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약한 뼈 강하게 키우는 법
동국대학교 의과대학 내과학교실
최 한 석
Essentials of Primary Care – 내분비-대사
골다공증은 골강도의 손상으로 골절의 위험이 증가되는 골격계 질환으로 정의되는데, 여기서 골강도는 골밀도와 골 의 질로 결정된다. 골다공증 진단은 골밀도를 이용하는데, 그 이유는 골밀도의 경우 임상적으로 쉽게 측정할 수 있고 골강도와 상관성이 좋고 향후 골절 위험을 잘 예측하기 때 문이다. 골밀도는 척추나 대퇴부의 중축골과 기타 말단부에 서 측정할 수 있으며, 이중에너지 흡수법(Dual energy X-ray absoprtiometry, DXA)이 가장 보편적으로 사용되는 측정법이 다. WHO의 골다공증 진단 기준은 DXA를 이용하여 중축골 에서 측정한 골밀도의 T 점수 -2.5를 이용하는데, 폐경후 여 성과 50세 이상의 남성에서만 이 기준을 적용할 수 있다. 우 리나라의 골다공증 유병률은 국민건강영양조사 결과 50세 이상 여성의 35.5%, 50세 이상 남성의 7.5%로 나타났다. 골다 공증 환자에서 골절률이 높지만 실제 골절을 경험하는 환자 의 절대수는 골감소증에서 더 많다. 따라서 골감소증 환자 중 골절 위험인자를 고려하여 골절위험도가 높은 환자를 선별 하여 치료할 필요가 있다. WHO에서는 유럽, 북아메리카, 아 시아 및 호주에서 수행된 코호트 연구 결과를 기반으로 골 절 위험도를 평가하는 모델인 Fracture Risk Assessment Tool (FRAX)을 개발하였으며, 이는 http://www.shef.ac.uk/FRAX에 서 이용 가능하다. 2010년부터는 한국인에 대한 FRAX도 개 발되어 사용되고 있다. FRAX를 이용하면 10년 내 대퇴골 골 절 및 주요 골다공증성 골절(척추, 손목, 대퇴골, 어깨 골절) 의 위험도를 계산할 수 있다. 우리나라의 골다공증학회에서 는 골다공증성 대퇴 골절 및 척추 골절(임상적 및 영상학적 골절 모두 포함)이 있는 경우, 골밀도 검사 상 T 점수 -2.5 이 하인 경우(QCT의 경우 요추 평균 80 mg/cm3 이하), 또는 골 밀도 검사상 T 점수 -2.5 초과 -1.0 이하인 경우는 ① 과거 기 타 부위(상완골, 요골, 골반골, 늑골 포함) 골다공증성 골절 이 있을 때 ② 골절 위험이 증가하는 이차성 원인이 있을 때
③ WHO가 제시한 10년 내 골절 위험도 평가 도구(FRAX)를 이용하여 10년 내 대퇴골 골절 위험도가 3% 이상이거나 주 요 부위 골다공증 골절(척추, 대퇴골, 손목, 상완골 포함) 위 험도가 20% 이상일 때 약물치료를 권고하고 있다.
골다공증 치료제
골다공증 치료제는 크게 골흡수억제제와 골형성촉진제로 나눌 수 있다. 골흡수억제제는 골재형성 과정 중 파골세포에 작용하여 과도한 골흡수를 억제하는 약제로서 현재 주로 사 용 중인 비스포스포네이트(알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트), 랄록시펜, 여성호르몬, 칼 시토닌 등 대부분의 약제가 포함된다. 골형성촉진제는 조골 세포에 작용하여 골형성을 증가시키는 약제로 부갑상선호르 몬(1-34)인 테리파라타이드가 여기에 해당된다. 대규모 임상 시험을 통한 골다공증 치료제의 골절예방 효과는 크게 척추 골절, 비척추 골절 및 대퇴 골절로 구분하여 보고되는데, 대 부분 골다공증 약제가 척추 골절에 대해서는 유의한 효과를 보이지만, 비척추 골절이나 대퇴 골절에 대해서는 일부 약제 만 유의한 효과를 보고하고 있다.
1. 비스포스포네이트
비스포스포네이트는 골다공증 치료를 위해서 가장 흔히 사용되는 약제로서 3-5년의 전향적 임상 시험에서 보고되었 듯이 척추골절은 40-70%, 비척추골절은 30-40% 가량 골절을 감소시킨다. 몸에 흡수된 후 골형성이 활발히 진행되는 뼈의 hydroxyapatite 내에 결합한 후 반감기가 10년 이상 지속될 정 도로 오랫동안 남아있어 지속적으로 골흡수 억제효과를 갖 는다. 복용 후 뼈에 결합되어 있던 비스포스포네이트는 골흡 수가 진행되면 파골세포에 흡수되어 파골세포 기능의 핵심
－2015년 대한내과학회 추계학술대회 －
- 282 - 적인 효소인 FPP synthase를 억제함으로써 파골세포가 제 기 능을 못하게 하고 파골세포의 자멸사를 증가시킨다. 현재 주 로 사용 중인 비스포스포네이트로는 알렌드로네이트, 리세 드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트 등이 있다. 뼈 에 대한 결합력과 FPP synthase를 억제시키는 능력이 각 약 제마다 차이가 있으며, 이러한 차이에 따라서 임상적인 효과 에 있어서도 차이를 보인다. 알렌드로네이트의 경우 폐경 후 골다공증 여성에게 10년간 매일 10 mg 투여 시 요추골 골밀 도는 13.7%, 대퇴골 경부는 5.4% 증가하였고, 신장의 감소나 비척추 골절의 빈도도 의미있게 감소되었다. 메타 분석에 의 하면 척추 골절은 48%, 비척추 골절은 49%, 대퇴골 골절은 50% 감소시키는 것으로 알려져 있다. 리세트로네이트의 경 우 북미에서 시행된 VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy) 연구에 의하면, 리세드로네이트 5 mg을 3년간 투여 하여 요추 골밀도가 5.4%, 대퇴골 경부 골밀도가 1.6% 증가 하였다. 새로운 척추 골절의 발생은 41% 감소하였고 비척추 골절의 발생은 39% 감소하였다. 대퇴골 골절은 70세 이상의 고령 환자에서 40% 감소시키는 것으로 알려져 있다. 메타 연구 분석결과에 의하면 척추 골절은 36%, 비척추 골절은 27% 감소되었다. 이반드로네이트는 3년간 2.5 mg 매일 복용 한 군에서 척추 골절이 62% 감소되었으며, 150 mg을 1개월 마다 1년간 복용하는 연구에서 요추 골밀도가 6.6%, 대퇴부 골밀도가 3% 상승하였다. 주사제의 경우 용량 결정을 위한 연구에서 3개월 간격으로 2 mg의 용량까지 시도한 연구에서 용량에 비례하여 골밀도와 골표지자의 유의한 변화를 관찰 할 수 있었다. 척추 골절 예방 효과가 확인된 경구 이반드로 네이트 2.5 mg과 골밀도 변화를 비교한 연구에서 3 mg을 3 개월 간격으로 2년간 정맥 투여하였을 때 기저치에 비하여 척추 골밀도 5.8%, 대퇴골 골밀도 2.8%가 증가되어 경구 이 반드로네이트 2.5 mg에 비하여 유의하게 골밀도가 증가되었 다. 졸레드로네이트는 5 mg을 1년 간격으로 3년간 정맥 투 여한 골절예방 연구에서 대조군과 비교하여 요추 골밀도는 6.7%, 대퇴골 경부 골밀도는 5.1% 증가되었다. 척추 골절은 약 70%, 대퇴골 골절은 41%, 비척추 골절은 25% 감소되었 다. 대퇴골절이 있었던 환자를 대상으로 수술 치료 90일 이 내에 졸레드로네이트를 사용한 경우에 새로운 골절을 35%
감소시켰으며 사망률을 28% 감소시켰다. 최근 비스포스포 네이트를 지속적으로 사용하는 환자가 늘어나면서 비스포스 포네이트의 장기간 사용과 관련된 부작용, 즉 악골 괴사나
비전형적 골절 등의 부작용이 새로운 문제점으로 인식되고 있다. 이러한 비스포스포네이트의 장기간 사용과 관련된 부 작용은 과도한 골교체율의 억제와 관련이 있으며, 따라서 이 러한 과도한 골교체율 억제를 회복시키고자 비스포스포네이 트를 일시적으로 중단하는 휴약기, 즉 ‘Drug holiday’를 가져 야 한다는 의견이 대두되고 있다. 하지만 이러한 비스포스포 네이트 제제의 휴약기를 뒷받침해주는 근거는 아직 부족한 실정이다.
2. 여성호르몬 요법
여성호르몬의 경우 폐경후 여성에서 골다공증의 예방에 승인되었다. WHI (Women's Health Initiative) 연구 결과 에스 트로겐-프로게스틴 사용으로 척추 골절이 35%, 대퇴 골절이 33% 감소하였으며, 자궁적출술을 시행받은 여성의 경우 에 스트로겐 사용으로 척추 골절이 36%, 대퇴 골절이 35% 감소 하였다. 하지만 전체 사망률, 관상동맥 질환, 뇌졸중 등의 위 험은 증가하였다. WHI 연구를 연령에 따라 분석한 결과 50 대에서 여성호르몬 요법은 전체 사망률과 관상동맥 질환의 위험을 감소시켰으나 연령이 증가함에 따라 위험도가 증가 하는 경향을 보였다. 또한 에스트로겐 요법에서는 유방암의 발생 위험이 감소하였으나 에스트로겐-프로게스테론 요법에 서는 고령의 폐경 후 여성에서 5년 이상 장기간 사용할 경우 유방암 발생 위험을 24% 증가시켰다. 따라서 FDA에서는 골 다공증 치료에 있어서 여성 호르몬 요법보다는 다른 치료 방법을 먼저 고려하도록 권고하였다. 에스트로겐단독 치료 의 경우 뇌졸중과 혈전색전증의 증가 이외에는 관상동맥질 환 및 유방암의 증가는 없으므로 자궁 적출 여성 등의 상황 에서는 가능한 에스트로겐 단독요법으로 사용하는 것을 권 장한다. 특히 폐경 초기 여성에서 여성호르몬 요법은 위험성 이 높지 않다.
3. 선택적 여성호르몬 수용체 조절제(SERM)
조직에 따라 친 에스트로겐 작용과 에스트로젠 길항 작용 을 하는 약제로 랄록시펜과 바제독시펜이 있으며, 뼈에서는 에스트로겐 유사 작용으로 골절 위험도를 감소시킨다. 랄록 시펜의 경우 MORE 연구에서 4년간 투여로 새로운 척추 골 절을 30-50% 감소시켰으나, 고관절과 비 척추골 골절의 위 험도는 감소시키지 못하였다. 바제독시펜의 경우 3년 간 투 여 시 새로운 척추 골절을 42% 유의하게 감소시켰으나 비척
최한석. 약한 뼈 강하게 키우는 법
- 283 - 추골절의 발생은 감소시키지 못했다. 하지만 사후분석 결과 바제독시펜 20 mg 사용 시 고위험군(대퇴골경부 골밀도 T 점수가 –3.0 이하, 그리고/또는 1개 이상의 증등도 또는 심한 척추 골절이 있는 경우 또는 다수의 경증 척추 골절이 있는 경우)에서는 비척추골절의 위험을 50% 감소시켰다. 랄록시 펜의 이상 반응으로는 안면 홍조와 하지 동통이 있다. 안면 홍조는 보통 치료 후 처음 수개월동안 약 1/4에 나타나지만 그 정도는 가볍다. RUTH 연구에서는 랄록시펜이 유방암의 위험도를 55% 감소시켰으나, 정맥 혈전 색전증과 치명적 뇌 졸중의 위험도가 증가하였다. 바제독시펜의 경우 가장 흔한 이상 반응은 안면 홍조와 다리 경련이며, 유방과 자궁에 대 한 효과는 중립적이었다. 뇌졸중의 위험은 증가하지 않았다.
4. 티볼론
티볼론은 합성 스테로이드로 조직 선택적으로 에스트로 겐, 안드로겐, 프로게스테론의 특성을 보여 유방과 자궁내막 조직은 자극하지 않으면서 폐경 증상의 완화 및 폐경 후 골 소실 예방효과를 보인다. LIFT 연구에서 골다공증이 있는 60-85세 여성을 대상으로 티볼론 1.25 mg을 3년간 투여 시 새 로운 척추 골절은 43%, 비척추골절은 26% 감소시켰다. 이상 반응으로 LIFT 연구에서 뇌졸중을 증가시켰으나 LIVERATE 연구에서는 위약에 비해 정맥혈전색전증, 관상동맥잴환, 뇌 졸중의 위험을 증가시키지 않았다. 또한 LIFT 연구에서 유 방암과 대장암의 위험을 감소시켰다. 하지만 LIVERATE 연 구에서 유방암의 재발을 증가시키는 것으로 나와 유방암 환 자에게는 사용하지 않도록 권고된다.
5. 칼시토닌
타약제에 비하여 골다공증에서 발생하는 통증을 감소시 키는 효과가 탁월하므로 동통을 동반한 골다공증에 특히 유 용하다. 칼시토닌은 근육, 피하주사 또는 비강 내 투여가 가 능하다. PROOF 연구에서 칼시토닌은 200IU를 5년간 투여 시 요추 골절의 위험도를 33% 감소시켰으나 비척추 골절의 감 소를 보여주지 못하였다. 칼시토닌은 비스포스포네이트에 비 해 치료 효과가 떨어져 골다공증의 일차 약제는 아니지만 골 절 시 진통 효과를 위하여 고려해 볼 수 있다. 하지만 최근 칼시토닌 사용이 암 발생을 증가시킬 수 있는 것으로 보고 되어 사용이 제한되고 있다.
6. 부갑상선호르몬
부갑상선 호르몬(1-34)은 현재 골다공증 약제 중 유일하 게 FDA 승인을 받은 골형성 촉진제로서 척추 골절이 가진 70세 이상 폐경 후 여성을 대상으로 21개월의 치료 기간 동 안 20 μg 사용 시 척추 골절을 65%, 비척추 골절을 53% 감 소시켰다. 또한 부갑상선 호르몬은 글루코코티코이드의 골 형성 억제 효과에 대응할 수 있는 가장 효과적인 약제로 글 루코코티코이드를 투여 중인 환자들에서 알렌드로네이트에 비해 더 우수한 골밀도 증가 효과를 보였으며 글루코코티코 이드로 인한 골다공증에 대해서 FDA 승인을 받았다. 유의한 이상 반응으로는 기립성 저혈압에 의한 어지러움증과 다리 의 통증이 있다. 투여기간은 2년 이내로 할 것을 권장하고 있다.
