고콜레스테롤혈증

전체 글

(1)Original Articles. Korean Circulation J 1998;; 28( (11) ): 1873-1881. 고콜레스테롤혈증 토끼에서의 지질강하효과와 독립적인 Naringin의 항동맥경화 효과 1. 2. 3. 서울대학교 의과대학 내과학교실, KIST부설 생명공학연구소, 서울대학교 의학연구원 심장연구소. 최성준1,3·김효수1,3·정태숙2·복성해2·박영배1,3. Antiatherogenic Effect of Naringin Independent of Lipid-Lowering Action in Hypercholesterolemic Rabbits Seong-Choon Choe, MD,1,3 Hyo-Soo Kim, MD,1,3 Tae-Sook Jeong, PhD,2 Song-Hae Bok, PhD2 and Young-Bae Park, MD1,3 1. Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Korean Research Institute of Bioscience & Biotechnology, 3 Heart Research Institutue of Seoul National University, Seoul, Korea 2. ABSTRACT Background：Naringin, one of the flavonoids in citrus fruit peels, is known to have antioxidant and hepatotonic effects in animal studies. We evaluated the effect of naringin on 1) blood lipid profiles, 2) regression of fatty streak of aorta, and 3) liver toxicity in diet-induced hypercholesterolemic rabbits. Methods：New Zealand White Rabbits (2.0-2.5 Kg) were divided to three groups；group without treatment, group treated with 100 mg/kg/d or 500 mg/kg/d naringin, and group treated with 1 mg/kg/d or 20 mg/kg/d lovastatin. They were fed on 0.25% or 1.0% cholesterol-containing diet for 8 weeks and then sacrificed. Blood samples were collected for measurement of total cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceride, serum GOT and GPT. Aortas and livers were harvested for evaluation of fatty streak and pathologic examination. Results：1) Feeding of 1% cholesterol diet for eight weeks significantly increased the cholesterol level upto 20 folds. Neither lovastatin nor naringin did lower these marked hypercholesterolemia. But both naringin (500 mg/kg/d) and lovastatin (1 mg/kg/d) significantly reduced the area of fatty streak by 75% and 58%, respectively. Naringin was more effective in inhibition of fat infiltration into liver than lovastatin which showed hepatotoxicity as increase of serum GPT level (p<0.01). 2) Feeding of 0.25% cholesterol diet for eight weeks significantly increased the cholesterol level upto 17 folds. Total cholesterol and triglyceride levels tended to decrease by treatment with naringin (500 mg/kg/d) and lovastatin (20 mg/kg/d), but this decreases were not statistically significant. However, areas of fatty streak significantly decreased by treatment with naringin and lovastatin by 64 and 82%, respectively (p<0.05). Microscopic analysis revealed that foam cell infiltration into intima was significantly reduced by naringin and lovastatin. In contrast to lovastatin, naringin significantly reduced the level of serum GPT (p<0.05). Conclusion：Like lovastatin, naringin has strong antiatherogenic action which may not be associated with its very mild lipid lowering action. In contrast to lovastatin, naringin does have hepatoprotective effect. (Korean Circulation J 1998;28( (11) ):1873-1881) ) KEY WORDS：Naringin·Hypercholesterolemia·Rabbit·Fatty streak·Morphometry. 논문접수일：1998년 8월 20일 심사완료일：1999년 1월 5일 교신저자：김효수, 110-744 서울 종로구 연건동 서울대학교 의과대학 내과학교실 전화：(02) 760-2226・전송：(02) 766-8904 E-mail：[email protected]. 1873.

(2) Rabbit 수컷을 사용하였다. 이들에게 1.0% 또는 0.25%. 서. 론. 고콜레스테롤 사료를 투여하면서 토끼를 대조군과 투 약군으로 나누었다. 1.0% 고콜레스테롤 식이군에서는. Naringin은 감귤류의 과피에 많은 bioflavonoid로서. [1] 대조군, [2] naringin(0.1%：10 g naringin in 10. 주로 주스의 신맛을 내는 성분으로 1965년 Hagen등에. kg diet) 투여군, [3] naringin(0.5%) 투여군 [4] lov-. 1). 의하여 크로마토그래피로 분리 및 정제된 화학물이다.. astatin(0.00 1%：0.1 g lovastatin in 10 kg diet) 투. Naringin의 작용은 최근까지 잘 알려지지 않았으나 el-. 여군으로 나누었으며, 0.25% 고콜레스테롤 식이군에서. Gammal과 Mansour,2) Ng등3)에 의하여 항세균작용이. 는 [1] 대조군, [2] naringin(0.5%) 투여군, [3] lova-. 있다는 보고가 나오기 시작하면서부터 본격적인 연구가. statin(0.02%：2 g lovastatin in 10 kg diet) 투여군. 시작되었다. 또 naringin은 실험적인 연구에서 여러 가. 으로 나누어서 실험을 진행하였다. 토끼의 식이 섭취량. 지의 암세포 증식에 억제작용을 나타내는 것이 보고되. 을 관찰한 결과 매일 평균 200그램의 식사를 섭취하. 었다.4-8) 다른 측면에서 naringin이 독성물질에 의한 간. 였기 때문에 로바스타틴의 섭취량을 환산하면, lovast-. 9)10). 손상으로부터 보호하는 작용이 있음이 알려졌다.. 최. atin 0.001%, 0.02%의 식이요법은 로바스타틴을 매일. 근에 각광을 받고 있는 부분은 naringin에 항산화작용이. 토끼 몸무게 kg당 1 mg, 20 mg을 섭취하는 셈이었다.. 있다는 보고이다. Kroyer11)는 1986년에 처음으로 감귤. 그리고 naringin 0.1%, 0.5% 식이요법에서의 naringin. 류 과피에 항산화작용이 있는 물질이 있다는 것을 지적. 의 섭취량은 매일 토끼 몸무게 kg당 100 mg, 500 mg. 하였으며, 이후 항산화작용에 대한 연구가 진행되어 Aff-. 에 달하는 것이었다.. any등12)은 naringin이 적혈구막에서 지질의 산화를 방지 하는 효과가 있다고 하였으며, Chen등13)은 naringin이. 혈중 지질치의 측정 및 대동맥내 지방선의 분석. superoxide scavenger로 작용한다고 보고하였다. 이. 각 군으로 나누어진 토끼를 각각 8주간 사육후 희생시. 외에 naringin과 비슷한 hesperidin이 동물실험 결과 콜. 켜, 혈액을 채취하고 대동맥, 심장, 간을 얻어서, 화학적. 레스테롤치를 하강시킨다는 보고14-17)가 있으나 현재까. 및 조직학적 분석을 시행하였다.. 지 naringin이 혈중 지질에 대하여 어떠한 영향을 미치 는지에 대한 연구는 아직 없는 실정이다. Naringin이 혈. 화학적 분석. 중 지질 및 동맥경화 예방에 유익한 작용을 하는 것이. 혈액에서는 혈중 총콜레스테롤, 중성지방, 고밀도지단. 우리의 관심사인데, 왜냐하면 오랫동안 naringin이 포함. 백-콜레스테롤을 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 혈. 되어 있는 감귤류 및 감귤류 과피를 섭취한 인체에서. 중 총콜레스테롤 농도측정은 Allain등18)의 방법으로 혈. 이에 의한 부작용이 없는 것으로 알려져 있어 naringin. 장 0.01 ml와 0.5 ml의 콜레스테롤 측정용 효소시약. 의 임상적인 적용 가능성이 생기기 때문이다. 이에 저자. (Sigma 352~50)을 1.5 ml 튜브내에서 교반반응시키. 들은 콜레스테롤 식이로 고콜레스테롤혈증을 유발한 토. 고 37℃에서 5분간 반응시킨 후, 반응물 중 0.2 ml를. 끼모델을 이용하여, naringin 투여가 혈중지질치 및 대. 취하여 분광광도계를 사용하여 492 nm의 빛에서 흡광. 동맥내 지방선(fatty streak)의 변화에 어떠한 효과를 나. 시킨 후 검량곡선과 비교하여 농도를 환산하였다. 혈중. 타내는가를 분석하고, 이 효과를 HMG CoA 환원효소. 고밀도지단백질 측정은 Warnick등19)의 방법인 dext-. 억제제인 lovastatin과 비교하고자 하였다.. ran sulfate-MnCl2 침전법을 사용하여, 혈장 0.05 ml 와 HDL-cholesterol reagent(Sigma 352~3) 0.01. 재료 및 방법. ml를 섞어 반응시키고 실온에서 5분간 방치한 후 3,000 g에서 5분간 원심분리하였다. 상청액 0.005 ml를 취하. 대 상 실험대상으로 2.0～2.5 kg의 New Zealand White. 1874. 여 콜레스테롤 측정용 효소시약(Sigma 352~50) 0.5 ml와 교반시키고 37℃에서 5분간 반응시킨 후, 반응물. Korean Circulation J 1998;28(11):1873-1881.

(3) 중 0.2 ml를 취하여 분광광도계를 사용하여 492 nm. 사 제품)를 이용하여 마우스로 대동맥 내막을 tracing한. 의 빛에서 흡광시킨 후, 검량곡선과 비교하여 농도를 환. 후, 대동맥 내경을 다시 tracing하여 처음 값에서 나중 값. 18). 산하였다. 혈중 중성지질 측정은 Allain등 의 방법으로. 을 빼서 지방선의 면적을 계산하였다(Fig. 1).. 혈장 0.01 ml와 0.5 ml의 중성지질 측정용 효소시약(Sigma 336~20)을 1.5 ml 튜브내에서 교반반응시키고. 간에 대한 조직학적 관찰. 37℃에서 10분간 반응시킨 후, 반응물 중 0.2 ml을 취. 적출한 간조직을 10% formalin에 고정하여 파라핀블. 하여 분광광도계를 사용하여 540 nm의 빛에서 흡광시. 록을 제작한 후 슬라이드 글라스에 mounting하여 H &. 킨 후 검량곡선과 비교하여 농도를 환산하였다.. E 염색을 시행한 후 40배, 100배, 400배 광학현미경으. Naringin의 간에 대한 독성유무를 판정하기 위하여 혈. 로 관찰하고, 사진을 촬영하였다.. 청 GPT, GOT를 측정하였는데 NADH-UV방법을 사용 하여 GPT의 경우는 L-alanine, GOT의 경우는 L-as-. 통계적 방법. partic acid를 각각 alpha-ketoglutamic acid에 반응시. 각 군간의 비교는 SAS windows용 6.12 version으. 켜 GPT의 경우에는 pyruvic acid, GOT의 경우는 oxal-. 로 비모수적인 방법인 Mann-Whitney U test를 사용. oacetic acid가 생성되어 이를 각각 NADH와 반응시키. 하였고, 현미경적 형태분석(microscopic morphometry). -. 면 NAD 로 산화되는 과정에 파장 340 nm에서 흡광도. 에 의한 지방선 면적의 비교는 Kruskal-Wallis test를. 의 감소를 측정하여 이를 각각 측정하였다.. 대동맥내 지방선 변화의 육안적 분석 Esper등이 사용한 방법20)에 의하여 절제한 대동맥은 대동맥외막의 지방(perivesical fat)이 보이지 않도록 해 부(dissection)하여 복부 중앙에 절개하고 핀으로 고정 하였다. 이렇게 수분이 있는 상태의 조직을 사진기로 촬 영한 후 absolute propylene glycol(Sigma)로 각각 2 분씩 3회 세척하고, propylene glycol에 녹인 Oil Red O(ORO, Sigma)의 포화용액을 도포하여 지방선을 염색. A. 하였다. 염색 30분 후 조직을 85% propylene glycol 로 세척하여 여분의 염색약을 제거하고 물로 세척후 사 진촬영을 한 후 tracing하거나 Image-Pro PlusTM(microscopic morphometry program, Media Cybernetics®)을 이용하여 전체 대동맥의 면적에 대한 지방선 의 비율을 %로 계산하였다.. 대동맥내 지방선에 대한 현미경적 분석 대동맥의 일부는 H & E 염색을 시행하고, 대동맥을 광 학현미경에서 intima, internal elastic lamina, media에 각각 죽상경화반의 침식이 있는지를 관찰하였다. 이 때 H & E 염색에서 원형의 대동맥이 보이도록 하여, intimal hyperplasia 및 지방선을 20배 광학현미경으로 관찰 후 3CCD color camera(Toshiba®사 제품)로 촬영하여 영 상을 얻은 후 Image-Pro PlusTM(Media Cybernetics®. B Fig. 1. Microscopic morphometry of foam cell infiltration in intima of rabbit aorta (× 20 in light microscope). A：Area within internal elastic lamina was traced by pink line. B： Luminal area reduced by fatty steak was traced by pink line. Area of fatty streak was calculated by area of (A) – area of (B).. 1875.

(4) 사용하였다. 각각 p value가 0.05 이하일 때 통계적으로. Lovastatin과 naringin은 정상치(60～100 mg/dl)의 10. 유의하다고 판정하였다.. 배 이상 과도하게 상승한 콜레스테롤치를 의미있게 낮추 지 못하였다. 혈청 GPT치는 lovastatin 투여군에서만 유. 결. 과. 의하게 상승하였다(p<0.01). 즉 100 mg/kg/d 또는 500 mg/kg/d의 naringin 투여군에서 lovastatin 투여군과는. 1.0% cholesterol 식이를 시행한 토끼에서의 naringin의. 달리 간독성이 없었다. 간의 조직학적 소견을 살펴보면, 대. 효과. 조군과 lovastatin 투여군에서는 간세포에 지방축적이 보. 1.0%의 콜레스테롤사료를 투여한 토끼에서 혈중 총콜. 이고, 간세포의 파괴가 관찰되는 것에 비하여, naringin. 레스테롤치는 투여전 72±41 mg/dl에서 1419±472. 투여군에서는 간세포의 지방축적이 현저하게 저하되어 있. mg/dl로 약 20배 증가하였다. 토끼 각 군간에 혈중 지질. 고, 간세포의 파괴도 거의 관찰되지 않았다(Fig. 2).. 치 및 혈청 GOT치는 유의한 차이가 없었다(p>0.05).. 혈중 지질치를 개선시키지 못하였음에도 불구하고, 흉. A. B. C. D. E. F. Fig. 2. Liver section of 1% cholesterol-fed rabbits that were untreated (A, B) or treated with naringin (C, D) or lovastatin (E, F). A：No treatment (×100). B：No treatment (×400). Hepatocytes are filled with lipids. Normal cord-like array of hepatocytes are destroyed. Some hepatocytes show foamy degeneration (blank arrowhead). UNTX：untreated. C：500 mg/kg/d naringin (×100). D： 500 mg/kg/d naringin (×400). Normal architecture of liver are well preserved. Lipid-laden hepatocytes are not found. Hepatocytes look normal (filled arrowhead). NAR：naringin. E：1 mg/kg/d lovastatin (×100). F：1 mg/kg/d lovastatin (×400). Normal cord-like array of hepatocytes are partly destoryed. Some hepatocytes look normal (filled arrowhead) and some hepatocytes are filled with lipids. Some hepatocytes are swollen due to lipid deposition (blank arrowhead). LVS：lovastatin.. 1876. Korean Circulation J 1998;28(11):1873-1881.

(5) Table 1. Effect of naringin and lovastatin on serum lipid profiles, serum GOT, GPT and fatty streak in rabbits with 1.0% cholesterol diet (all values mean±standard deviation) 1% cholesterol diet. TC (mg/dl). TG (mg/dl) HDL (mg/dl) GOT (IU/L). GPT (IU/L). Fatty streak area (%). Control (n=4). 1419±472. 85±30. 34±11. 161±71. 96±46*. 80±8#. Naringin group (100 mg/kg/d) (n=4). 1355±468. 75±15. 27±6. 106±49. 87±27*. 25±15##. Naringin group (500 mg/kg/d) (n=6). 1798±84. 73±14. 35±18. 198±153. 82±37*. 20±13##. Lovastatin group (1 mg/kg) (n=6) 1427±218 -p<0.01 (* versus **) by Mann-Whitney U test -p>0.05 (others). 110±60 36±15 143±53 294±48** -p<0.05 (# versus ##) by Mann-Whitney U test. 34±26##. Table 2. Effect of naringin and lovastatin on serum lipid profiles, serum GOT, GPT and fatty streak in rabbits with 0.25 % cholesterol diet (all values mean±standard deviation) 0.25% cholesterol diet. TC (mg/dl). TG (mg/dl) HDL (mg/dl) GOT (IU/L). Control (n=4). 1248±386. 62±23. 139±30. 362±576. Naringin group (500 mg/kg/d) (n=5). 1088±425. 49±13. 144±41. 80±40. 70±16. 157±93. Lovastatin group (20 mg/kg) (n=5) 728±310 48±15 -p<0.05 (* versus **) by Mann-Whitney U test -p>0.05 (others). GPT (IU/L). Fatty streak area (%). 137±106*. 55±21*. 57± 13** 166± 76*. 20±7** 10±0**. Table 3. Areas of intimal infiltration with foam cells analyzed by microscopic morphometry in rabbits with 0.25% cholesterol diet (all values mean±standard deviation) 0.25% cholesterol diet Areas of intimal infiltration with foam cells (mm2). Control. Naringin group (500 mg/kg/d) Lovastatin group (20mg/kg/d) *p value. 0.148±0.084. 0.072±0.041. 0.056±0.029. 4. 5. 5. Number -*by Kruskal -Wallis test. 0.0488. 부대동맥내 지방선의 면적은, 비치료군에 비해서 naringin. 의 면적은 비치료군에 비해서 naringin 또는 lovastatin. 또는 lovastatin 투여군에서 유의하게 감소하였다(p<0.05).. 투여에 의해서 효과적으로 감소하였다(p<0.05). 현미경. 즉 naringin은 lovastatin에 필적할 만한 항동맥경화 효. 적 형태측정을 통한 혈관내피하 콜레스테롤 침윤 정도. 과를 보였다(Table 1).. 를 분석한 결과, Table 3에서와 같이 비치료군에 비하 여 naringin 또는 lovastatin 투여군에서는 대동맥 내. 0.25% cholesterol 식이를 시행한 토끼에서의 naringin. 피하 콜레스테롤 침윤이 유의하게 억제되었다(p<0.05). 의 효과. (Table 3). 이를 조직학적으로 살펴보면 대조군에서는 대. 0.25% 콜레스테롤사료를 투여한 토끼에서 혈중 총콜. 동맥 내피하 콜레스테롤의 침윤이 동맥내경 전체에 분포. 레스테롤치는 투여전 72±41 mg/dl에서 1248±386. 하였으며, 3층의 침윤세포로 이루어진 것에 비하여, nari-. mg/dl로 약 17배 상승하였다. 혈중 총콜레스테롤치와 중. ngin 투여군에서는 부분적인 콜레스테롤 침윤이 관찰되. 성지방치는, 비치료군에 비해서 naringin 또는 lovastatin. 며, 주로 한 층의 침윤세포로 이루어졌으며, lovastatin. 투여군에서 감소된 경향을 보였으나 통계적으로 의미있. 투여군에서는 대동맥 내피하 콜레스테롤 침윤이 거의 관. 는 차이는 없었다(이하 Mann-Whitney U test, p>0.05).. 찰되지 않음을 알 수 있었다(Fig. 3).. Naringin군과 lovastatin군 사이에도 유의한 차이는 없 었다. 혈청 GPT치는 naringin 투여에 의해서 의미있게 감. 고. 찰. 소하였다(p<0.05). 그러나 lovastatin 투여는 혈청 GPT 치를 낮추지 못하였다(Table 2). 지질강하 효과와는 대조적으로, 흉부대동맥내 지방선. 본 연구에서 Naringin은 간보호 작용을 나타내면서, 혈중 지질치를 강하시키는 작용은 미약하나, 지질강하 효 1877.

(6) 과를 훨씬 상회하는 항동맥경화 효과를 가지고 있음이 드. 알려진대로 HMG CoA 환원효소 억제제인 lovastatin,. 러났다. 이러한 사실은 본 실험에서 처음으로 확인된 것. pravastatin, simvastatin등이다. 이들 스타틴계 약제와. 으로서 상당한 의미를 가진다고 하겠다.. 나린진을 비교해 보면, 첫째, 콜레스테롤을 비롯한 혈중 지질치를 얼마나 감소시킬 수 있는지, 즉 효과의 측면. 지질강하 효과. 을 검토해보면, 결과에서 언급된 것과 같이 naringin은. 최근 고콜레스테롤혈증의 조절로 관동맥질환을 비롯. lovastatin보다는 지질 강하 효과가 낮은 것으로 생각. 한 동맥경화성 질환의 예방 및 진행억제에 큰 효과를 보. 된다. 본 연구 중 0.25% 콜레스테롤 식이를 섭취한 토. 인다는 대규모 임상연구가 나왔으며,21-23) 현재도 많은. 끼에서 naringin이 13%의 콜레스테롤치 감소효과를 보. 연구가 진행중에 있다. 이 연구에 주로 사용된 약제는 잘. 인데 반하여 lovastatin은 약 42%의 콜레스테롤치 감. A. B. C. D. E. F. Fig. 3. Transverse section of aorta of 0.25% cholesterol-fed rabbits that were untreated (A, B) or treated with naringin (C, D) or lovastatin (E, F). A：No treatment (× 40). B：No treatment (× 400). Intimal hyperplasia which is composed of foam cells (Fo), is observed on the entire surface of aortic lumen. Lipid-laden foam cells infiltrate heavily into intima and form three or four cell layers in intima. M：media, filled arrowhead：internal elastic lamina, UNTX：untreated. C： 500 mg/kg/d naringin (× 40). D：500 mg/kg/d naringin (× 400). Intimal hyperplasia which is composed of foam cells (Fo), is observed only on a part of aortic luminal surface. Lipid-laden foam cells infiltrate mildly into intima and form only one cell layer in intima. M：media, filled arrowhead：internal elastic lamina, NAR：naringin. E：20 mg/kg/d lovastatin (× 40). F：20 mg/kg/d lovastatin (× 400). Intimal hyperplasia which is composed of foam cells (Fo), is not observed on the surface of aortic lumen. Infiltration of lipid-laden foam cells into intima is not observed. M：media, filled arrowhead：internal elastic lamina, LVS：lovastatin.. 1878. Korean Circulation J 1998;28(11):1873-1881.

(7) 소효과를 보였다. 그러나 이러한 효과가 임상적으로 만. 는 분야이기도 하다.24-26) 추후에 naringin의 항동맥경. 나는 혈중 콜레스테롤치보다 매우 높은 수준이기 때문. 화 기전에 대한 연구도 이런 분야로 확대되어야 할 것. 에 이 자료만을 가지고, naringin의 임상적 응용성을 평가. 으로 판단된다.. 절하할 수는 없을 것이다. 왜냐하면 로바스타틴도 1000. 결론적으로 naringin은 lovastatin과는 대조적으로 간. mg/dl이상의 과도한 고콜레스테롤혈증을 유의하게 개. 에 대한 부작용을 초래하지 않으면서, lovastatin에 필적. 선시키지는 못하였기 때문에, naringin도 보다 현실적. 할 만한 혈중지질치 개선효과와 항동맥경화 효과를 나타. 인 혈중 콜레스테롤치에 대해서는 적절한 강하효과를. 내었다.. 나타낼 수 있을지 모르기 때문이다. 그러므로 경한 고콜. 요. 레스테롤혈증에서 naringin에 의한 혈중 콜레스테롤치. 약. 감소효과를 알아보기 위한 후속 연구가 필요하리라 생. 연구배경：. 각된다.. Naringin은 감귤류의 과피에 많은 bioflavonoid로서. 간보호 효과. 항산화작용이 있다고 알려져 있으며, 이와 비슷한 he-. 스타틴계 약제의 커다란 한계점으로 거론되는 것이 바. speridin에는 지질강하효과가 있는 것이 알려져 있으나,. 로 간 독성으로서, 간 효소의 상승이 잘 알려진 부작용이. naringin에 대하여서는 잘 알려져 있지 않다. 저자들은. 24). 간질환을 가진. 콜레스테롤 식이로 고콜레스테롤혈증을 유발한 토끼에. 환자에게는 사용할 수 없는 단점이 있다. Naringin은 자. 서, naringin 투여가 혈중 지질치와 대동맥내 지방선(fa-. 연에 존재하는 화학물로서 역사적으로 인간이 장기간 감. tty streak)에 미치는 영향을 lovastatin과 비교 분석하. 귤류를 섭취해 온 경험상 부작용이 없다는 것이 입증이 되. 고자 하였다.. 어서 HMG CoA 환원효소 억제제와는 대조를 이룬다. 즉. 방 법：. 며, 독성 간염의 경우도 보고되어 있어,. 안정성 측면에서 고려하여 볼 때, naringin이 HMG CoA. 2.0～2.5 kg의 New Zealand White Rabbit 수컷을 사. 환원효소 억제제보다 유리한 점이 있다. 간에 대한 효과. 용하여, 1.0% 또는 0.25% 고콜레스테롤 사료를 투여. 를 살펴보면 naringin은 간세포내 지방축적을 예방하는. 하면서 대조군과 투약군으로 나누었다. 1.0% 고콜레스. 효과를 발휘하였으며, 혈중 GPT를 의미 있게 낮추었다.. 테롤 식이군에서는 [1] 대조군, [2] naringin(100. 이러한 실험결과는 지방간이 있는 고콜레스테롤혈증 환. mg/kg/d) 투여군, [3] naringin(500 mg/kg/d) 투여군. 자의 경우에 naringin이 스타틴계 약물의 훌륭한 대안이. [4] lova-statin(1 mg/kg/d) 투여군으로 나누었으며,. 될 수 있다는 것을 시사한다.. 0.25% 고콜레스테롤 식이군에서는 [1] 대조군, [2] naringin(500 mg/kg/d) 투여군, [3] lovastatin(20 mg/. 항동맥경화. kg/d) 투여군으로 나누어서 8주후 토끼를 희생시켜 혈. Naringin의 효과에서 특이한 현상은, 정상치보다 10배. 액을 채취하고 대동맥 및 간을 적출하여 혈중 지질치와. 이상 높은 고콜레스테롤혈증이 유발된 0.25% 콜레스테. 혈청 GOT, GPT를 측정하고, macroscopic 및 micro-. 롤 식이를 섭취한 토끼에서, 혈중 총콜레스테롤치를 약. scopic morphometry를 통하여 대동맥내 지방선을 분. 13% 감소시키는데 반해서, 흉부대동맥의 지방선 면적은. 석하고 각각의 군에 대하여 간에 대한 조직학적 관찰을. 64%, 내피하 콜레스테롤 침윤은 51% 감소시킨다는 사. 시행하였다.. 실이다. 즉, lovastatin의 혈중 콜레스테롤 감소 효과(42%. 결 과：. 감소)보다는 못하지만, 항동맥경화 작용은 거의 비슷하였. 1) 1.0% cholesterol 식이에 의해서 유발된 정상치의. 다. 즉 naringin의 항동맥경화 작용기전은 아직 잘 알 수. 약 20배에 달할만큼 높은 콜레스테롤치는 나린진(500. 11-13). 없는 단계이지만, 지질치 개선효과 이외에 항산화. mg/kg/d)과 로바스타틴(1 mg/kg/d)에 의해서 효과적. 또는 항염증 등의 다른 작용 기전이 있음을 시사한다. 이. 으로 하강하지 않았다. 그러나, 혈중 지질치를 효과적으. 는 최근 HMG CoA 환원효소 억제제에서도 연구되고 있. 로 개선시키지 못하였음에도 불구하고, 나린진 또는 로바 1879.

(8) 스타틴은 흉부대동맥내 지방선의 면적을 각각 75, 58% 정도 유의하게 감소시켰다(p<0.05). 간에서의 지방축적. 8). 을 차단하는 작용은 나린진이 로바스타틴보다 우월하였다. 로바스타틴은 오히려 혈청 GPT치를 상승시키는 부작용을. 9). 나타내었다(p<0.01). 2) 0.25% cholesterol 식이에 의해서 유발된 정상치 의 약 17배에 달할만큼 높은 콜레스테롤치는 naringin. 10). (500 mg/kg/d) 또는 lovastatin(20 mg/kg/d)에 의해 서 감소되는 경향을 보였으나 통계적으로 의미가 없었. 11). 다(p>0.05). 그러나 naringin 혹은 lovastatin은 흉부대동. 12). 맥내 지방선의 면적을 효과적으로 감소시켰으며(p<0.05), 혈관내피하 콜레스테롤 침윤도 의미있게 억제하였다(p<0. 05). 한편 naringin은 혈청 GPT치를 유의하게 낮추는. 13). 간보호작용을 나타내었다(p<0.05). 14). 결 론： Naringin은 lovastatin과는 대조적으로 간에 대한 부 작용을 초래하지 않으면서, lovastatin에 필적할 만한 혈 중지질치 개선효과와 항동맥경화 효과를 나타내었다.. 15). 중심 단어 ：나린진・고콜레스테롤혈증・토끼・지방선 ・형태측정.. 16). ■ 감사문. 17). 본 연구는 1997년 보건복지부 보건의료 기술개발사업 연구 비(HMP 97-D-4-0015)의 지원으로 이루어졌습니다.. REFERENCES. 18). 1) Hagen RE, Dunlap WJ, Mizelle JW, Wender SH, Lime BJ,. 2) 3) 4) 5) 6) 7). Albach RF, et al. A chromatographic-fluorometric method for determination of naringin, naringenin rutinoside, and related flavanone blycosides in grapefruit juice and juice sacs. Anal Biochem 1965;12:472-82. el Gammal AA, Mansour RM. Antimicrobial activities of some flavonoid compounds. Zentralbl Mikrobiol 1986;141: 561-5. Ng TB, Ling JM, Wang ZT, Cai JN, Xu GJ. Examination of coumarins, flavonoids and polysaccharopeptide for antibacterial activity. Gen Pharmacol 1996;27:1237-40. Menon LG, Kuttan R, Kuttan G. Inhibition of lung metastasis in mice induced by B16F10 melanoma cells by polyphenolic compounds. Cancer Letter 1995;95:221-5. Kunizane H, Ueda H, Yamazaki M. Screening of phagocyte activators in plants; Enhancement of TNF production by flavonoids. Yakugaku Zasshi 1995;115:749-55. D ivi RL, Doerge DR. INhibition of thyroid peroxidase by dietary flavonoids. Chem Res Toxicol;1996. p.16-23. So FV, Guthrie N, Chambers AF, Moussa M, Carroll KK. Inhibition of human breast cancer cell proliferation. 1880. 19) 20). 21). 22). 23). and delay of mammary tumorigenesis bt flavonoids and citrus juices. Nutr Cancer 1996;26:167-81. Calomme M, Pieters L, Vlietinck A, Vanden Berghe D. Inhibition of bacterial mutagenesis by Citrus flavonoids. Planta Med 1996;62:222-6. Gordon PB, Holen I, Seglen PO. Protection by naringin and some other flavonoids of hepatocytic autophagy and endocytosis against inhibition by okadaic acid. J Biol Chem 1995;270:5830-8. Blankson H, Holen I, Seglen PO. Disruption of the cytokeratin cytoskeleton and inhibition of hepatocytic autophagy by okadaic acid. Exp Cell Res 1995;218:522-30. Kroyer G. The antioxidant activity of citrus fruit peels. Z. Erna-brungswiss 1986;25:63-9. A ffany A, Salvayre R, Douste-Blazy L. Comparison of the protective effect of various flavonoids against lipid peroxidation of erythrocyte membranes (induced by cumene hydroperoxide). Fundam Clin Pharmacol 1987;1:451-7. Chen YT, Zheng RL, Jia ZJ, JU Y. Flavonoids as superoxide scavengers and antioxidants. Free Radic Biol Med 1990;9:19-21. Monforte MT, Trovato A, Kirjavainen S, Forestieri AM, Galati Em, Lo Curto RB. Biological effects of hesperidine, a Citrus flavonoid. (note II): Hypolipidemic activity on experimental hyper-cholesterolmia in rat. Farmaco 1995; 50:595-9. Rathi AB, Nath N, Chari SN. Action of vitamin P like compunds on lysosomal status in hypercholesterolemic rats. Acta Vitaminol Enzymol 1983;5:255-61. Basarkar PW, Nath N. Cholesterol lowering action of vitamin P-like compounds in rats. Indian J Exp Biol 1981; 19:787-9. Gabor M, Antal A, Liptak K, Zoltan OT, Gyori I, Benko S. Capillary resistance in the skin of rats fed flavone-free and atherogenic diets, and their response to hesperidinmehylchalcone. Acta Physiol Acad Sci Hung 1970;38:71-5. Allain CC, Poon LS, Chan CS, Richmond W, Fu PC. Enzymatic determination of total serum cholesterol. Clin Chem 1974;20:470-5. Warnick GR, Benderson J, Albers JJ. Dextran sulfate-Mg2+ precipitation procedure for quantitation of high-densitylipoprotein cholesterol. Clin Chem 1982;28:1385-97. Esper E, Runge WJ, Gunther R, Buchwald H. Natural history of atherosclerosis and hyperlipidemia in heterozygous WHHL (WHHL-Hh) rabbits. II. Morphologic evaluation of spontaneously occurring aortic and coronary lesions. J Lab Clin Med 1993;121:103-10. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9. S hepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, Macfarlane PW, et al. for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with av-. Korean Circulation J 1998;28(11):1873-1881.

(9) erage cholesterol levels. N Engl J Med 1996;334:1001-9.. 24) McEvoy GK, Livtak K, Shannon EP, Welsh OH, Peterson JA, Bollinger LA, et al. Antilipemic agents. In: McEvoy GK, editor AHFS Drug Information;1996. p.1253-60. 25) Weber C, Erl W, Weber KSC, Weber PC. HMG-CoA reductase inhibitors decrease CD11b expression and CD11bdependent adhesion of monocytes to endothelium and re-. duce increased adhesiveness of monocytes isolated from patients with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 1997; 30:1212-7. 26) Rossen RD. HMG-CoA reductase inhibitors: A new class of anti-inflammatory drugs? J Am Coll Cardiol 1997;30: 1218-9.. 1881.

(10)