J Korean Soc Transplant
2006;20:117-120 □ 증 례 □
117 서 론
크립토콕쿠스는 신이식 후 발생하는 진균 감염 중 칸디다
다음으로 주요한 원인균으로서, 대개 면역 기능이 저하된 AIDS 및 장기 이식 환자에서 중추신경계, 폐, 피부 등에 침 습적 감염을 유발하며, 무증상 감염을 나타내는 경우는 상 대적으로 적은 것으로 알려져 있다. 현재 이식 환자에서 무 증상 감염을 효과적으로 치료한 예는 Mueller 등이 치료한 4예를 보고한 바 있으나 국내에는 아직 보고된 바 없다.(1) 결핵균 역시 우리나라와 같은 높은 유병률을 보이는 나 라에서는 신이식 후 면역억제 상태에서 감염을 야기하는 주요 원인균으로, 저자들은 동일한 신이식 환자에서 발생 한 무증상 크립토콕쿠스 감염과 크립토콕쿠스 치료 중에 증상을 동반한 결핵 감염 1예를 경험한 바 있어 이를 보고 하고자 한다.
증 례
환 자: 남자, 22세
주 소: 혈청 크레아티닌치 상승
현병력: IgA 신병증으로 인한 만성 신부전 진단 하에 혈 액투석 치료를 하였고, 혈액투석 1년 후 형의 공여로 신이 식(1 HLA mismatching) 수술을 받고 면역억제 요법(Steroid, Mycofenolate mofetil, Tacrolimus) 받아오던 환자로 신장이 식 후 8개월째 혈청 크레아티닌치 증가 소견 있어 신조직검 사를 위해 내원하였다.
과거력: 신이식 1개월 후부터 스테로이드는 Prednisolone 12.5 mg/일(0.2 mg/kg)을 유지하고 있었으며, 내원 4개월 전 혈청 크레아티닌치 상승으로 이식신 조직검사를 시행하고 충분한 조직을 얻지는 못하였으나 경도의 급성 세포성 거 부반응(lymphocytic tubulitis)을 시사하여 스테로이드 충격 요법(Methylprednisolone 500 mg/일×3일)을 시행하였고, 내 원 2개월 전에도 같은 용량의 스테로이드 충격요법을 시행 하였다.
진찰 및 검사 소견: 계통적 문진상 기침, 객담, 발열과 같 은 호흡기 감염의 증상은 보이고 있지 않았다.
신체검사상 혈압 130/80 mmHg, 분당 맥박수 80회/분, 분 당 호흡수 21회/분, 체온 37.2oC였으며 의식은 명료하였고, 두경부, 흉부, 복부 및 사지 검사상 특이소견은 관찰되지 않 책임저자：권영주, 서울시 구로구 구로동 80번지
고려대학교 의과대학 내과학교실, 152-703 Tel: 02-818-6642, Fax: 02-837-1966 E-mail: [email protected]
Asymptomatic Cryptococcus and Subsequent Symptomatic Tuberculosis Infection in a Renal Transplant Patient
Young-Youl Hyun, M.D., Jae-Won Lee, M.D., Hye-Min Choi, M.D., Gang-Jee Ko, M.D., Jeong-Yup Kim, M.D., Myung-Gyu Kim, M.D., Ji-Eun Lee, M.D., Young-Joo Kwon, M.D., Heui-Jung Pyo, M.D., Eun-Young Kang, M.D.1, Jung Woo Choi, M.D.2 and Ju Han Lee, M.D.2 Departments of Internal Medicine, 1Radiology, 2Pathology, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea Cryptococcus is an important opportunistic pathogen of fun- gal infection after organ transplantation. And, tuberculosis is also a major cause of infection in immunocompromised pati- ents. We experienced a case of asymptomatic cryptococcal pulmonary infection detected by routine chest X-ray in a ren- al transplant patient, and a subsequent development of sym- ptomatic multi-drug resistant pulmonary tuberculosis during oral fluconazole treatment. For the appropriate infection con- trol, we should make the thorough evaluation in immunocom- promised organ-transplant patients. (J Korean Soc Trans- plant 2006;20:117-120)
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losis
중심 단어: 신장이식, 크립토콕쿠스, 결핵
신이식 환자에서 무증상 크립토콕쿠스 감염 후 증상을 동반한 결핵 감염 1예
고려대학교 의과대학 내과학교실, 1방사선과학교실, 2해부병리학교실
현영율․이재원․최혜민․고강지․김정엽․김명규․이지은․권영주․표희정․강은영1․최정우2․이주한2
118 대한이식학회지：제 20 권 제 1 호 2006
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았다.
혈액 검사 소견상 Hemoglobin 10.6 g/dL으로 경도의 빈혈 을 보이고 있었으며 WBC 6,800/uL와 CRP＜3 mg/dL로 염 증 소견은 없었고, BUN/Cr 28.06/2.23 mg/dL로 증가되어 있 었으며 소변 검사에서도 단백, 혈뇨, 농뇨 등은 관찰되지 않 았다.
단순흉부X선 사진에서 폐우하엽 상구역에 국소 결절양 음영이 관찰되어(Fig. 1A) 감별을 위해 흉부CT를 시행하였 으며 우하엽 상구역을 중심으로 국소성 폐 경화(consoli- dation)와 중심소엽성 음영(centrilobular density)이 관찰되어 (Fig. 1B) 세균성 폐렴보다는 활동성 폐결핵을 시사하는 소 견이었다.
치료 및 경과: 혈청 크레아티닌치 상승에 대하여 이식신 생검을 실시하고 폐우하엽 병변의 확진을 위하여 객담 결 핵균 도말 검사를 반복하였으나 음성 소견을 보였고, 기관 지 내시경하 기관지 흡인을 시행하여 검체의 결핵균 도말 검사, 결핵균 배양 검사, TB PCR을 확인하였으나 음성이었 으며, 확진을 위해 경피적 폐생검을 실시하였다.
이식신 생검에서는 급성세포성거부반응(t2, i2, g0, ah1, v0) 소견을 보였으며, 폐생검하여 시행한 결핵균 염색, 결핵
균 배양, TB PCR은 음성이었고, 육아종성 염증반응을 동반 한 다양한 크기의 원형의 이스트가 관찰되어 크립토콕쿠스 감염에 합당한 소견을 보이며(Fig. 1C), 생검 조직의 진균 C
A B
Fig. 2. Follow-up chest radiography after 2 months treatment with oral fluconazole. Chest radiography shows marked impro- vement of a nodule in RLL.
Fig. 1. (A) Incidental solitary pulmonary nodule. Chest radiography shows focal nodular opacities in RLL superior segment. (B) Incidental solitary pulmonary nodule. Chest CT shows focal air space consolidation, ground-glass opacity, and some centrilobular nodules and branching densities in RLL. (C) Percutaneous lung biopsy. Lung biopsy shows variably sized, round, narrowed based budding yeast cells in macrophages and multinucleated giant cells, consistent with cryptococcus infection (GMS, ×1,000).
현영율 외：신이식 환자에서 크립토콕쿠스와 결핵 감염 119 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
배양에서도 크립토콕쿠스(Cryptococcus neoformans)가 배양 되어 무증상의 크립토콕쿠스 폐 감염을 진단하였다. 중추 신경계 감염 여부를 확인하기 위해서 시행한 brain MRI와 CSF검사에서는 정상 소견을 보였다. 급성거부반응에 대해 스테로이드 충격요법은 매일 Methylprednisolone 500 mg을 정주하는 용량으로 3일간 시행하였으며, 크립토콕쿠스 감 염에 대해서는 경구 항진균제(Fluconazole, 100 mg q 6 hrs) 투여를 시작하였다. 치료 시작 2개월 후 추적한 단순흉부 X선 사진에서 호전되었다(Fig. 2).
그러나 환자는 치료 시작 4개월 후 다시 발열과 오한을 주소로 내원하였으며 단순흉부X선 사진에서 우측 폐문하부 에 연무양 음영(haziness) 및 림프선비대 소견을 보였다(Fig.
3A). 크립토콕쿠스 악화를 의심하였으나, 확진을 위하여 기 관지 내시경하 조직검사를 실시하였다. 조직검사 결과 육아 종을 포함한 만성 괴사성 염증이 관찰되었으며 (Fig. 3B) 결 핵균 객담 도말 검사에서도 양성 소견을 보여 결핵균 감염 을 진단하고 항결핵제(Isoniazid, Rifampin, Pyrazinamide, Ethambutol) 투여를 시작하였으며 발열과 오한 등 임상 증상
은 호전되었고, 항결핵제 투여 3개월째 배양된 결핵균의 항 결핵제 감수성 검사에서 다약제 내성을 보여 Ofloxacin, Prothionamide, Cycloserine, PAS 등으로 대체하였다.
각 감염의 발증 시에 BK 바이러스 배양 및 PCR은 2회 음성이었고, 결핵을 진단하였을 때에는 CMV PCR은 양성 이었으나 CMV antigenemia는 2회 음성(0/200,000 PMN)을 보 였고 재시행한 CMV PCR은 음전되었다.
현재 신장이식 후 24개월 째, 크립토콕쿠스 진단 후 17개월 째 경구 플루코나졸과 항결핵제를 동시 투여하며 추적관찰 중이고, 현재 혈청 크레아티닌치는 1.42 mg/dL이다(Fig. 4).
고 찰
과거 10여년간 효과적인 면역억제제의 사용과 감염 질환 에 대한 적절한 대처로 이식신 기능의 유지 및 수여자의 생존율 면에서 지속적인 발전을 보이고 있으나, 감염성 질 환은 여전히 신이식 실패 및 사망의 중요한 원인이 되고 있다.(2)
Fig. 4. Serum creatinine levels at each events. Infection (Cry- ptococcosis and Tubercu- losis) may have influenced the reduction of renal func- tion.
Fig. 3. (A) Follow-up chest radio- graphy after 4 months treat- ment with oral fluconazole.
Ill-defined air-space opacity is newly noted in right in- frahilar area. (B) Transbron- chial lung biopsy of right in- frahilar lesion after 4 mon- ths treatment with oral flu- conazole. TBLB shows ch- ronic necrotizing inflamma- tion with a granuloma (H&E stain, ×200).
A B
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유지용량만을 유지하게 되어 감염성 질환의 빈도가 감소하 게 되나 일부 신이식 환자는 거부반응으로 인한 면역억제 제의 증량으로 바이러스 및 진균 감염의 빈도가 증가할 수 있다.(3,4) 본 증례의 환자에서도 크립토콕쿠스 감염 전 급 성거부반응을 시사하는 소견이 있어 스테로이드 충격요법 을 2회 시행하였으며 결핵 감염 전에도 1회의 스테로이드 충격요법이 시행되었다.
진균 감염은 신이식 후에 발생하는 중요 합병증으로 발 생률이 2∼14%로 그 빈도가 세균성 감염에 비해 높지 않으 나 보다 높은 사망률을 보인다.(5) 신이식 후의 진균 감염은 칸디다가 다수를 차지하고 있으나 크립토콕쿠스 감염도 신 이식 환자의 2.5∼39%에서 관찰되며 신이식 1개월 이내에 는 칸디다가, 신이식 6개월 이후에는 크립토콕쿠스 등이 주 로 발병되는 것으로 알려져 있다.(6)
크립토콕쿠스는 전세계에 걸쳐 조류의 배설물을 포함한 토양에서 흔하게 분리되는 진균으로, 자연계에 존재하는 병 원체를 흡인하였을 때 면역기전이 적절히 대응하지 못할 경 우 감염이 발생하는 것으로 알려져 있다.(7) 크립토콕쿠스는 장기 이식 환자와 같은 면역억제자에서는 중추신경계, 폐, 골수, 피부와 점막 등에 증상을 동반한 감염을 유발하며 급 격한 파종성 임상적 경과를 보인다.(8) 연구에 따라서는 42%의 사망률을 보일 정도로 치명적인 감염을 유발하나 드 물게 비침습적인 감염으로 발현하는 경우도 발견된다.(9) 면역억제 환자의 침습적인 크립토코쿠스 감염에서는 am- photericin B 등의 항진균제의 사용이 적응이 된다.(10) 2000 년 발표된 IDSA의 권고 사항에서도 면역저하자의 크립토 콕쿠스 감염에서는 중추신경계 침범으로 간주하여 Ampho- tericin B와 Flucytosine으로 유도 후 장기간 경구 Fluconazole 을 유지할 것을 추천하고 있다.(11) 그러나 Amphotericin B 의 신독성 가능성이 신이식 환자에게 적절하지 못하다는 점과 환자가 무증상으로 비교적 안정된 상태임을 고려하였 을 때 다른 치료적 접근이 필요하며, 본 증례와 같은 무증상 의 비침습적인 감염에서는 경구 Fluconazole 치료를 통해서 도 좋은 결과를 얻을 수 있음이 알려져 있다.(1) 본 증례에 서도 크립토콕쿠스 감염증은 경구 Fluconazole 단독 치료에 좋은 반응을 보였으며 2년간 치료 유지 계획 중에 있다.
또한 본 증례의 환자는 경구 항진균제로 크립토콕쿠스 폐 감염에서 회복 중 결핵 감염을 경험하였다. 우리나라에 서는 결핵이 높은 유병률을 보일 뿐만 아니라 신장이식 후 에는 결핵의 발병률이 더욱 증가하는 것이 이미 알려져 있 다.(12) 신이식 후 결핵 유병률은 서구에서는 보고자에 따 라 0.35∼4%로 보고되고 있으나,(13,14) 우리나라에서는 6.2%로 더욱 높은 빈도로 보고된 바 있다.(15)
결론적으로, 환자의 경우 신이식 후 크립토콕쿠스와 결 핵의 중복 감염을 경험하였으며 이는 이식신 거부반응에 따른 스테로이드 충격요법 등 면역억제제의 추가적인 사용
과 관련이 있을 것으로 판단된다. 면역억제 상태에서도 중 증의 폐외 감염을 동반하지 않은 무증상 크립토콕쿠스 감 염이 가능하며 치료 중 악화 상태에선 일차적으로 기존의 감염증의 악화를 의심하여야 하나, 신이식 후와 같은 면역 억제 상태에서의 환자에서는 기회감염 및 잠재감염의 재활 성화 등의 가능성이 크게 증가하므로 새로운 감염증의 발 생의 가능성도 적극적으로 검토하여야 하겠다.
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