REPO RT
https://doi.org/10.11106/ijt.2016.9.2.204Received May 16, 2016 / Revised 1st July 20, 2016, 2nd September 29, 2016, 3rd October 27, 2016 / Accepted October 31, 2016 Correspondence: Dong-Mee Lim, MD, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Konyang University College of Medicine, 158 Gwanjeodong-ro, Seo-gu, Daejeon 35365, Korea
Tel: 82-42-600-9169, Fax: 82-42-600-9090, E-mail: [email protected]
Copyright ⓒ 2016, the Korean Thyroid Association. All rights reserved.
This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creative- commons.org/licenses/by-nc/4.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
결막 신경종으로 조기 진단한 가족력 없는 다발성 내분비 종양 2B
건양대학교 의과대학 내과학교실 내분비대사내과
김동호, 장예슬, 강상록, 임동미
Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B Diagnosed Early by Conjunctival Neuroma: a Case Report
Dong-Ho Kim, Ye-Seul Jang, Sang-Rok Kang and Dong-Mee Lim
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Konyang University College of Medicine, Daejeon, Korea
Multiple endocrine neoplasia type 2B (MEN 2B) is an autosomal dominant disorder characterized by medullary thyroid cancer, pheochromocytoma, neuroma and Marfanoid feature. Medullary thyroid cancer occurs in more than 95% patients of MEN 2B and increases mortality. So, the early diagnosis of multiple endocrine neoplasia is very important, because in the early diagnosed and treated medullary thyroid cancer, the prognosis is excellent. This is a case of multiple endocrine neoplasia type 2B that diagnosed early by conjunctival neuroma. A 15-year-old female patient was presented with both conjunctival masses that occurred 6 months ago. The excisional biopsy revealed conjunctival neuroma. The multiple endocrine tumor was suspected, further evaluation was performed. Medullary thyroid cancer was confirmed by thyroid ultrasound and fine needle aspiration. Finally, MEN type 2B was confirmed by a RET mutation genetic testing.
Key Words: Conjuctival neuroma, Multiple endocrine neoplasia type 2B
서 론
다발성 내분비 종양 2형은 상염색체 우성으로 유전 되는 질환으로 1961년 Sipple에 의해 최초로 보고되었 으며, 이 후 10번 염색체의 RET 유전자라는 원암 유전 자의 돌연변이가 원인으로 밝혀졌다. 유병률은 약 100,000명 당 2.5명으로 매우 희귀한 질환으로 알려져 있다.1) 다발성 내분비 종양 2형은 다시 세 가지 아형으 로 구분할 수 있는데, 다발성 내분비 종양 2A, 다발성 내분비 종양 2B와 가족성 갑상선 수질암으로 분류한
다. 다발성 내분비 종양 2A에서는 갑상선 수질암, 갈색 세포종, 일차성 부갑상선 증식증이 호발하며, 다발성 내분비 종양 2B에서는 갑상선 수질암, 갈색세포종, 점 막 신경종이 호발하며 말판증후군과 비슷한 신체 외형 이 특징적이다. 가족성 갑상선 수질암에서는 갑상선 수질암이 유일한 임상적 특징으로, 그 외에 다른 내분 비 및 신경 조직의 침범은 없다.2)
다발성 내분비 종양 2B형은 다른 아형에 비해 사망 률이 비교적 높다. 그 원인은 갑상선 수질암의 예후가 나쁘기 때문인데, 갑상선 수질암은 다발성 내분비 종 양 2형의 거의 모든 환자에서 발생한다. 특히 다발성
Fig. 1. Photography of tongue and conjunctiva. (A) The facial appearance of patient was characterized by Marfanoid feature. (B) Patient’s tongue had multiple nodules. (C) Small nodules were seen on the conjunctiva.
내분비 종양 2B의 경우 2A보다 갑상선 수질암의 발생 률이 높으며, 비교적 이른 나이에 발생하고 더욱 공격 적인 것으로 알려져 있다.3-5) 한 연구에서는, 다발성 내 분비 종양 2A 환자 중 갑상선 수질암으로 사망한 비율 이 9.7%인 것에 비해, 다발성 내분비 종양 2B 환자 중 에서는 갑상선 수질암으로 인한 사망률이 50%에 달하 는 것으로 보고되었다.6) 따라서 갑상선 수질암의 조기 진단 및 예방적인 갑상선전절제술이 예후에 있어 매우 중요하다. 조기 진단으로 발견된 갑상선 수질암의 경 우 예후는 좋기 때문에 다발성 내분비 종양이 진단되 었을 경우 환자 및 가족들의 조기 진단을 위한 검진이 필수적이다.7) 또한 다발성 내분비 종양은 투과도 (penetrance)가 매우 높은 것으로 알려져 있어 환자의 직계가족에 대한 유전자 검사도 필요하다.8,9)
본 증례는 내분비 종양의 가족력이 없는 여아가 우 연히 결막 종괴로 안과를 방문하여 결막 조직검사를 통한 양안 결막의 신경종으로 조기 진단할 수 있었던 다발성 내분비 종양 2B 환자에 대한 증례이다.
증 례
현병력: 환자는 15세 여환으로 약 6개월전 발생한 양 안 결막의 종괴를 주소로 안과를 방문하였다.
과거력: 약 4세 때 혀에 생긴 다발성 결절로 타 병원
에서 조직검사를 받았으며, 6세, 9세 때 윗입술에 생긴 선천성 결절로 타병원에서 수술 및 조직검사를 받았으 나, 특이 소견 없다고 이야기를 들어서 15세까지 경과 관찰하였다.
이학적 소견: 혈압은 110/70 mmHg, 맥박 80회/분, 호 흡수 20회/분, 체온 36.6oC였으며 입원 중 특별한 변동 은 없었다. 신장은 160 cm, 체중은 47 kg이며 환자의 얼굴은 좁고 말판증후군과 비슷한 외형(Marfanoid feature)을 보였고, 상안검은 두꺼웠다(Fig. 1A). 양안 결막 종괴에 충혈도 동반되어 있었으며, 혀에는 다발 성 결절이 관찰되었다(Fig. 1B). 결막에 작은 결절로 보 이는 부분이 관찰되어 안과에서 조직검사를 시행하였 다(Fig. 1C).
환자의 얼굴 생김새(Marfanoid feature), 구강 점막과 윗입술의 결절 및 양안 결막 신경종이 있던 점을 근거 로 추가 검사를 위해 내분비내과로 전과되어 다발성 내분비 종양 의심 하에 검사하였다.
내분비학적 검사: 부신 혈청 호르몬 수치는 cortisol (basal) 2.86 μg/dL (참고치: 6.7-22.6 μg/dL), ACTH (basal) 13.31 pg/mL (참고치: 5-60 pg/mL), aldosterone 14.3 ng/dL (참고치: 1-16 ng/dL), renin 3.74 mg/mL/hr, epinephrine ＜15 pg/mL (참고치: 0-120 pg/mL), nore- pinephrine 356.73 pg/mL (참고치: 100-410 pg/mL)로 모 두 정상치였다.
Fig. 2. 131-I MIBG scan.
131-I MIBG tumor scan showed bilateral progressive increased MIBG uptake in both thyroid glands and mild increased uptake in left sup- rarenal area on 72 hours image (arrows).
24시간 소변검사 결과는 17-ketosteroid 4.8 mg/day (참고치: 6.0-14.0 mg/day), 17-hydroxycorticosteroids 4.0 mg/day (참고치: 2.0-8.0 mg/day), VMA 2.90 mg/day (참 고치: 0-8.0 mg/day), metanephrine 133.43 μg/day (참고 치: 52-341 μg/day), normetanephrine 121.13 μg/day (참 고치: 88-444 μg/day), epinephrine 10.87 μg/day (참고 치: ＜40 μg/day), norepinephrine 83.34 μg/day (참고치:
＜80 μg/day), free-cortisol 25.3 μg/day (참고치: 20-90 μg/day)로 17-ketosteroid는 약간 낮게, norepinephrine 은 약간 높게 측정되었다.
갑상선 및 부갑상선 기능 검사 결과는 T3 140.04 ng/dL (참고치: 78-182 ng/dL), TSH 0.47 μIU/mL (참 고치: 0.17-4.05 μIU/mL), fT4 1.3 ng/dL (참고치: 0.8-1.8 ng/dL)로 모두 정상 범위에 속해 있었다. PTH (intact) 88.4 pg/mL (참고치: 15.0-68.3 pg/mL), 25-OH vitamin D3 10.04 ng/mL (참고치: ＞10 mg/mL)로 PTH도 약간 높았다.
부갑상선 종양표지자 검사상 calcitonin 69.9 pg/mL (참고치: 0-4.8 pg/mL), CEA 9.25 ng/mL (참고치: 0-5 ng/mL)로 높았다.
유전자 검사: RET 유전자의 10, 11, 13, 14, 15, 16 exon에 대해 돌연변이 분석을 시행한 결과, 2753번째 염기서열이 T＞C가 되면서 918번째 아미노산인 methio-
nine이 threonine으로 치환되는 missense mutation이 발 견되었다. 이는 기존에 MEN 2B와 관련이 있다고 보고 된 바 있는 돌연변이로, 미국 갑상선 학회(The American Thyroid Association, ATA) guideline에 따르면 risk level D (highest risk)에 해당된다.10) 환자의 가족 구성원에 대한 유전자 검사는 시행하지 못하였다.
방사선학적 검사: 부신 역동적 전산화 단층촬영 결 과 우측 부신에 선종으로 의심되는 1.4 cm 크기의 결절 이 확인되었다. 부갑상선 스캔에서는 특이 소견은 보 이지 않았으며, 131-I MIBG 종양 스캔 결과, 양측 갑상 선에 점차적으로 높아지는 MIBG 섭취를 확인하였다.
이는 MIBG 종양 스캔 촬영 전 갑상선 보호를 위한 루 골 용액을 환자의 낮은 순응도로 인해 제대로 섭취하 지 못한 것으로 보인다. MIBG 종양 스캔 72시간째 영 상에서 좌측 부신 주위로 약간의 섭취 증가가 보였다 (Fig. 2). 부신 역동적 전산화 단층촬영에서 보였던 우 측 부신의 결절에서는 섭취 증가가 보이지 않았기 때 문에 우측 부신의 결절은 비기능성 결절로 사료된다.
또한 부신 역동적 전산화 단층촬영에서 보이지 않았지 만 전산화 단층촬영보다 민감성 및 특이성이 높은 MIBG 종양 스캔에서 좌측 부신에서 섭취 증가가 보인 점, 24시간 소변 norepinephrine이 정상 범위보다 약간 만 증가한 점으로 보아 불현성 갈색세포종을 고려하여
Fig. 3. Thyroid ultrasonography. (A) 1-cm-sized irregular hypoechoic nodule was seen in midpole of right thyroid gland. (B) About 5-mm-sized hypoechoic nodule was seen in midpole of left thyroid gland.
Fig. 4. Pathologic finding. (A) The specimen showed round or polygonal cells with amyloid deposit (H&E stain, ×400). (B) The specimen showed positive immunostain for calcitonin (immunohistochemical stain, ×400).
추적 관찰을 계획하였다. 갑상선 초음파상 우측 갑상 선 중앙부분에 1 cm 크기의 불규칙한 모양을 가진 저 에코 결절이 보였고, 좌측 갑상선에도 중앙부분에 5 mm 크기의 불규칙한 모양을 가진 저에코 결절이 관찰 되었다(Fig. 3). 초음파상 보이는 양측 갑상선의 결절에 서 각각 세침흡인검사를 시행하였으며, 조직검사 결과 갑상선 수질암이 확인되었으며(Fig. 4), 타 병원에서 갑 상선절제술을 시행 받았다.
고 찰
갑상선 수질암은 전체 갑상선암 중에서 약 5-10% 정 도 밖에 안되는 드문 질환이지만 사망률은 높은 것으 로 알려져 있다.11) 이 중 산발적(sporadic)으로 발생하
는 갑상선 수질암은 약 70-80%이고 유전성으로 발생하 는 갑상선 수질암은 20-30%를 차지하며, 다발성 내분 비 종양 2A, 2B형 및 가족성 갑상선 수질암이 여기에 해당한다.11)
국내에서 보고된 다발성 내분비 종양 2B형 환자의 증례는 총 7예이다(Table 1).12-18) 이 중 5예에서는 다발 성 내분비 종양을 의심할 만한 가족력은 없었으나 2006 년 보고된 다발성 내분비 종양 2B형을 가진 13개월 남 아의 증례에서는 환아의 어머니에게서 RET 돌연변이 양성이 확인된 예가 있다.16)
또한 이전까지는 RET 돌연변이 검사는 시행되지 않 았으며, 2003년 김 등15)에 의해 보고된 증례에서 처음 으로 RET 돌연변이 검사를 시행하였다.
DNA 염기 순서의 분석을 이용하면 다발성 내분비
Table 1. MEN 2B cases reported in Korea
Patient Age/
sex
Signs and
symptoms Past history Family
history
RET mutation
test
Phenotype Management
1 33/M Intermittent flush, palpitation, hypertension, multiple nodules on tongue
None None None Pheochromocytoma
Mucosal neuroma Medullary thyroid
carcinoma
Adrenalectomy Total
thyroidectomy
2 19/F Abdominal pain, facial flush, headache, fluctuating blood pressure, multiple nodules on tongue
Medullary thyroid carcinoma (total thyroidectomy)
None None Pheochromocytoma Mucosal neuroma Medullary thyroid
carcinoma
Adrenalectomy
3 27/M Multiple nodules on lips and tongue
Medullary thyroid carcinoma (total thyroidectomy)
None None Mucosal neuroma Medullary thyroid
carcinoma Marfanoid feature
None
4 24/F Multiple nodules of oral mucosa
Megacolon, mucosal neuroma on lip, medullary thyroid carcinoma (total thyroidectomy, cervical lymph node dissection)
None M918T Pheochromocytoma Mucosal neuroma Medullary thyroid
carcinoma Marfanoid feature
Adrenalectomy Right cervical lymph node dissection
5 1/M Small protruding mass on lip
None Mother
(MEN 2B)
M918T None Prophylactic
thyroidectomy with cervical lymph node dissection 6 9/M Multiple nodules on lips
and tongue
Severe constipation None M918T Mucosal neuroma Marfanoid feature
Recommended total
thyroidectomy 7 15/F Conjunctival mass,
multiple nodules on lips and tongue
None None M918T Conjunctival neuroma
Medullary thyroid carcinoma Marfanoid feature
Total
thyroidectomy
종양 2형 환자의 거의 대부분에서 RET 원암 유전자의 돌연변이를 확인할 수 있다. RET 유전자의 유전형과 표현형 사이에는 연관성이 높은데, 다발성 내분비 종 양 2B형의 95%에서는 16번 exon의 918번 codon에서 methionine이 threonine으로 치환되며 일부에서는 15번 exon의 883번 codon에서 alanine이 phenylalanine으로 치환된 돌연변이가 발견된다.11,15)
2015년 ATA의 갑상선 수질암에 대한 진료 지침 개 정안에서는 유전성 갑상선 수질암 환자의 first-degree relatives, 다발성 내분비 종양 2B형의 전형적인 표현형 을 가진 유아 및 소아 환자에서 RET 유전자 검사 및 유전 상담을 할 것을 권고한다(권고수준 B).10)
갑상선 수질암은 다발성 내분비 종양 2형의 95% 이 상에서 발생하나 수술로 완치 가능한 질환이므로 위험 을 가진 환자를 조기에 발견하고 예방적 수술을 하는
것이 중요하다.11) ATA 진료 지침 개정안은 RET 돌연 변이의 codon 위치에 따라 위험 수준을 세 등급으로 나누었으며, 각 위험 수준에 따라 권고안을 발표했 다.10) Highest risk에는 RET codon M918T 돌연변이가 포함되며 이에 해당하는 환자들은 1세 이전에 예방적 갑상선절제술을 받도록 권고한다(권고수준 B). High risk에는 RET codon C634, A883F 돌연변이가 포함되 며 5세 또는 혈청 calcitonin 상승이 있으면 그 이전에 갑상선절제술을 받도록 권고한다(권고수준 C). Moderate risk에는 기타 RET 돌연변이가 포함되며 5세부터 신체 검진, 경부 초음파, 혈청 calcitonin 측정을 하도록 권고 하며, calcitonin 수치에 따라 갑상선 수술 시기를 결정 하도록 권고한다(권고수준 B).
갑상선 수질암의 크기가 1 cm 이상일 경우 약 80%
이상에서 주위 림프절로 전이된다고 알려져 있다. ATA
진료 지침 개정안에 따르면 원격전이가 없으며 초음파 상 경부 림프절 전이의 증거가 없는 경우 갑상선 전절 제술과 중심 림프절 절제술(level VI)을 권고하고 있다 (권고수준 B). 경부 림프절 전이가 있는 경우에는 외측 림프절 절제술(level II-V)을 하도록 권고하며, 수술 전 영상 검사에서 동측 림프절 전이는 있으나 반대측 림 프절 전이는 없는 경우 혈청 calcitonin 수치가 200 pg/mL 이상일 때 반대측 림프절 절제술을 고려할 수 있다(권고수준 C).10)
본 증례와 같이, 다발성 내분비 종양 2B에서 안과적 인 문제와의 연관성은 1932년 Loos19)에 의해 처음 제기 되었다. 이 후로 몇몇 증례를 통해 다발성 내분비 종양 2B에서 발생할 수 있는 안과적 문제들이 보고되었지만 국내에서는 현재까지 한 증례가 보고되었다.18) 가장 흔 한 안과적 변화는 두꺼워진 각막 신경 섬유이며, 그 밖 에 결막 신경종, 안검 신경종, 안구 건조증, 각막 윤부 주위로 두드러진 결막 혈관, 두꺼워진 안검 등이 있다.
신체적인 특징을 제외하면 이러한 안과적인 변화들이 다발성 내분비 종양 2B에서 나타날 수 있는 첫 번째 증상이 될 수 있기 때문에20) 안과적 검진에서 이와 같 은 소견이 있으면 다발성 내분비 종양 2B를 의심해야 한다.
저자들은 안과적 문제를 가지고 내원한 15세 여아에 서 조직검사 및 내분비적 검사 등을 통해 다발성 내분 비 종양 2B를 조기에 진단하였고 치료하였기에 문헌과 함께 보고하는 바이다.
중심 단어: 결막 신경종, 다발성 내분비종양 2B.
References
1) Raue F, Frank-Raue K. Multiple endocrine neoplasia type 2:
2007 update. Horm Res 2007;68 Suppl 5:101-4.
2) Farndon JR, Leight GS, Dilley WG, Baylin SB, Smallridge RC, Harrison TS, et al. Familial medullary thyroid carcinoma without associated endocrinopathies: a distinct clinical entity. Br J Surg 1986;73(4):278-81.
3) Schimke RN. Multiple endocrine neoplasia: how many synd- romes? Am J Med Genet 1990;37(3):375-83.
4) Norton JA, Froome LC, Farrell RE, Wells SA Jr. Multiple endocrine neoplasia type IIb: the most aggressive form of medullary thyroid carcinoma. Surg Clin North Am 1979;59(1):
109-18.
5) Raue F, Frank-Raue K, Grauer A. Multiple endocrine neoplasia
type 2. Clinical features and screening. Endocrinol Metab Clin North Am 1994;23(1):137-56.
6) Wells SA Jr, Dilley WG, Farndon JA, Leight GS, Baylin SB.
Early diagnosis and treatment of medullary thyroid carcinoma.
Arch Intern Med 1985;145(7):1248-52.
7) Frank-Raue K, Rondot S, Raue F. Molecular genetics and phenomics of RET mutations: Impact on prognosis of MTC. Mol Cell Endocrinol 2010;322(1-2):2-7.
8) Thakker RV, Ponder BA. Multiple endocrine neoplasia.
Baillieres Clin Endocrinol Metab 1988;2(4):1031-67.
9) Easton DF, Ponder MA, Cummings T, Gagel RF, Hansen HH, Reichlin S, et al. The clinical and screening age-at-onset distribution for the MEN-2 syndrome. Am J Hum Genet 1989;
44(2):208-15.
10) Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015;25(6):567-610.
11) Choi YS. Multiple endocrine neoplasia and familial medullary thyroid carcinoma. J Korean Thyroid Assoc 2012;5(2):124-31..
12) Kim YL, Yoo SJ, Son HS, Yoon KH, Kang MI, Hong KS, et al. A case of multiple endocrine neoplasia, type 3. Korean J Intern Med 1991;41(5):703-9.
13) Cheon EM, Lee KH, Nam HS, Kwun GS, Kim HG, Yuh YJ, et al. A case of multiple endocrine neoplasia type IIb. Korean J Med 1995;49(3):400-6.
14) Lee CW, Oh CK, Jang HS, Kwon KS, Chung TA. A case of multiple endocrine neoplasia type 3 with multiple mucosal neuroma Korean J Dermatol 1999;37(4):505-9.
15) Kim TY, Hwang JK, Moon MK, Park YJ, Park DJ, Kim SY, et al. A case of multiple endocrine neoplasia type 2B associated with a M918T mutation in RET proto-oncogene. J Korean Soc Endocrinol 2003;18(1):85-93.
16) Kim BS, Rhie YJ, Koh H, Kim DH, Choi SH. A case of multiple endocrine neoplasia type 2B early diagnosis by RET proto-oncogene analysis and prophylactic total thyroidectomy. J Korean Soc Pediatr Endocrinol 2006;11(1):104-9.
17) Lee MJ, Chung KH, Park JS, Chung H, Jang HC, Kim JW.
Multiple endocrine neoplasia type 2b: early diagnosis by multiple mucosal neuroma and its DNA analysis. Ann Dermatol 2010;
22(4):452-5.
18) Han KJ, Ha MS. Multiple endocrine neoplasia type 2B: early diagnosis based on conjunctival neuroma J Korean Ophthalmol Soc 2015;56(2):270-4.
19) Loos F. Veber Doppelseitige Neurofibromatosis der Lider, Konjunktiva und Kornea, der Lipen und der Zunge. Klin Mbl Augenheik 1932;89:184-9.
20) Aine E, Aine L, Huupponen T, Salmi J, Miettinen P. Visible corneal nerve fibers and neuromas of the conjunctiva--a syndrome of type-3 multiple endocrine adenomatosis in two generations. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1987;225(3):
213-6.
