GluorangeⓇ, 75 g/300 ml)를 마 신 후, 포도당용액 섭취 전과 섭취 30분, 60분, 90분, 120분에 정맥혈을 채취하여 각 시점별로 혈당과 인 슐린 혈중 농도를 측정하였다. 구해진 혈당과 인슐린 농도를 바탕으로 당조절대사기능을 평가하기 위하여 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), homeostasis model assessment of beta cell function (HOMA-BC), Insulignoeic index를 산출하였다.25,26 HOMA-IR, HOMA-BC는 각각 인슐린 저항성과 베타세포 기능을 나타내며, Insulinogenic index는 급성기 인슐린 분 비기능을 알 수 있는 지표로서 역시 베타세포 기능을 나타낸다. C-peptide는 인슐린 분비량의 지표로 이용되 며 베타세포 기능을 반영하며, HbA1c는 최근 2∼3개 월간의 혈당 조절상태를 반영한다.27 당뇨병은 American Diabetes Association에서 제시하는 기준에 따라 당 뇨병의 전형적인 증상이 있고, 8시간 이상 공복후에 혈 당이 7.0 mg/dl이거나, 경구당부하검사상 2시간째 혈 당이 11.1 mg/dl인 경우에 진단하였다. 또한, 신독성, 간독성, 고지혈증의 발생유무를 조사하기 위하여 약제 복용 전과 복용 후 3개월에 creatinine (정상: 0.7∼1.4 mg/dL), aspartate aminotransferase (AST, 정상: 40 IU/L 이하), alanine aminotransferase (ALT, 정상: 40 IU/L 이하), cholesterol (정상:
240 nmol/l 이하)의 혈중 농도를 측정하였다.
포도막염의 치료효과의 판정기준은 소숫점시력, 전방 의 염증세포와 유리체의 혼탁의 정도(각각, 0, trace, +1, +2, +3, +4)와 약제사용기간 중 포도막염의 재 발유무를 지표로 삼았다.28 전방세포의 측정을 위하여 1×1 mm slit beam을 사용하였고, 유리체혼탁 (vitreous haze)은 Nussenblatt et al이 제시한 방법을 따라서 간접검안경과 20 D렌즈를 사용하여 평 가하였다.29 또한, cyclosporine의 부작용으로 인하여 Tacrolimus로 전환한 환자들에 대해서는 부작용의 소 멸여부를 조사하였다.
결과분석을 위하여 소수점 시력을 logMAR시력으로 전환하였으며, 안전수지 50 cm, 안전수지 5 cm, 안전 수동의 시력은 각각 20/2000, 20/20000, 20/40000 으로 환산하였다. 약제 복용 전후로 시력과 혈당, creatinine, AST/ALT, cholesterol 등 혈액검사수 치들의 변화에 대하여 통계적 유의성을 검증하기 위하 여 SPSS 12.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL )을 사용 하여 Wilcoxon signed rank test를 시행하였으며, 통계적 유의성은 0.05 미만으로 하였다.
결 과
총 8명의 환자들이 포함되었는데, 이중 남자가 5 명 이었고, 나이는 평균 35±7.5세(25∼48세)였다. 대상 환자들은 모두 cyclosporine (하루 50 또는 100 mg bid), azathioprine (하루 100 mg qd 또는 bid)을
복용하고 있었으며, 한 명(case 6)을 제외하고 모든 환자에서 경구 스테로이드(10∼30 mg qd)를 사용하 고 있었다. 또한, 모든 환자에서 약제변경 3개월 이전 에 테논낭하 트리암시놀론 주사를 시행 받은 병력이 한 번 이상 있었다. Tacrolimus로 전환을 결정한 이유로 는 기존의 경구스테로이드와 cyclosproine 병합요법으 로 염증이 조절되지 않은 경우가 4명이었고, cyclosporine 의 부작용이 발생한 경우가 4명(고혈압 1명, 오심 및 구토 1명, 복용시 작열감 1명, 안면부 작열감과 부종 1 명)이었다(Table 1). 약물농도는 복용 후 한 달과 3 개월째 각각 5.2±2.4 (1.2∼8.1) ng/dL과 4.1±2.3 (1.5∼6.7) ng/dL)이었다. 약제변경 전 평균시력 (logMAR)은 우안 1.32±1.30, 좌안 1.24±1.03이 었으며, 변경 후 3개월 째 평균 시력은 우안 1.16±
1.10, 좌안 1.21±1.02으로 유의한 차이가 없었다(각 각 p=0.478, p=613). 약제 변경 후 전방과 유리체 Table 1. Patient data
Sex Age Baseline VA (R/L) Reasons for vonversion from
cyclosporine to tacrolimus previous systemic medication 1
2
3
4
5
6
7
8
F
M
F
M
M
F
M
M
38
27
30
25
39
37
48
38
0.04/FC
0.4/0.4
1.2/0.3
0.06/0.02
HM/0.2
0.3/HM
HM/0.1
0.3/0.5
osteopenia, nausea, vomiting
hypertension
refractory uveitis
refractory uveitis
burning sensation
refractory retinal vasculitis
refractory uveitis
facial swelling
PD 10 mg gd AZA 100 mg bid CSA 100 mg bid
PD 10 mg gd AZA 100 mg bid CSA 100 mg bid PD 10 mg gd AZA 100 mg bid CSA 100 mg bid PD 10 mg gd AZA 100 mg bid CSA 100 mg bid PD 10 mg gd AZA 100 mg bid
CSA 50 mg bid
AZA 100 mg bid CSA 100 mg bid PD 15 mg gd AZA 100 mg bid CSA 100 mg bid PD 30 mg gd AZA 100 mg bid CSA 100 mg bid FC: finger count, HM: hand motion, PD: prednisone, AZA: azathioprine, CSA: cyclosporine.
의 염증은 모든 환자에서 감소 또는 소멸되었다. 약제 변경 전에 전방의 염증은 7명 10안의 환자에서 관찰되 었는데, Tacrolimus로 전환 후 3개월째 2명 4안 (case 7, 8)을 제외한 모든 환자에서 완전히 소멸되었 다. 유리체의 염증은 약제변경 전에 4명 7안에서 관찰 되었으며, 약제 변경 후 대부분 조절(trace 이하) 되었 으나, 1명 1안(case 6)에서는 +1 정도로 남아 있었다 (Table 2). Cyclosporine의 부작용이 발생하여 Tacrolimus로 전환한 환자 4명 모두에서 이전 약물의 부작용이 소실되었다. 하지만, Tacrolimus 복용 후 4 명의 환자에서 새로운 부작용이 발생하였는데, 당뇨 1 명, 빈뇨 1명, 속쓰림 1명, 홍조 1명이었다.
경구혈당부하검사에서 당부하 전과 당부하 30분, 60 분, 90분, 120분 후에 측정한 혈당과 인슐린 농도는 Tacrolimus로 전환하기 전과 비교하여 3개월째 유의 한 차이가 없었다(p=0.286, 0.961, 0.656, 0.603, 0.680, respectively for serum glucose level/p
=0,447, 0.325, 0.332, 0.970, 0.256, respectively for serum insulin level)(Fig. 1, 2). HbA1c는 약제 변경 전과 후에 각각 5.77±0.51%와 5.98±
0.82%이었으며, 약제 변경 전후로 유의한 차이가 없었 다(p=0.796). C-peptide는 약제 변경 전과 후에 각 각 2.16±1.87 nmol/l와 1.50±0.43 nmol/l였으
며, 약제 변경 전후로 유의한 차이가 없었다(p=0.50).
HOMA-IR, HOMA-BC, insulinogenic index는 약제 변경 전에 각각 2.09±0.74, 109.9±64.7, 13.9±
8.3이었으며, 약제 변경 후 각각 1.11±0.39, 106.6±
73.8, 38.2±60.1으로 유의한 변화가 없었다(Table 3).
약제 변경 전에 혈중 cholesterol 농도(정상: 0-240 nm/l)는 3명의 환자(case 1, 6, 8)에서 각각 368, 264, 250 nmol/l로 증가되어 있었는데, 약제 변경 후 3명 모두에서 각각 239, 199, 203 nmol/l로 정상화 되었다. 또한, 대상환자 8명의 혈중 cholesterol 농도 가 약제 변경 전에 204±45 nmol/l에서 182±32 nmol/l로 유의하게 감소하였다(p=0.028). 혈중 AST, ALT, creatinine 농도는 약제 변경 전과 후에 유의한 차이가 없었다(각각 p=0.207, 0.673, 0.257)(Table 3). 당뇨가 발생한 환자(case 1)는 내과에 의뢰하여 경구혈당강하제로 조절되었다(Table 2).
고 찰
Tacrolimus (PrografⓇ)는 토양에서 발견되는 진 균류인 Streptomyces tsukubaensis의 발효배지로 부터 추출된 macrolide 계통의 항생물질이다. 이 약물 은 cyclosporine과 유사한 calcineurin 억제제로서 Table 2. Results of treatment
VA Inflammatory activity TDM
Tacrolimus adverse effects pre post anterior chamber Viterous
1 Mo 3 Mo
pre post pre post
1
2
3
4
5
6
7
8 R L R L R L R L R L R L R L R L
0.04 FC 0.4 0.4 1.2 0.3 0.06 0.02 HM 0.2 0.3 HM HM 0.1 0.3 0.5
0.04 FC 0.4 0.4 1.2 0.4 0.04 0.04 HM 0.08 0.3 HM FC 0.15
0.4 0.5
+3 0 0 0 +1/2
+1 +2 +1/2
0 +0.5
0 +1/2
+1 0 +2 +1
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 +1 +1/2
+1 +1/2
0 0 0 0 +1/2
+2 +2 0 0 0 +1 +2 +1/2
+2 0 0
0 0 0 0 0 +1/2 +1/2 0 0 0 0 1 +1/2 +1/2 0 0
3.2
5.6
4.5
1.2
6.1
7.3
6.2
8.1
4.5
6.8
4.9
1.7
1.5
5.5
6.7
6.2
Diabetes mellitus
Gastric soreness
Polyuria
Facial flush
VA=visual acuity; TDM=therapeutic drug monitoring; R=right eye; L=left eye; FC=finger counting; HM=hand motion.
interleukin-2와 다른 lymphokine들의 전사에 필 요한 T 임파구 수용체매개성 신호전달과정을 차단한 다.30,31 하지만, Tacrolimus는 cyclosporine보다 100배 정도 낮은 용량에서 CD4+ T 세포의 interleukin -2에 대한 mRNA 유도작용을 억제하므로, cyclosporine 보다 더 낮은 용량으로 안전하게 T 세포에 대한 억제작 용을 나타낼 수 있다.11
신장과 간이식환자에서 Tacrolimus가 널리 사용되 고 있는데, 고혈압과 고지혈증의 발생이 cyclosporine 보다 적어서 심혈관계 질환의 위험성을 낮춘다고 알려 져 있다.13,14,16 또한, 난치성 후부 포도막염에서도 Tacrolimus 단독요법이 효과가 있으며, Tacrolimus 가 cyclosporine과 유사한 염증 조절 효과를 가지면 서, 부작용 발생 측면에서는 더 안전하다고 보고되었 다.6,19 특히, 고혈압과 고지혈혈증의 발생 위험성에 대해서도 장기이식환자들에 대한 연구에서와 같이 cyclosporine에 비해 Tacrolimus가 안전하다고 알 려져 있다.19,32 1년 동안 cyclosporine 치료를 받은 포도막염 환자 41명(평균용량 4.1 mg/kg/day) 중 78%에서 고혈압이 발생하였으며, 이중 81%에서는 약 제감량에도 불구하고 5년이 경과한 시점에서 고혈압이 지속되었다고 보고된 바 있다.32 Murphy et al19의 보고에 의하면 포도막염 환자에서 cyclosporine과 Tacrolimus 치료군으로 나누어 시행한 전향적인 연구 에서 혈중 콜레스테롤 수치가 cyclosporine 치료군에
서 유의하게 높았다고 보고한 바 있다. 또한, 이 연구에 서 신경계 독성의 증상으로 알려져 있는 빈뇨가 Tacrolimus 치료군 19명 중 2명에서 발생하였으나, cyclosporine 치료군(총 18명)에서는 발생하지 않았 다고 보고하였는데, 이번 연구에서 한 명(case 4)의 환자에서 빈뇨가 발생하여 비슷한 결과를 보였다.
Cyclosporine 치료 후 발생하는 치은비대증(gingival hyperplasia) 역시 Tacrolimus 치료군에서는 발생 하지 않았으며, 피로와 두통 등의 주관적 증상 역시 Tacrolimus 치료군에서 유의하게 적게 발생하였다.19
한편 cyclosporine과 Tacrolimus 같은 calcineurin 억제제는 신장세뇨관(renal tubule)의 마그네슘 흡 수를 억제하여 이식 환자에서 저마그네슘혈증(hypo magnesemia)을 일으킬 수 있으며 Tacrolimus 투 여 환자에서 정도가 더 심하다고 알려져 있다.33 아직 Tacrolimus를 사용한 포도막염 환자에서 저마그네슘 혈증의 발생에 대해서 잘 알려져 있지는 않지만 이식환 자에서 Tacrolimus에 의한 마그네슘의 감소 정도는 투여량과 creatinine의 청소률(clearance)에 비례한 다고 한다.34 본 연구의 베체트 포도막염 환자에서 Tacrolimus의 투여량은 이식환자에서 일반적으로 사 용하는 양에 비하여 절반 이하로 낮았고 혈중 creatinine 수준도 치료 전과 후에 차이가 없었다. 그러나 베체트 포도막염 환자에서 Tacrolimus에 의한 과도한 마그네 슘의 신장 배출이 얼마나 발생하는지 알기 위해서는 향 Figure 1. Comparison of plasma glucose concentrations (oral
glucose tolerance test) before and 3 months after conversion from cyclosporine to Tacrolimus. No significant differences are found at all points.
0 30 60 90 120
Time (min) 50
100 150 200
Plasma glucose level (mg/dL)
before tacroliums 3 months after tacrolimus
▲
▲
▲ ▲
▲
▲
0 30 60 90 120
Time (min) 50
100 150 200
Plasma glucose level (mg/dL)
before tacroliums 3 months after tacrolimus
▲
▲
▲ ▲
▲
▲
Figure 2. Comparison of plasma insulin concentrations during oral glucose tolerance test before and 3 months after conversion from cyclosporine to Tacrolimus. No significant differences are found at all points.
before tacroliums 3 months after tacrolimus
0 30 60 90 120
Time (min) -100
0 100 200
Plasma insulin level (uIU/ml)
▲
▲
▲
▲
▲
▲
before tacroliums 3 months after tacrolimus
0 30 60 90 120
Time (min) -100
0 100 200
Plasma insulin level (uIU/ml)
▲
▲
▲
▲
▲
▲
후 연구에서 혈중 또는 소변의 마그네슘 농도를 추적 관찰하는 것이 필요하다고 생각된다.
이번 연구에서는 cyclosporine, azathioprine, 경구스테로이드의 병합치료에도 불구하고 염증이 조절 되지 않거나, cyclosporine의 부작용이 발생하여 약 제의 변경이 불가피한 베체트 포도막염 환자들을 대상 으로 Tacrolimus로 전환하여 치료효과와 약제의 부작 용 발생을 조사하였다. 대부분의 환자에서 포도막염의 염증이 효과적으로 조절되었으며, cyclosporine의 부 작용이 사라졌다. 또한, 단기간의 경과관찰이지만, 염증의 재발도 억제할 수 있었다. 이러한 결과는 cyclosporine을 포함한 병합치료에 반응하지 않는 난 치성 포도막염에 대하여 Tacrolimus로의 전환이 염증 조절에 효과적이며, cyclosporine에 비하여 부작용 측면에서도 안전하다는 것을 제시한다.
이번 연구에서 한 명의 환자(case 1)에서 Tacrolimus 로 전환 후에 당뇨병이 발생하였다. Tacrolimus는 FK506-binding protein에 결합 후, calcineurin 을 억제하여 insulin 유전자를 억제함으로써 당뇨병을 유발한다고 알려져 있다.35 Cho et al22은 신장이식 후 저용량의 스테로이드와 병합하여 Tacrolimus를 면역 억제제로 사용한 환자 21명에서 당뇨병의 누적 발생율 이 한달째 52.4%, 세달째 57.1%로 높게 나타났으며, 나이가 유일한 위험인자라고 보고하였다. 포도막염 환 자에서도 Tacrolimus 복용 후 고혈당이 13%의 환자 들에서 발생하였다고 보고된 바 있다.18 하지만, 포도막 염 환자에서 경구당부하검사를 시행하여 당뇨병 발생 위험율을 조사한 연구는 아직까지 없었다.
Tacrolimus 복용 후 당뇨병이 발생한 환자들에서 HOMA-IR, HOMA-BC, insulinogenic index가 감소하는 경향을 보였으며, HOMA-IR은 당뇨병이 발 생하지 않은 환자들에서도 감소하는 지표였다.22 또한 insulin의 분비기능을 나타내는 지표 중에서 insulin ogenic index는 복용 후 6개월째에도 회복되지 않는 것으로 보고되었다. 하지만, 이번 연구에서는 Tacrolimus 로 전환하기 전과 후로 HOMA-IR, HOMA-BC, insulinogenic index의 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 이것은 신장 이식 후 cyclosporine을 복용 하는 환자들에서 1년 후 당뇨병이 발생하는 경우가 4.0%로서 Tacrolimus (19.9%)에 비하여 낮지만, 당뇨병 유발가능성을 가지고 있는데, 이번 연구의 대상 환자들이 이전에 cyclosporine을 포함한 병합치료를 받아왔으므로, 이미 당대사에 장애를 가지고 있어, Tacrolimus로 전환 후 추가적인 당대사에 미치는 영 향이 유의하지 않은 결과를 나타냈을 가능성이 있다.
하지만, 이번 연구에서 1명의 환자에서 당뇨병이 발생
하였고, 이전의 보고들에서 Tacrolimus 복용 후 일부 환자들에서 고혈당 발생을 보고한 바 있으므로, 포도막 염 환자에서 Tacrolimus를 사용할 경우 당뇨병의 발 생을 조기에 발견하기 위하여 정기적인 경구 당부하검 사가 필요하다는 것을 보여준다.17,18
대상 환자 8명중 3명에서 Tacrolimus로 전환하기 전에 혈중 cholesterol의 농도가 증가되어 있었는데, Tacrolimus로 전환 후 3명 모두에서 정상화되었고, 대상환자 전체의 혈중 콜레스테롤의 평균수치도 유의하 게 감소하였다. 이러한 점은 Tacrolimus가 cyclo sporine에 비하여 지질대사에 대한 부작용 발생 위험 성이 낮다는 이전의 보고들과 일치한다.13,14,19 따라서, 베체트병 환자에서 고지혈증의 발생으로 cyclosporine 의 사용에 어려움이 있는 경우 Tacrolimus로의 전환 하는 것을 고려할 수 있다.
이번 연구는 연구대상을 기존의 면역조절요법으로 치료가 어려운 경우로 제한하였기 때문에 충분한 수의 환자를 포함시키지 못하였다. 또한, 모든 환자들이 스 테로이드와 cyclosporine을 포함한 병합요법을 이미 사용하고 있었기 때문에 본 연구에서 Tacroliums를 복용 후 나타나는 부작용이 기존의 약물에 의한 것이었 을 가능성을 완전히 배제할 수 없었다. 또한, 경과관찰 기간이 짧다는 점이 이번 연구의 한계로 지적될 수 있 다. 하지만, Tacrolimus 복용 후 고혈압과 당뇨병은 대부분 한 달 내에 발생한다고 알려져 있으므로, 이번 연구의 경과관찰 기간(평균 5.2개월)은 이러한 부작용 들의 발생여부를 알아 보는 데에는 충분하다고 볼 수 있다.10,22
이번 연구는 단기간의 전향적인 연구로서 Tacrolimus 의 포도막염에 대한 장기적인 효과에 대해서 추가적인 연 구가 필요하다. 그러나, 베체트병 등 난치성 포도막염 으로 실명의 위험에 처한 환자들에 대하여 시력 예후를 개선시킬 수 있을 것으로 기대된다.
본 연구의 한계로, 치료효과판정에 대한 기준이 부족 하다는 점을 들 수 있다. 시력은 포도막염에 대한 치료 효과의 판정기준으로서 신뢰성이 떨어진다고 보고된 것 처럼 염증의 악화 및 완화 등의 임상경과를 객관적으로 반영하지 못한다.36 특히, 백내장, 녹내장, 시신경병증 등이 있는 환자들은 염증이 완화되어도 시력은 호전되지 못 할 것이므로, 시력측정을 통한 치료효과판정은 더욱 더 신빙성이 떨어지게 된다. 이를 해결하기 위하여 형 광안저촬영, binocular indirect ophthalmoscope score 등 다양한 척도들을 동원하여 치료효과를 판정 하는 것이 합리적인 방법일 수 있을 것이나, 이번 연구 에서는 시행하지 못하였다.
결론적으로 경구 스테로이드와 cyclosporine의 병
합치료로 염증이 조절되지 않거나, 기존 약제의 부작용 이 발생하여 약제의 변경이 필요한 베체트 포도막염 환 자에서 Tacrolimus가 도움이 될 수 있다. 또한 베체 트 병 환자에서 Tacrolimus를 사용할 때는 간과 신장 기능검사를 포함하여, 혈압과 혈당검사 등 부작용에 대 한 정기적인 검사가 필요하다.
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=ABSTRACT=
Short-term Effects and Side Effects of Tacrolimus for Behçet's Uveitis
Jun Woong Moon, M.D.1, Su Jeong Song, M.D.1, Bo Kyung Koo, M.D.2, Young Min Cho, M.D.2, Hyeong Gon Yu, M.D., Ph.D.1
Department of Ophthalmology, College of Medicine and Medical Research Center, Seoul National University1, Seoul, Korea Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine2, Seoul, Korea
Purpose: To investigate the clinical effects and side effects of Tacrolimus for ocular Behçet's disease.
Methods: Eight patients (male: 5, age: 35±7.5 (25-48) years) with Behçet's uveitis, refractory posterior uveitis unresponsive to combination treatment with cyclosporine, azathioprine, and oral steroid or significant cyclosporine-related adverse effects were recruited prospectively, and cyclosporine was switched to Tacrolimus. Visual acuity, degree of anterior chamber, and vitreous haze were compared before the conversion and three months after. Oral glucose tolerance, plasma insulin, cholesterol, creatinine, and aspartate (AST)/alanine aminotransferase (ALT) were measured to monitor systemic effects.
Results: Visual acuity did not change significantly after conversion to Tacrolimus. Anterior chamber (seven patients) and vitreous (four patients) inflammation were found before conversion and decreased or disappeared after conversion. Overall plasma levels of glucose, insulin, creatinine, and AST/ALT were similar before and after conversion. However, cholesterol was significantly decreased after conversion (p=0.028). One patient developed diabetes mellitus.
Conclusions: Tacrolimus may be effective for Behçet's uveitis unresponsive to or intolerable of traditional treatments. In addition, periodic monitoring for side effects, such as hyperglycemia and diabetes mellitus, may be necessary.
J Korean Ophthalmol Soc 48(12):1654-1662, 2007 Key Words: Behcet's uveitis, Cyclosporine, Tacrolimus
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