바터씨 팽대부에 발생한 악성 복합종양 1 예:

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Korean Journal of HBP Surgery

Vol. 11, No 4, December □ □ 증 증 례 례 □ □

바터씨 팽대부에 발생한 악성 복합종양 1 예:

반지세포암종 및 신경내분비암종

울산대학교 의과대학 강릉 아산병원 외 과,

진단병리과

최

최건건무무,, 엄엄대대운운¹¹

Most tumors affecting Vater’s ampulla are adenocarcinomas. Other histological variants or mixed forms are less frequent, even rare. We treated a rare case of composite signet-ring cell carcinoma and well differentiated neuroendocrine carcinoma of the ampulla of Vater in a 72- year-old Korean man with abdominal discomfort and jaundice for two weeks. Computed tomography (CT) and endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) revealed a 2 cm protruding mass with an abrupt narrowing of the distal common bile duct.

Pancreaticoduodenectomy was performed. An ill-defined nodular 2 cm mass in the ampulla of Vater invaded the entire duodenal wall and pancreatic parenchyma with duct dilatation of the remaining common bile duct and pancreatic duct. Two out of twenty regional lymph nodes were positive for metastases. Histopathologically, the tumor was composed of mucinous adenocarcinoma with predominant signet-ring cell components (80%) and well-differentiated neuroendocrine carcinoma (20%). There were intermingled and transitional areas between both elements as well as amphicrine tumor cells with dual differentiation. By Immunohistochemistry, the adenocarcinoma with signet-ring cells was positive for CK7 and CEA and the neuroendocrine carcinoma was diffusely positive for CK7, synaptophysin and chromogranin but negative for insulin and CEA. Of the two metastatic peripancreatic lymph nodes, one was a neuroendocrine carcinoma and the other was an adenocarcinoma. The postoperative course was uneventful. The patient refused adjuvant chemotherapy and was discharged to home 13 days later. The patient died of multiple liver metastases and carcinomatosis 11 months after surgery.

A Composite Tumor of the Ampulla of Vater: Signet-ring Cell and Neuroendocrine Carcinoma – A Case Report

Department of Surgery &

Pathology, Kangneung Asan Hospital, Ulsan University College of Medicine, Kangneung, Korea

K

Ke ey y w wo orrd d:: Composite Tumor, Ampulla of Vater.

중

중심 심단 단어 어:: 복합종양, 바터씨 팽대부

K

Ku un n M Mo oo o C Ch ho oii,, M M..D D..,, D Da ae e W Wo oo on n E

Eo om m,, M M..D D..

책임저자 최건무

울산대학교 의과대학 강릉아산병원 외과 강원도 강릉시 사천면 방동리 415 강릉아산 병원 외과

Tel: 033-610-3229, Fax: 033-641-8120

E-mail: [email protected]

서 론

바터씨 팽대부에 발생하는 악성 종양은 대부분 관상샘암종 (ductal adenocarcinoma) 이며 반지세포암(signet-ring cell carcinoma)과 같은 다른 조직학적 형태의 암 발생은 극 히 드물 뿐 아니라 위장관 이외의 다른 장기에서 발생하는 반지세포 암은 일반적으로 예후가 더 불량한 것으로 알려져 있 다 . 더 욱 이 바 터 씨 팽 대 부 의 신 경 내 분 비 종 양 (neuroendocrine tumor)은 전체 신경내분비종양의 1%미 만이며 이 중, 악성 신경내분비종양은 2-3%에 불과할 정도 로 드 문 암 이 다 .^1,2 따 라 서 , 이 두 조 직 의 복 합 종 양 (composite tumor)은 희귀성이나 수술 방법 및 술 후 추적 관찰, 예후 면에서 임상 의들에게는 의의가 있다고 사료되었 기에 저자들이 경험한 1예를 문헌고찰과 함께 보고하는 바 이다.

※ 본 증례는 2007년 미국간담췌학회 (AHPBA)에서 포스터로 구연발표 하였 음.

증 례

환자는 당뇨병, B형 간염의 과거력을 가진 72세 남자로 2주 간의 오심, 소화불량, 황달을 주소로 내원하였다. 이학적 검 사 상 특 이 소 견 은 없 었 으 나 생 화 학 적 검 사 에 서 는 AST/ALT/Alkaline phosphatase 가 251/277/1965 IU/L, 총 빌리루빈/직접 빌리루빈이 6.9/4.4 mg/dL로 증가 되었 으나 혈액 응고 및 말초 혈액 검사는 정상 범위 내 였다. 종 양 표지자 검사 중 혈청 CEA, CA 19-9은 각각 8.1 ng/ml, 644 U/ml로 증가 되었고 알파 태아단백은 정상 범위 내 였 다. 술 전 실시한 복부 CT소견은 간내 담관, 총담관 및 췌관 의 확장과 함께 원위부 담관과 팽대부 주위로 급격히 좁아 진 양상이었지만 원격 전이, 국소 임파절 전이나 비대 소견 은 없었다. 내시경적 역행성 담췌관조영술(ERCP)도 복부 CT 소견과 흡사한 소견이었고 내시경 소견상 팽대부 주위

8 86 6 한국간담췌외과학회지 : 제11권 제4호 2007

로 돌출되고, 조직 생검 겸자로 가볍게 건드려도 쉽게 피가 배어나오는 불규칙한 점막의 모양을 가진 약 2-3 cm의 종 물을 관찰 할 수 있었다. 내시경 검사의 종료와 함께 감황을 위해 내시경하 경비강 담즙배액관를 거치 시켰고 개복술을 준비하였다. 개복 후, 술 중 시행한 초음파에서 바터씨 팽대 부의 종물이 십이지장 벽, 원위부 담관까지 침범한 소견이 보여 Whipple씨 췌두부십이지장 절제술과 함께 확대 임파 절 곽청술을 시행 하였다. 적출된 조직의 병리 소견은 십이 지장 벽과 췌장 실질을 침범한 약 2cm의 종양으로(Fig.1) 전체종양의 약 80%는 반지세포암으로 이루어져 있었고 나 머지 20%는 분화가 좋은 악성 신경내분비암으로 구성되어 있었다. 이 두 가지 세포 군들은 서로 밀접하게 위치하거나 혼재 되어 있었고 두 종양 성분 사이에는 이행부위 (transitional zone)를 가지는 복합종양의 형태를 보였다 (Fig.2). 일부 세포에서는 세포질 내에 점액을 가지는 술잔 세포(goblet cell)도 함께 관찰되었다. 면역조직화학 염색에 서 신경내분비암 세포는 chromogranin, synaptophysin, CK 7에 양성 반응을 나타내었으나 CEA, 인슐린에는 반응 하지 않은 반면, 반지 세포들은 CEA, CK 7에만 양성 반응 을 나타내고 CK 20에는 반응하지 않았다² (Fig.3 ). 종양은 십이지장 벽 전 층을 침습하고 있었고 총 20 개의 임파절 중 췌장과 바로 근접한 두 개의 임파 절(peripancreatic lymph node)에 전이가 있었는데, 그 중 하나는 신경내분비 암에서, 다른 하나는 선암으로부터 전이를 보였다(T4 N1 M0). 환 자는 술 후 13일 째 합병증 없이 퇴원하였으며 보조 항암 요 법을 권유하였으나 거절하고 수술 후 11개월 째 다발성 간 전이 및 복강내 전이로 인한 전신쇠약으로 사망하였다.

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Fiig gu urre e 1 1. Gross finding of polypoid tumor of ampulla of Vater.

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Fiig gu urre e 2 2. Transitional zone (arrow) between mucinous adenocarcinoma with Signet - ring cells (left) and neuroendocrine carcinoma (right) (H&E, X40).

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Fiig gu urre e 3 3((A A)).. Positive chromogranin stain for neurodendocrine carcinoma (X100).

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Fiig gu urre e 3 3((B B)).. Positive CEA stain for Signet-ring cell carcinoma

(H&E, X200).

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최건무 외 : 바터씨 팽대부에 발생한 악성 복합종양 1 예: 반지세포암종 및 신경내분비암종

고 찰

바터씨 팽대부는 췌관과 총담관의 합류지점에 위치하고, 이 곳에서 생기는 종양은 대부분 담관 폐쇄를 일으켜 황달, 복 통 그리고 종종 췌장염을 유발하기 때문에 임상적, 병리학적 으로 췌두부암이나 원위부 담관암과의 감별을 요한다.³팽대 부의 원발성 종양은 대부분 관상형 혹은 유두상 선암이고 점액성 선암, 반지세포암, 상피세포 암, 신경내분비암 등 다 른 조직학적 형태의 종양은 드물고 더욱이 두 세포군의 혼 합종양은 극히 희귀한 것으로 알려져 있다.⁴ 조직학적으로 담관의 상피층으로 덮여있는 바터씨 팽대부에서 반지세포 암이 발생하는 기전으로 두 가지 가설이⁵알려져 있는데 첫 번째는 Gardner 등⁶이 제시한 것으로 팽대부에서 발생한 반 지세포암 주위로 위 점막조직이 관찰된 점으로 미루어 팽대 부 주위로 이동 혹은 전위한 이소성 위 점막(gastric heteropia)에서 발생하였을 것이라는 가설이고 두 번째는 소화성 궤양(peptic ulcer)을 가진 환자의 십이지장 구부 (duodenal bulb)에서 십이지장 정상 점막의 상피세포가 산 성도에 대응하기 위 점막조직으로 화생된 반지세포 암이 발 생하고 이차적으로 바터씨 팽대부를 침범 하였다는 가설이 다.⁷그러나 본 증례는 종양 주위에서 위 상피조직을 전혀 관 찰할 수 없었고, 정상 관 상피(ductal epithelium)에서 반응 하는 대로 CK 7에는 양성이었으나 정상 소화관 점막에서만 반응하는 CK20에는 염색되지 않았다. 또 종양내의 관 상피 에서는 정상 지주 상피(columnar epithelium)부터 점액성 화 생 및 과 형 성 증 식 (mucinous metaplasia or hyperplasia), 이형성(dysplasia), 끝으로 점액성 선암으로 진행되는 순차적 변화를 관찰할 수 있어서,(Fig.4&5) 팽대 부의 관 상피세포가 점액성 화생을 거쳐 일련의 발암과정을 통해 일차적으로 반지세포암이 발생 한 것으로 추측된다. 한 편, 신경내분비 종양은 90% 이상이 위장관 계에서 발생하 고 십이지장에서는 약 2-8.9 %을 차지하는데 그 중 구부에 서 57%, 팽대부 주위에서 23%을 차지하나 바터씨 팽대부 의 신경내분비종양은 극히 드물다. 신경내분비 종양의 분류 는 2000년 WHO (World Health Organization)의 Clinicopathological Classification of Neuroendocrine Tumors of the GastroEnteroPancreatic Tumors (GEP- NET)에 의하여⁸

1.Well- differentiated neuroendocrine tumor (Carcinoid)

2. Well-differentiated neuroendocrine carcinoma (Malignant Carcinoid)

3.Poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma (usually small cell, high grade malignancy) 의 세 가지로

분류하였고 이 분류로 인하여 신경내분비종양을 통칭하던

“유암종(carcinoid)”은 더 이상 쓰지 않게 되었다. 이 중 바 터씨 팽대부의 분화가 좋은 신경내분비암은 국소 절제로 5 년 생존율 90% 이상의 매우 양호한 예후를 보이나 소세포 형(small cell type)의 고도의 악성 신경내분비암은 예후가 불량하여 주변 장기로 침윤을 보였던 팽대부 선암보다 더 예후가 불량하여 광범위 절제술을 요한다.⁹

하나의 종물 내에 두 가지 종류의 세포가 혼재한 경우, 이는 세포의 혼재, 배열 양상에 따라 복합종양(Composite Tumor) 과 충돌종양(Collision Tumor)으로 분류 된다.²전 자는 동일한 선구세포(Precursor Cell)에서 기원하였으나 두 가지 형태로 분화가 된 것으로 현미경 소견상 변환구역 (Transitional Zone)이 관찰되는 것이^4,10특징인 반면, 후자 는 두 가지 독립적으로 생긴 종양이 나란히, 가깝게 위치하 지만 세포들은 서로 섞이지 않은 특징을 지닌다.⁹

앞서 각각 기술한 두 가지 종양의 병리조직학적 특징, 분류 를 토대로 저자들이 경험한 바터씨 팽대부 종양은 선암과 유암종, 두 종류의 세포가 약 80:20의 비율이고, 선암 내에 약 50% 이상이 반지세포로 구성되어있고 두 성분의 종양이 한 덩어리의 종양 내에 서로 혼재하고 두 성분 사이에 분명 한 이행부가 관찰되고 또 선암의 일부는 신경 내분비 종양 표지자에 양성이고 신경내분비 세포분화를 함께 보이는 이 중분화(dual differentiation)의 특징을 보이는 전형적인 복 합종양이었다. (Fig.5)

치료의 원칙은 반지 세포암 및 신경내분비암 모두 불량한 예후를 가진 종양이고^11,12특히, 위장관 이외의 다른 장기에 서 발생하는 반지 세포암은 더 불량한 예후를 보인다는 보 고가 있으므로 크기와 상관없이 광범위 절제술¹⁶과 보조 항 암요법을 시도하지만 바터씨 팽대부의 복합 종양에 대해서 는 췌두부십이지장 절제술 전에 정확한 조직병리 진단도 불 가능하고 병의 진행 양상, 적절한 치료 지침도 없고 제안된 규정 약제도 없을 뿐 아니라 술 후 예후에 대한 보고도 없

다.^13,14저자들의 환자는 항암치료를 거부하여 이에 대한 경

험은 없으나, 복합종양의 경우 우세한 세포형에 반응하는 약 제를 일차 선택 약물로 하고 나머지 세포형에 반응하는 약 제를 추가하는 것이 바람직하지 않을까 제안한다. 술 후 추 적검사에 대한 방식은 매 3개월마다 CT 혹은 PET으로 전 이를 감시하고 CEA, CA 19-9 등의 종양 표지자 검사를 할 것을 권장한다.¹⁵

저자들은 바터씨 팽대부 종양으로 췌두부십이지장 절제술 을 받고 반지 세포암 및 악성 신경내분비종양의 혼합종양으 로 진단되었던 72세 남자 환자를 증례로 보고하는 바 이다.

8 88 8 한국간담췌외과학회지 : 제11권 제4호 2007

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Fiig gu urre e 4 4.. Positive chromogranin stain for neuroendocrine carcinoma components in the intimately intermingled area of both adenocarcinoma and neuroendocrine carcinomas.

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Fiig gu urre e 5 5.. Chromogranin stain confirms neuroendocrine differentiation in the Signet -ring cell adenocarcinoma (amphicrine tumor cells with dual differentiation, Adenocarcinoid) (H&E, X200).

2005; 29:588-594.

12. Emory E, Emory TS, Goellner J, Grant C, Nagorney D.

Neuroendocrine ampullary tumors: Spectrum of disease including the first report of a neuroendocrine carcinoma of non-small cell type.

Surgery. 1994; 115:762-766.

13. Alex W, Auerbach H, Pezzi C. Adenocarcinoid tumor of the ampulla of Vater. The American Surgeon. 1998; 64:355-359.

14. Hsu W, Dresiel D, Gould V, et al. Neuroendocrine differentiation and prognosis of extrahepatic biliary tract carcinomas. Surgery. 1991;

110:604-611.

15. Hartel M, Wente M, Bergmann F, et al. Large-cell neuroendocrine carcinoma of the major duodenal papilla: case report. Gastrointestinal endoscopy. 2004; 60:838-841.

16. Shin S, Lee D, Yun S, Kim H, Choi J. Surgical treatment for carcinoid tumor of ampulla of Vater. Korean J HPB Surgery.

2006;10:52-55.

1. Sato K, Waseda R, Tatsuzawa Y et al. Composite large cell neuroendocrine carcinoma and adenocarcinoma of the common bile duct. J. Clin. Pathol. 2006; 59:105-107.

2. Nishihara K, Tsuneyoshi M, Niiyama H, Hitoshi I. Composite glandular-endocrine cell carcinoma of the extrahepatic bile duct:

immunohistochemical study. Pathology. 1993; 25:90-94.

3. Hara T, Kawashima H, Ishigooka M, Kashiyama M, Takanashi S, Hosokawa Y. Signet-ring-cell carcinoma of the ampulla of Vater: A case report. Hepato-Gastroenterology. 2002; 49:561-563.

4. Jones M, Griffith L, West B. Adenocarcinoid tumor of the periampullary region: a novel duodenal neoplasm presenting as biliary tract obstruction. Human Pathology. 1989; 20:198-200.

5. Ramia J, Mansilla A, Villar J, Muffak K, Garrote D, Ferron J.

Signet ring cell carcinoma of the Vater’s ampulla. JOP. 2004; 5: 495- 497.

6. Gardner HA, Matthews J, Ciano PS. A signet-ring cell carcinoma of the ampulla of Vater. Arch Pathol Lab Med 1990; 114:1071-2.

7. Hoedemaeker PJ. Heterotopic gastric mucosa in the duodenum.

Digestion 1970; 3:165-73.

8. Kloppel G, Terren A, Heitz P. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors. The WHO classification.

Ann.N.Y.Acad.Sci. 2004:1014:13-27

9. Williams I, Williams N, Stock D, Foster M. Collision tumor of the ampulla of Vater: Carcinoid and adenocarcinoma. HPB Surgery. 1997;

10:241-244.

10. Misonou J, Kanada M, Kitagawa T, et al. A case of coexisting malignant carcinoid tumor and adenocarcinoma in the papilla of Vater.

Gastroenterologica Japonica 1990; 25:630-635.

11. Nassar H, Albores-Saavedra J, Klimstra D. High-grade neuroendocrine carcinoma of the ampulla of Vater, A clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 14 cases. Am J Surg Patholo.

참 고 문 헌