Evaluation of Heparin use in Total Parenteral Nutrition in<br /> Neonatal Intensive Care Unit

신생아중환자실 환아에서 Total Parenteral Nutrition(TPN) 중의 Heparin 사용지침 평가

정현, 최수안, 남궁형욱, 이은숙, 이병구

, 신완균

, 최창원

분당서울대학교병원 약제부, 이화여자대학교 약학대학

, 서울대학교 약학대학

, 분당서울대학교병원 소아청소년과

Evaluation of Heparin use in Total Parenteral Nutrition in Neonatal Intensive Care Unit

Hyun Chung, Sooan Choi, Hyungwook Namgung, Eunsook Lee, Byung-Koo Lee

, Wan Gyoon Shin

, Chang Won Choi

Department of Pharmacy, Seoul National University Bundang Hospital 300 Gumi-dong, Bundang-gu, Seongnam-si, Gyeongi-do, 463-707, Korea

College of Pharmacy, Ewha Woman's University

College of Pharmacy, Seoul National University

Department of Pediatrics, Seoul National University Bundang Hospital

회원학술보고

Abstract : Recently, a number of studies demonstrated that low-dose heparin mightcause heparin-induced thrombocytopenia(HIT). As a result, the guideline of the pediatric nutrition sup- port committee(NSC) of Seoul National University Bungdang hospital states that total parenteral nutrition(TPN) may not include heparin for infants having their birth weight of over1 kg. The purpose of the study is to confirm HIT in pediatric patients and to evaluate the appropriateness of the new guideline regarding heparin use in TPN. Therefore, a retrospective study was carried out using the data contained in the electronic medical record(EMR) of the infants consulted NSC among the pediatric patients admitted to the neonatal intensive care unit(NICU) from March of 2006 to August of 2007. Basal/lowest platelet counts and serum triglyceride concentrations as well as general demographic characteristics of the patients were collected from the EMR data- base. For the case of the confirmation of HIT, total 67 patients were enrolled in the study.

Amongst those, 36 patients were assigned as 'before group'(i.e., before the revision of the guide-

line) while 31 patients assigned as 'after group'(i.e., after the revision of the guideline). The dif-

ferences of the basal and the lowest platelet counts between the two groups were not statistically

significant(i.e., the basal platelet count, 255.8±96.0 and 218.8±76.8*103/㎕ for before group and

연구배경

1. 서론

Heparin은 Total parenteral nutrition(TPN) 내에 보통 0.5~1 unit/ml의 저용량으로 혼합되어 지질 청소율의 증가

, 혈전정맥염 예방

, 도관 흐름

유지

등의 목적으로 사용된다. 발생가능한 대표

적 부작용으로 출혈 및 heparin induced throm- bocytopenia(HIT)

등이 있는데, 이 중 HIT type 2는 Platelet factor 4/heparin complex에 대한 자가항체로 인해 초래되는 면역 매개 반응으로서 혈 소판수가 50% 이상, 혹은 100,000/㎕이하로 감소 하는 현상이다. HIT는 주로 치료 용량의 heparin을 투여 받는 경우 발생률이 높지만

, 도관 세척, 예 방적 용량 등 저용량의 heparin 투여 시에도 발생이 보고되고 있다

. 발생률은 낮으나(소아의 경우 0~2.5%)

, 발생 시 혈전증, 색전증과 같은 치명 적 합병증을 초래할 수 있으며, 적절한 치료를 하지 않았을 경우 그 사망률이 매우 높아질 수 있다.

또

한 100일 이내 heparin 투여 경험이 있는 경우 조기 발생이 가능하며, heparin 투여 시작 30일 이후에 뒤늦게 발생하는 경우도 있어 heparin 사용 시 간과 해서는 안 될 부작용이라 할 수 있다.

2. 배경

분당서울대학교병원 소아 영양지원소위원회에서는 매일 의사와 약사의 논의를 통해 신생아중환자실 환 아의 TPN 조성을 결정하고 있으며, 정기적인 세미나 를 통해 영양지원 관련 쟁점을 검토하고 논의하여 새 로운 지침을 설정해 적용하고 있다. 2006년 11월에 는 TPN에 사용되는 소량의 heparin에서도 출혈 가 능성을 배제할 수 없으며 신생아중환자실 환아에게 미칠 수 있는 잠재적 위험성에 대해 논의하였으며, 이 후 기존 모든 TPN에 사용하던 heparin을 출혈의 가능성이 적으며 상대적으로 지질의 혈중 제거능력 이 저하되어 있는 것으로 알려진 혈소판감소증이 발 생하지 않은 출생체중 1kg미만의 환아에게만 사용하 도록 지침을 변경하기로 결정하였다.(Table 1) after group, respectively, p=0.15; the lowest platelet count, 204±115.8 and 199.6±83.7*103/㎕ for before group and after group, respectively, p=0.88). For the case of the appropriateness study, the total number of infants enrolled was 77. The increase in the serum triglyceride concentration and the decrease in the lipid amount administered were more pronounced inpatients who stopped using heparin than in those who have not used heparin or who continued to use heparin(4 vs. 0 vs. 0; 3 vs. 0 vs. 1). Because of the limited number of patients, the conclusion cannot be drawn at this point. However, since there was a slight possibility of HIT, it is recommended that the use of heparin should be limited in TPN for neonates.

[Key words] Heparin, heparin induced thrombocytopenia, neonatal intensive care unit, total parenteral nutrition

출생체중 변경 전 변경 후

1kg HPR을 TPN에 혼합.

혈소판감소증 발생시 HPR 제거

HPR을 TPN에 혼합.

혈소판감소증 발생시 HPR 제거

1kg HPR 사용하지 않음

Table 1. 신생아중환자실 환아의 TPN 내 heparin 사용 지침 변경

HPR, Heparin; TPN, Total parenteral nutrition

Category Points (0, 1, or 2 for each category: maximum possible score=8)

2 1 0

Thrombocytopenia >50% fall or platelet nadir 20-100X109/L

30-50% fall or platelet nadir 10-19X109/L

Fall 30% or platelet nadir 10X109/L

Timinga of platelet count fall or other sequelae

Clear onset between d5 and d10; or less than 1d (If heparin exposure within past 100days)

Consistent with immu- nization but not clear (e.g.

missing platelet counts) or onset of thrombocytopenia after d10

Platelet count fall too early (without recent heparin exposure)

Thrombosis or other sequelae (e.g. skin lesions)

New thrombosis; skin nerosis; post heparin bolus acute systemic reaction

Progressive or recurrent thrombosis; erythematous skin lesions; suspected thrombosis not yet proven

None

Other cause for thrombocy- topenia not evident

No other cause for platelet count fall is evi- dent

Possible other cause is evident

Definite other cause is present Pretest probability score: 6-8=High; 4-5=Intermediate; 0-3=Low

3. 목적

본 연구에서는 TPN 내 heparin 사용 지침 변경 전후를 비교하여 HIT와 관련한 heparin 사용의 안 전성과, 지질 청소율 증가, 혈전정맥염 예방 등의 유 용성을 평가해보고, 변경된 지침의 적절성 평가를 통 해 heparin 사용 지침을 재확립하는 것을 목적으로 하였다.

연구방법

1. 자료 수집 1) 연구 대상

2006년 3월부터 2007년 8월까지 신생아중환자실 입원 환아 중 TPN 자문이 의뢰된 환아를 대상으로 하여 전자의무기록을 후향적으로 검토하였다. 연구 수행을 위해 조사한 항목들은 다음과 같다:

환아 분류 항목

일반적 특성 - 재태주수, 출생체중, 성별 질병 상태 - Apgar 점수(1분, 5분), TPN 투여 기간 중 인공호흡기 사용 여부, 사용한 약물 수 영양 지원 - TPN 투여 경로, TPN 사용 기간, 지질 투여량(경구 투여량, 정맥 투여량, 총 투

여량, 정맥 투여 기간) HIT 분석 항목

기저 혈소판수, 최저 혈소판수

Pretest probability of HIT score - 혈소판 감소 비율, 혈소판 감소 시점, 혈소판감소증 기 간 동안 합병증(출혈, 혈전색전증) 유무, 혈소 판감소증 유발 가능한 원인(질병, 약물) 유무 (Table 2,3)

혈소판감소증의 지속기간, 혈소판수 회복까지 걸린 시간

Heparin 유용성 분석 항목

지질 청소율 - 가장 높은 혈중 중성지방 농도, 중성지방 농도 상승으로 인한 지질 투여량 조 절 여부

혈전정맥염 - TPN 관련 혈전정맥염 발생 여부 도관 흐름 - 도관 폐쇄 발생 여부

Heparin의 안전성 관련 항목

Heparin 투여군과 비투여군에서의 두개내 출 혈 발생 비율

그 외 항목

혈소판 수혈 여부 및 양

Table 2. Warkentin과 Heddle에 의해 제안된 HIT의 pretest probability를 추정하는 점수 ( “The four T's” )

First day of heparin exposure=d0; the day the platelet count begins to fall is considered the day of onset of

thrombocytopenia(it generally takes 1 to 3 more days until an arbitrary threshold that defines thrombocytopenia

is passed)

질병

Sepsis, Disseminated intravascular coagulation(DIC), Infection(without DIC), Necrotizing enterocoli- tis(NEC)

약물

ambisome, ampicillin, cefazolin, cefotaxime, dobutamine, furosemide, gentamicin, Indomethacin, meropenem, phenobarbital, piperacillin-tazobactam, ranitidine, spironolactone, topiramate, valproic acid, vancomycin

출생체중 ≥1kg 출생체중 <1kg

지침변경 전 지침변경 후 p 지침변경 전 지침변경 후 p

전체(명) 25(100.0%) 23(100.0%) 11(100.0%) 8(100.0%)

남(명) 17(68.0%) 15(65.2%) 3(27.3%) 3(37.5%)

여(명) 8(32.0%) 8(34.8%) 8(72.7%) 5(62.5%)

재태주수(주) 30.63±3.48 30.82±2.69 0.84 26.91±1.96 26.11±1.72 0.37 출생체중(kg) 1.56±0.76 1.43±0.52 0.49 0.79±0.13 0.76±0.15 0.61

Apgar 점수 1분 5.96±1.46 4.61±1.92 0.01 4.00±1.79 3.13±1.64 0.29

5분 7.30±1.64 6.61±1.50 0.14 6.55±1.81 5.13±1.55 0.09 인공호흡기 사용

(명)

예 9(36.0%) 10(43.5%) 10((90.9%) 4(50.0%)

아니오 16(64.0%) 13(56.5%) 1(9.1%) 4(50.0%)

TPN 사용기간(일) 14.32±10.87 10.87±5.43 0.18 28.27±17.10 17.38±13.50 0.15

사용 약물 수 4.72±5.40 5.17±2.72 0.72 8.09±5.36 9.88±4.09 0.44

지질 투여량 (g/kg/d) 및 투여 기간(일)

총 일평균 2.59±0.33 2.77±0.44 0.1 2.85±0.36 2.42±0.45 0.03 정맥 투여량 1.24±0.49 1.40±0.57 0.3 1.77±0.38 1.64±0.20 0.38 정맥 투여기간 10.60±8.42 8.17±5.04 0.24 23.73±17.70 14.75±13.04 0.24

2) 제외 대상

대상 환아 중 TPN 투여기간이 5일 미만인 경우는 제외하였으며, 특히 HIT 분석 항목 자료 수집에서는 기저 혈소판수가 100,000/㎕ 미만인 경우도 제외하 였다.

2. 통계 분석 1) HIT 분석

지침 변경 전후에 대해‘t-test’ 로 분석하였다.

2) Heparin 유용성 분석

‘heparin을 사용한 군’ , ‘처음부터 heparin을 사 용하지 않은 군’ , ‘혈소판감소증 발생으로 heparin 사용을 중단한 군’ 으로 나누어‘two-way ANOVA’

로 분석하였다.

결과

1. HIT 분석

조사 기간 중 TPN 자문이 의뢰된 환아는 98명이었 으며, 이들 중 TPN 투여기간이 5일 미만인 환아 21 명, 기저 혈소판수가 100,000/㎕ 미만인 환아 8명, 그 외 heparin 사용 지침을 준수하지 않은 2명 등은 제외되어, 최종 67명만을 분석 대상으로 하였다. 출 생체중 1kg 이상과 1kg 미만의 두 군을 각각 지침 변경 전후로 나누어 여러 분류 항목들에 대해 비교한 결과는 (Table 4)와 같다. 출생체중 1kg이상에서는 Table 3. 신생아중환자실 환아에서 혈소판감소증 유발 가능 원인

a

신생아에서 빈발하는 질환 중 혈소판감소증 발생과 연관성이 높은 질환들.

b

분당서울대학교병원 신생아중환자실 빈용 약물 중 혈소판감소증 발생과 연관될 수 있는 약물들.

Table 4. HIT 분석군 환아 특성

1분 Apgar 점수, 1kg 미만에서는 총 지질투여량의 일평균량에서만 통계적으로 의미 있는 차이를 보였 으며, 그 외 각 군 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.(Table 4)

각 분석군의 혈소판수와 pretest probability score를 조사한 결과는 각각 (Table 5)와 (Table 6) 에 나타내었다. 조사 결과 혈소판수는 기저 혈소판수 와 최저 혈소판수 모두 지침 변경 전후 비교 시 통계 적으로 유의한 차이가 없었다. Pretest probability score는 대부분의 환아에서 3점 미만으로 낮은 HIT 가능성을 보인 반면, 6점 이상으로 높은 HIT 가능성 을 가진 사례도 2건 확인되었다.(Table 5, 6)

Pretest probabiliry score가 6점 이상 나온 2건 의 사례에서 TPN 투여 후 혈소판 수 변화 추이 및 TPN 중단 후 회복 양상을 그래프로 나타내었 다.(Figure 1) 첫 번째 환아는 26주 3일에 출생체중 880g으로 태어난 여아이며, TPN을 시작하고 5일째 혈소판수가 급감하였고, heparin을 제거한 뒤 다시 지속적으로 상승하였다. 두 번째 환아는 26주 5일에 출생체중 845g으로 태어난 여아로 heparin이 혼합 된 TPN을 25일간 투여한 후 경구 섭취량 증가로 중 단하였다. 투여 시작 일주일 후 혈소판수가 감소하기 시작하여 TPN을 중단하던 시기에는 기저 혈소판수 의 절반이하로 감소하였으나, TPN 중단 후 다시 지

속적으로 상승하여 약 2주 뒤 기저 혈소판수를 회복 하였다. 각 환아에서(Table 3)에 언급된 질병은 진단 된 바 없었으며, 약물 사용에 있어서도 사용 시점 상 혈소판감소증과 인과관계를 보이지 않았다.

2. Heparin의 유용성 분석

전체 98명 중 TPN 투여기간이 5일 미만인 환아 20명과 heparin 사용 지침을 준수하지 않은 1명을 제외한 77명이 분석대상이었으며, 이들을‘heparin 을 사용한 군(1군)’ , ‘처음부터 heparin을 사용하지 않은 군(2군)’ , ‘혈소판감소증 발생으로 heparin 사 용을 중단한 군(3군)’으로 나누어 비교해 보았 다.(Table 7) 여러 가지 분류 항목에 대해 통계적으 로 유의한 차이를 보인 군은 heparin 중단군이었으 며, 이들은 재태주수 및 출생체중이 타군에 비해 적 고, TPN 사용기간, 사용 약물 수, 지질의 정맥 투여 기간은 타군에 비해 길거나 많았다. 또한 인공호흡기 사용 비율도 높아 heparin 중단군이 그만큼 미숙하 고 다양한 위험 요소들을 가지고 있음을 알 수 있다.

TPN 내 heparin 사용의 유용성을 지질 청소율 증 가, 혈전정맥염 예방, 도관 흐름 유지의 세 측면으로 나누어 확인하였으며, 각각에 대해 조사 수집한 자료 를 앞에서 언급한 세 군으로 나누어 분석하였다.

먼저 지질 청소율 증가 측면에서는, heparin 중단

출생체중 ≥1kg 출생체중 1kg

지침변경 전 지침변경 후 p 지침변경 전 지침변경 후 p

기저 혈소판수(X10

/㎕) 255.8±96.02 218.83±76.79 0.15 8238.64±85.93 229.13±71.46 0.8 최저 혈소판수(X10

/㎕) 204±115.8 199.59±83.69 0.88 155±102.13 133.88±84.76 0.64 Table 5. HIT 분석군 혈소판수 비교

출생체중 ≥1kg 출생체중 1kg

지침변경 전 지침변경 후 지침변경 전 지침변경 후

6~8점(명) 0

해당사항 없음

2 0

4~5점(명) 3 0 0

0~3점(명) 22 9 8

총계(명) 25 11 8

Table 6. HIT 분석군의 pretest probability score

군에서만 혈중 중성지방 농도 상승이 있었으며, 이들 4명 중 3명은 출생체중 1kg 미만의 초극소저출생체 중아였다.(Table 8)

다음으로 혈전정맥염 예방 측면에서, 도관 삽입부위 염증 발생 빈도는 heparin 사용여부에 따른 뚜렷한 차이를 보이지 않았다. 마지막으로 도관 흐름 유지에 대해 살펴본 도관 폐쇄는 heparin 미사용 혹은 중단 군에서만 발견되었으나, 앞서 살펴본 도관 삽입부위 염증과 도관 폐쇄 건수에서 각각 1건씩은 heparin 사 용기간 중에 발생한 것이었다.(Table 9)

3. Heparin의 안전성 분석

전체 98명의 환아 중 TPN 사용 기간 중 heparin 을 간헐적으로 사용한 경우를 제외한 71명의 환아만 을 대상으로 하여 분석하였다. TPN 사용 기간 중 heparin을 지속적으로 사용한 환아 31명 중 두개내 출혈(Germinal matrix hemorrhage, intraven- ticular hemorrhage, intracranial hemorrhage) 이 발생한 환아는 7명으로 22.6%를 차지하였으며,

TPN 사용 기간 중 heparin을 전혀 사용하지 않은 환아 40명 중에서는 두개내 출혈이 발생한 환아가 14명으로 35.0%를 차지하였다.

고찰

Heparin 사용지침 변경 전후 최저 혈소판수에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 그 이유로는 첫째 로, HIT가 매우 드문 부작용이라는 점을 들 수 있겠 다. 때문에 작은 규모의 환아군을 대상으로 한 본 연 구에서 그 차이를 확인하기는 어려웠을 것으로 사료 된다. 둘째로, 지침 변경 전후 모두 혈소판감소증 발 생 시 heparin 사용을 중단하여 완전한 대조군을 마 련할 수 없었다는 점을 들 수 있겠다. 만약 더 큰 규 모의 환아군을 대상으로 heparin 사용에 대한 중재 없이 연구를 수행한다면 본 연구와는 다른 결과를 얻 을 수도 있을 것이다.

비록 혈소판 수에 있어서는 의미 있는 결과를 얻지

못하였으나, 높은 HIT 가능성을 보인 사례를 두 건

Figure 1. HIT 사례

Heparin 사용(1) Heparin 미사용(2) Heparin 중단(3) p 0.05

전체(명) 32(100.0%) 28(100.0%) 17(100.0%)

남(명) 15(46.9%) 17(60.7%) 10(58.8%)

여(명) 17(53.1%) 11(39.3%) 7(41.2%)

출생체중 1kg(명) 22(68.8%) 24(85.7%) 7(41.2%)

출생체중 1kg(명) 10(31.2%) 4(14.3%) 10(58.8%)

재태주수(주) 29.57±3.59 30.47±3.19 29.42±5.2 (3)

출생체중(kg) 1.30±0.63 1.32±0.54 1.31±1.04 (3)

초극소저출생체중아비율(%) 31.3 14.3 47.1

Apgar 점수 1분 5.29±1.70 4.5±1.86 3.81±2.01 -

5분 6.94±1.63 6.58±1.42 5.94±1.95 -

인공호흡기 사용 (명)

예 13(40.6%) 12(42.9%) 14(82.4%)

아니오 19((59.4%) 16(57.1%) 3(17.6%)

TPN 사용기간(일) 14.09±9.34 11.29±5.88 24.82±17.51 All

사용 약물 수 4.44±3.09 5.25±2.65 10±6.68 (3)

지질투여량 (g/kg/d) 및 투

여기간(일)

총 일평균 2.71±0.29 2.77±0.41 2.53±0.49 (1)

정맥 투여량 1.35±0.49 1.45±0.54 1.69±0.39 -

정맥 투여기간 10.59±7.38 8.57±5.22 20.53±17.44 (3)

Table 7. Heparin 유용성 분석군 환아 특성

전체 TG 측정 TG 200mg/dL 지질 투여량 조절

Heparin 사용 (명) 32(100.0%) 4(12.5%) 0(0.0%) 1(3.1%)

Heparin 미사용 (명) 28(100.0%) 9(32.1%) 0(0.0%) 0(0.0%)

Heparin 중단 (명) 17(100.0%) 9(52.9%) 4(23.5%) 3(17.6%)

전체 도관 삽입부위 염증 도관 폐쇄

Heparin 사용 (명) 32(100.0%) 6(18.8%) 0(0%)

Heparin 미사용 (명) 28(100.0%) 3(10.7%) 1(3.6%)

Heparin 중단 (명) 17(100.0%) 3(17.6%) 3(17.6%)

Table 8. TPN 사용 중 혈중 중성지방 농도 상승 및 지질 투여량 조절 건수 및 비율

Table 9. TPN 사용 중 도관 삽입부위 염증 및 도관 폐쇄 발생 건수 및 비율

a

(3)군과 각 군 간의 비교에서 통계적으로 유의한 차이 있었음.

b

모든 비교에서 통계적으로 유의한 차이 있었음

TG, Triglyceride

확인한 것은 TPN 내 소량의 heparin이 여전히 혈 소판감소증의 배제될 수 없는 원인인자 중 하나임을 시사한다고 할 수 있다.

Heparin 유용성 분석에서는 통계적 유의성은 확 립되지 않았으나 일부 유용성을 확인할 수 있었다.

Heparin 사용군에서 혈중 중성지방 농도 상승이 더 적었기 때문이다. 그러나 그 외 혈전정맥염 예방 혹 은 도관 흐름 유지 측면에서 heparin의 뚜렷한 이점 을 발견하지는 못하였다. 이는 아마도 혈전정맥염이 나 도관 폐쇄와 같은 문제에 대해 heparin 뿐만 아 니라 도관 삽입 기술 및 그 외 신생아중환자실의 환 경적 요인 등에 대한 영향을 배제할 수 없을 것으로 사료된다.

HIT, 혈중 중성지방 농도 상승, heparin 중단 사 례 중 다수가 초극소저출생체중아였다는 점 또한 주 목할 만 하다. 이는 초극소저출생체중아들이 그만큼 약물에 대한 민감도, 대사적 미성숙도 및 이환율이 높다는 점과 연관될 수 있겠다.

Heparin의 안전성 측면을 검토해보기 위해 지표 로 삼은 두개내 출혈 비율은 heparin 미사용 군이 오히려 더 높은 경향을 보임으로써 실질적으로 heparin이 이들 환아들의 출혈 경향을 증가시키지 는 않는 것으로 보이나 이를 결론짓기 위해서는 좀더 세부적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

본 연구의 한계점은 크게 두 가지를 들 수 있다. 첫 째는, 앞서 이미 언급한 것처럼, 대상 환아군의 규모 가 작았다는 점이다. HIT의 매우 낮은 발생률에 비 해 조사 대상이 된 신생아중환자실 환아는 67명으 로, heparin으로 인한 혈소판수 감소를 뚜렷하게 확 인하기에는 부족하였다. 둘째는, 지질 청소율 상의 유용성을 확인하기 위한 판단 지표로 삼은 혈중 중성 지방 농도의 측정치가 부족했다는 점이다. 후향적으 로 진행한 본 연구의 특성 상 이미 치료가 끝난 환아 들의 의무 기록을 토대로 자료를 수집할 수밖에 없었 으며, 대상 환아들 중에서는 혈중 중성지방 농도를 측정하지 않은 경우가 많아 측정된 자료만을 가지고 결론을 도출하기에는 다소 어려움이 있었다.

결론

본 연구를 통해 TPN 내 heparin 사용의 안전성과 유용성에 대한 명확한 결론을 내리기는 어려운 것으 로 판단된다. 또한 변경된 지침의 적합성을 증명하지 못하였으므로, HIT의 증거 없이 heparin의 사용을 중단하는 것은 정당성이 부족한 것으로 보인다. 그러 나 사례가 보여주듯이 HIT의 잠재적 위험은 상존하 므로, 모든 TPN 내 heparin 혼합을 유지하되, heparin 중단의 정당성 확인 지표를 개발, 연구하 여, 향후 TPN 모니터링 중 혈소판감소증 발생 시 HIT 여부 확인을 통해 heparin 사용 중단을 고려하 는 것이 바람직하겠다.

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