Korean Chemical Engineering Research
8
0
0
전체 글
(2) o* `' û * kÐ Ï]. †. ¤ò¬H/ àê¬H dà@ àHê , d Q ó} QÎ- 2-2 õ§¬H/ àê¬H dHàHê ÖQ ¬éC Uô 134 ¸ ö ³ [¤, 2004¸ 12ö 10³ >). 445-743 * 120-749 (2004 11 8. Study of a Supercritical Fluid Process for the Preparation of Hydroxypropyl-β-cyclodextrin Inclusion Complexes Sang-Yun Lee*, Jeong-Kyu Kim, Woo-Sik Kim*, Jong-Hoon Ryu and Gio-Bin Lim† Department of Chemical and Biochemical Engineering, The University of Suwon, San 2-2, Wau-ri, Bongdam-up, Hwaseong, Gyeonggi 445-743, Korea *Department of Chemical Engineering, Yonsei University, 134, Sinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul 120-749, Korea (Received 8 November 2004; accepted 10 December 2004). ß È. ð»ªKõ «ÄK à_s 0Gñ íÑ ¬g ûÄ 0s (n2 uí¯ itraconazoleê 2-hydroxypropyl-β ¯[ÞYõ fÆG. fÆê ¯[ÞY2 SEM, DSC, XRD Ùs «ÄGñ Ê = U ~s ¤}Gñ itraconazole _ J U « HP-β-CDQ ¯[õ G å_0Jk³ ¡dê as e¯O ¤ ÀÉ. pH 1.2 ¯à.Us «ÄGñ ¤}ê ¤ÄU Ñ ¯[ÞY Äg Ú Ä_Q× ê itraconazole òé0Ñ 9Gñ 20-200 _ Íê Äg êõ »s ¤ ÀÉ. ð»ªK à_s 0Gñ »´ , ¯[ÞY Äg2 FtÍÑ K «d! Ê ÍÑ ¶ ÍGk ³ ÆQÑ ÄU O HPβ-CD W
(3) « 40¤´ ÍG. 35 C, 140 bar à_ ÆQÑ itraconazoleê HP-β-CD C P9Í 1:3 ¯ ÄUs ÄGs Î itraconazole òé0Ñ 9Gñ u 200 « Äg¯ 758.6 µg/mL Ägõ (n2 ¯[ÞYõ »s ¤ ÀÉ. Ä_Q× ê ·½ uí 90% « « Ä_ íQ 5-10~ Ñ Ä_æ´ ¬Æf³. ÄK Q¶ff Ú òé0Ñ 9Gñ kÎ Kñ ð, ö_Õê ΤK Ä_ U s e¯O ¤ ÀÉ. á õCõ 0Gñ ,Ê QÑ9 Ú ª ¯[ fÆà_s íO ¤ À2 K örk³ ð»ªK à_« JÄî ÍD s e¯O ¤ ÀÉ. cyclodextrin(HP-β-CD). o. Abstract − In this work, solid-state inclusion complex powders of itraconazole and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) were produced by a supercritical anti-solvent (SAS) process. In order to evaluate the degree of complexation, the thermal behavior of the microparticulate complexes was investigated using differential scanning calorimetry. The experimental results obtained for the solubility and dissolution rate of the microparticulate inclusion complexes in a buffer solution of pH 1.2 showed that the complexation of itraconazole with HP-β-CD results in a significant increase in the solubility and dissolution rate of itraconazole. The particle size of the SAS-produced inclusion complexes was dramatically reduced (<0.1-0.5 µm) compared with untreated itraconazole (30-50 µm) and HP-β-CD (50-100 µm). The solubility of itraconazole was increased with the increase of pressure at a constant temperature to ca. 758.6 µg/mL in an aqueous medium of pH 1.2. The dissolution rate of itraconazole was observed to be significantly improved and about 90% of itraconazole was found to be dissolved within 5-10 min. Key words: Itraconazole, Cyclodextrin, Inclusion Complex, Supercritical Fluid, Anti-Solvent. † To. whom correspondence should be addressed. E-mail: [email protected]. ‡. « øéo õ§¬0/ 6ÎR /¤ _¸s ,Ä/ñ ·ÊæÉ5n. 110.
(4) 1.. C «. ð»ªKà_s «ÄK Cyclodextrin ¯[ fÆ. ¤ÄU Ñ o Äg s (n2 uíËo @³ ·ñO Î ûÄ uí ¤ÄU Ñ o Äg ê .1 Äg ³ ¯Gñ uí @ Æ)k³ M« ÁSJ«( \G « ³ ¯K IÆK @ «ÄÕ« éfæ ff ªÑ kÎ O ®K ¯É³ ÊÄGj ê. «6K ûÄ uí íÑ ¬K Äg s Ík³ @ «ÄÕs ÿs2 Qo ôt« K örs 0Gñ íèæ´ fk O «Ç³*AT1 (cyclodextrin, CD)ê KËs «ÄK ÞYõ G2 ö ro kÎ KÄK örk³ ¯(æ´ (Ê À[1]. «Ç³*AT 1o 6 ( 7í ¯¢ ~ÉË« h k³ õæ´ ½J U « s (n2 M¬ ~ɳ gÆõ g G2 ¯¢ ~É í¤Ñ ¶ α-, β-, γ-CD³ g~ê. CD2 h Ê-gÆõ (nÊ À ´ ¯¢ Y¤Ñ ¶ α-CD Î 4.7-5.3 Å, β-CD Î 6.06.5 Å, γ-CD Î 7.5-8.3 Å ÎÎ ñ ¿D z à(cavity) s (nÊ À. K, CD z2 ¤Yê ÑAºíYk³ ¯Gñ ¤ s (~ê Ñ CDõ g G2 ¯¢ z³ ôæ´À2 C6 .jÑ À2 ¤D(hydroxyl group)³ ¯Gñ n ¤ 0s Ñ (nÊ À[2]. «6K gÆJ ½ U« ê n¤ Ú ¤ s Ñ (nÊ À2 0³ ¯Gñ K ¤ í0Ñ ¬Gñ ¯[ÞY(inclusion complex)õ G «6K ¯[Ds lÄK \, dß\ Ú u\ Ù K Æ~ tÑ JÄæÊ À. ¤ z í0(guest)o CD(host) z à ¤ z~ê ¤ Áê, van der Waals Y, ¤Y Ú CD à Ê Ñw( ~É öÑ K Ñw( Ý Ù ÊÄ Ùk³ ¯Gñ ¯[õ Gj æ ¤ÄU Ñ Äg Ú guest í0 8_ Ùs ÿ2 Ù ¯[ê í0 íJ, dHJ í ¡dõ KO ¤ À[2, 3]. CDõ «ÄK ÞY ê_Ñ À´ Íß Ã ®¯k³2 ¯¢~É g ¤ Ñ ¶ ÎÎ ñ à ¿Dõ (n2 α-, β-, γ-CD gÆJ ½ U« k³ guest ~ÉÑ ¶ >J¯ ¯[õ O ¤ À[4]. CDõ «ÄK ¯[õ G2 ³äJ¯ örk³2 Fig. 1Ñ fê àQ ç« CDõ Äg ¤ÄU Ñ ê
(5) guest í0 s ÍGÊ Gä Ùs 0Gñ ¯[õ GÊ ñêQ QÆ Ùs 0K ¯[õ fÆG2 ör« Àk «Ñ co-precipitation, slurry complexation, paste complexation, damp mixing and heating, melt and extrusion Ù K ör[4]« Àk÷ Äar Î o 5 ÊÆ ÆQk³ ¯K uí 8_ Ñ Âj2 Ú à_ÆÊ ´sÞ Ù éfY« Àk « ¬z~ à_ Î H ÊÆ Ñ Ú QÆ Ñ« ®gæ, scale-up ´sÞ Ù à_ é fY Ùs (nÊ À´ «õ gGD .K D¬ íè« ®gæ Ê À. á õgÑ ûÄ uí³ _ê «T¶U÷Î(itraconazole)o è, 4¯è, ,) è Ù )z è, è, )³A¯Ý Ù ÁHèê «A20PAè Ú ñ6 ³ò ,è ÝÑ ÁêJ¯ j0Áêõ Ý«2 T-4Ϊ p. ] ,èf«[5, 6]. «T¶U÷Îo o (0ndts (nÊ À´
(6) Ok³z @ Æ) _¥« Jæ, U¾ )zÑ
(7) OÑ Ý 4 o õ K(Wk³ ,é Ú é èÑ. 111. Fig. 1. A typical procedure for the preparation of CD complexes.. öK uÁõ Ý«2 uí«÷ o (0nd ê uK D U8k³ ¯Gñ ÆQ ¤ÄUÑO Â
(8) k³ Ägæ´ u ís ɳ g ·ñG2 Î .U Ñ o Äg Í M uí ¤ ê_ S ª³ ÊÄGñ Ñ ¤ 2 M «P´(( :4 kÎ o @«ÄÕs ÷ [7]. « 6K ¤ÄU Ñ o Äg éfõ gGD .K K ÍÄd D¬ O ¬,J¯ ff =³2 600-700 µm (ýs ( n2 ¢h(sugar sphere) ,
(9) Ñ KDÄkÑ Äg «T¶U÷Î ê ¤Ä Ê~ɯ hydroxy-propylmethylcellulose(HPMC)@s - 9Ã=³ fÆK ffõ º)ff³ @G2 à_ê ¤ Ä Ê~ÉQ «T¶U÷Îs 140-160 C _ 5Ñ Äa á HYGñ Ê=³ fÆK ÊÄU =³ fÆK Äa. à_[8, 9], CDõ «ÄK Uf = gÄ Ú ? fÄ ff Ù« À. º) Î @«ÄÕ« . s Q« ç k[10-12], Äa à_ Î 140 C « o fÆ 5 ³ ¯K ùÑ ÆÝK uí ¡ Ù« Îsæ Äa Ú HYª Ñ uís kÎ è³Gj ~-t K2 à_ ´sÞ, Ä aæ( :o «T¶U÷Ϋ ÍÊO Î MÜf\ DÑ Âj 2 Ù ñ6 Í( éfYs ¯GÊ À. «R× ÍÄdê « T¶U÷Î ffõ fÆGD .K ¬z~ à_« ª ÞÛ o. o. Korean Chem. Eng. Res., Vol. 43, No. 1, February, 2005.
(10) 112. «Oö6_äö6ÎRöKÜåö»G[. K à_k³ g æ´ ÀM÷ à_f´Ñ Qo ?Í ®gê. U ¾, CDQ KËs «ÄK ¯[ s .g ¤ÄU =Ñ DáJ¯ à_« «P´(2 ÎÍ ¬z~«D )éÑ H ¯[ Ñ Ú QÆ Ñ, ê
(11) uí Ä, scale-up ´s Þ Ùs ¯GÊ À´ «õ íGD .K ör« ®gæÊ À. á õgÑ2 𻪠= «d!õ òÄk(anti-solvent) ³ ÄK SAS(supercritical anti-solvent) à_s «ÄGñ ¬,J ûÄ uí¯ «T¶U÷Îê ÍÄdõ .g «Ç³*AT1 K ¯ 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD)s «ÄGñ «T ¶U÷Î ¤ÄU Ñ Ägõ Ík³ uí @ «ÄÕs I¾ ¤ À2 «T¶U÷Î/HP-β-CD ¯[Þ Y §½Éõ fÆGÊ ð»ª à_ÆQÑ ñ ½É Ú Ä U ¡dõ îûGñ ð»ªK à_D¬s ¯[ÞY  §½É fÆà_Ñ JÄGD .K Dð õgõ ¤}G. »ª Y(critical point) « 5Q FtÑ ÊéG2 K³ _ æ2 ð»ªK2 UÑ [K _b( Ê U Ú ÄgD ts (~ê Ñ DQ K K o Y, o eª¤ Ú k Î o ,
(12) ßt Ù Kñ í0M U s (v ¤ À´ , ä , ~-, §_ Ú Â§½É fÆ Ù K ~t³ ÄÑ î K õgÍ ,}æ´ (Ê À. U¾, ð»ªKÍ (n2 o Æ Æ 5 ÆQê DÊ örÑ 9Gñ kÎ Kñ ê¯d ÆQ Ú è³K _ @ ÆQ Ù ßYk³ ¯Gñ (û ¤¸Ñ. ÷ô Ú K«¿³ ¤C Â?É fÆ Ú @~g Ê~ÉQ Ê ~ fÆ Ùs 0K @Ñ uíö õ f´GD. K õgÍ lè¾ ,}æÊ À. 2.. 2-1. /÷ á õgÑ Äê ûÄ uí¯ «T¶U÷Îo (?)Ofu k³z àç4 á _f ê_ Ç« ÄGk «T¶U÷ Îê ¯[ s .K «Ç³*AT1o hydroxypropyl groupk³ jhê 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD, Aldrich, USA)s ÄGk, HP-β-CD hydroxypropylD Pjh (molar degree of substitution, MS)2 0.6«É. ð»ªK³2 99.95% ¨ «d!õ ÄGk «T¶U÷Îê HP-β-CD õ ÄgÿD .K Äk³2 ÎÎ methylene chlorideQ ethanols _Gk, D Äk2 Fisher HPLC us g½Gñ. ÄG. 2-2. SÏkÿ @` ¿ô§ %\@´ÿ CÐÛ g» «T¶U÷Îê HP-β-CD ¯[ s .K SAS à_ í ÷2 Fig. 2Ñ fê àQ ç« ð»ªK³ _ê «d! õ àGD .K ÊF Bé, ÄU ?½ Ú ~ õ .K ÊF. Fig. 2. Schematic diagram of the supercritical anti-solvent (SAS) process used in this study. 1. CO2 cylinder 16. Rotameter 2. CO2 cooler 17. Dry tester meter 3. Precipitator 18. Syringe pump 4. Filter system 19. Solution pre-heater 5. Sampling tank 10. Line filter. ¤@¤ C43× C1 2005 2 . / .
(13) ð»ªKà_s «ÄK Cyclodextrin ¯[ fÆ. _
(14) Bé Ú ô, ½É « ³´÷2 ÊF zMD Ùk³ g æ´À. Ud = «d!2 áöFtÆQD(back-pressure regulator, 26-1700, Tescom, USA)Ñ g ³_K Ftk³ ÆQæ
(15) U ÊF Bé(Lewa, EL-1, Germany)Ñ g ÊF zMD k³ « æ´ õJk³ àæ´,. Methylene chlorideQ ethanol HYÄUÑ UM¾ Ägæ´, ³_ P9 «T¶U÷Î ê HP-β-CDõ ¯WG2 HYÄUo ? ÊF _
(16) Bé(syringe pump, 100DX, ISCO, USA)Ñ g zMD Ñ ßôæ´, 127 µm ô³ àæ´ zMD z 𻪠«d! k³ õJk³ ~ æ´ ªæÉ. ôs 0Gñ ~ ê H YÄU UJ(droplet)o 𻪠= «d!Q [ñs 0Gñ KDÄkQ «d!Ñ ³ s Gj æ Äk Ägt IGõ ðÖGj æ Kñ ³ ê¯d(supersaturation) =õ Gj ê. «6K ê¯d =õ Mj «T¶U÷Îê HP-β-CD ¯[ÞYÍ ~ =³ æ zMæ´,. zMD GÑ 2 0.5 µm às (n2 1õ ßôGñ zMæ´, ê í ¤4« «P´(´ G. «), Äê Äk2 zMD « áÑ g ê Äk ¡¤zÑ «d! ÝFÑ ¶ ÉèJ¯ ~-Q ¡¤Í «P´(´ G. 2-3. %\@´ÿ | Ïh fÆê ~ = ¯[ÞY2 ? MÉ (scanning electron microscope, SEM, JSM-5200, JEOL, USA)k³ ½É ¿D Ú s îûGk, ó? ù
(17) ª(DSC, DSC2010, TA Instrument, USA)Q X- ¡Q~D(XRD, D8 Advance, Bruner Axs, German) õ ÄGñ ¯[ ùJ U ê _ ¡dõ ]G. Ê = U ] 9Gõ .Gñ «T¶U÷Îê HP-β-CD ò0 í0 Ú í-J HYí(physical mixture)s Ñ +_Gñ 9G ¬ k³ G. 2-4. Ã@O¬g£ %\@´ÿ ô¿ Z in vitro ÈW tç SAS à_s «ÄGñ fÆê «T¶U÷Î/HP-β-CD ¯[ÞY 2 ¤ÄU Ñ Ägtê ¯à.U Ñ «T¶U÷Î Ä U s ]G. ¯[ s 0K Äg _2 ¯ à.UÑ ¬Gñ +_G. ¯à.U 3 mLÑ ê
(18) «T¶U÷ Î(u 25 mg)Ñ g¢G2 ¯[ ~õ ÍGÊ ÊóK á u 20~ Ñ ð{² s- á 25 C ]5ÆÑ 24Ñ 100 rpmk³ GäG öjGñ £~K ¯d =õ «P´ GÊ 24Ñs Gä Ç« öjGñ ê¯d =õ t´ÿ ¤ À´ G. =Ñ «ñ H ÄUo 4,000 rpmk³ 15~Ñ ò~- á ÄU z ~s ~íGñ 0.45 µm øS¯1(Waters, USA)õ «ÄGñ ñê GÊ HPLCõ «ÄGñ ÄU «T¶U÷Î W
(19) s ~G. ¯à.UÑ «T¶U÷Î ÄÑê ÄÕs Í2 ¬ KuM Ä×r O f1r¯ ¡M]0rÑ CGñ ¤}Gk , Ä U 9Gõ .Gñ «T¶U÷Î òé0 Ú «T¶U÷ Î/HP-β-CD í-J HYíê ¬Æf³ é ¶ O¯ A¯ ¶õA º)(SporanoxTM Capsule, Janssen Pharmaceutica)Ñ ¬K Ä ×s Ñ ¤}Gñ SAS à_Ñ g fÆê ¯[ÞY Ä ê 9GG. Ä ×o ¬KuMÑ ä_ê g× r f1U¯ pH 1.2 ¯à.U 900 mLõ ÄGñ Ä ×D (DST-810, Lab Fine, Korea)õ «ÄGñ 37±0.5 C ]5 ÆQÑ. 113. 100 rpm ÒË ¡M³ Ä ×s ¤}G. «T¶U ÷Î 100 mgÑ g¢G2 Ä × ¬ 0õ ¯à.UÑ ·½ GÊ 100 rpmk³ Gäs G
(20) ³_K Ñ Ñk³ ÄUs 3 mL íK á 0.45 µm è Dàs ä2 ~-L(membrane)k³ ñ êGñ ]U Gk, 0õ íK á ³ Ä Äkõ Ý £G. ÄU O «T¶U÷Î W
(21) s +_o HPLC(600 Series with 717 Autosampler, Waters, USA)õ «ÄGñ ~Gk, ~Ñ. Äê Fk³2 ODS Hypersil(5 µm, 150×4.6 mm, Thermo Electron, USA)s ÄG. « o acetonitrileê 0.05%(v/v) diethylamine ¤ÄUs 80:20(v/v) 9S³ HYGñ 1.0 mL/min Kk³. ÄGk, 262 nm ²ßÑ ]Gñ Â- Ê ê ,C Ë s «ÄGñ «T¶U÷Î ÄÕs ªG. 3.. ûG Z +{. à_s 0K »´, ¯[ U 9Gõ .g ¯[ f Æ «M «T¶U÷Î Ú HP-β-CD ò0í0ê ÑK HYs 0 K í-J HYíÑ ¬K Ê = U ~ê pH 1.2 ¯à .U Ñ Äg Ú Ä U s ]G. Fig. 3Ñ2 ò0 í0¯ «T¶U÷Î Ú HP-β-CDQ 1:2 P9³ HYæ´, íJ HYíÑ ¬K MÉ?  (SEM) +_s 0g »´, ½É s ÷ É. «T¶U÷Î ò0 ½É Î ¤ µm ¿D L¬ s Í((Fig. 3(a)), HP-β-CD Î gÑ ÍbÒ 50-100 µm ¿D (Fig. 3(b))s Ý«Ê À{s < ¤ ÀÉ. «T¶U÷Î/HP-β-CD í-J HYí(Fig. 3(c), (d)) Î g = HP-β-CD ~G2 M ³´÷( :Ik÷ ¬Jk³ o L¬= «T¶U÷Îo LÉõ «ÄK HYê_ OÑ í-J £Ñ K ~GÍ æ´ ½É ¿DÍ ÝG(Fig. 3(d)). 6÷ ~Gê «T¶U÷Îo Fig. 3(c)Ñ fê asF g HP-β-CD ,
(22) Ñ zôæ´ À2 HSs Ýñ «T¶U÷Îê HP-β-CD ~ÉÑ ¯[ o «P´(( :o s Ý. SAS à_o 35-65 C 5p.Q 83-140 bar Ftp.Ñ SAS. o. o. o. Fig. 3. SEM micrographs of (a) itraconazole, (b) HP-β-CD, (c) a physical mixture of 1:2 molar ratio (ITR:HP-β-CD), and (d) the same as (c) (×2,000). Korean Chem. Eng. Res., Vol. 43, No. 1, February, 2005.
(23) 114. «Oö6_äö6ÎRöKÜåö»G[. Y2 MäJk³ Fig. 4Ñ fê àQ ç« 0.2-0.5 µm ¿Dõ (n2 . g ½ÉË« uGj õæ´À2 s Ýk ò0í0Ñ 9Gñ IK ¿D Ú ¡dÍ À{s e¯Gk ÷ 5 Ú Ft à_ ÆQ ¡dÑ ñ DáJ gÆ ¡d2 î ûæ( :I. Fig. 5Ñ2 ¯[ «M Î ò0í0ê «Ë í-J H Yí XRD ~êõ ÷ É. XRD êÑ < ¤ À׫ «T¶U÷Î ò0 í0o 10-30 2θ p.Ñ U )¿Ë« o ݳ ÷
(24) k _ U s Ýñ?Ê ÀÉ. «Ñ 9G ñ HP-β-CD Î _ U_ )¿Ë« +_ M p.Ñ ÷ ÷( :k 10-25 p.Ñ o & í ~¯õ ÷ Ê À ´ å_0 J¯ U s Ý«Ê À{s e¯G. «T¶U÷Îê HP-β-CD HY P9õ 1:2³ K í-J HYí Î Fig. 5(c)Ñ ÷ û àQ ç« HP-β-CDQ «T¶U÷Î U )¿Ë« O æ´, HSs Ýñ UMK ¯[ s «P´(( \|{s e¯G. «Ñ äGñ SAS à_s 0Gñ »´, «T¶U÷Î /HP-β-CD ÞYË Fig. 5(d)Ñ ÷ ´, a ç« «T¶U÷ Î U )¿Ë« Ý 2 Ws e¯ O ¤ ÀÉk K í0ê CD Ñ ¯[ Ñ îK ñ õgÑ ¬K êQ ³G. DSC ~s 0K ùJ U ~s 0g «T¶ U÷Îê HP-β-CD Ñ ¯[ ñzõ e¯O ¤ ÀÉ. Fig. 6Ñ fê ù~ êÑ < ¤ À׫ «T¶U÷Î òS Î _ õ2YÑ g¢G2 168 C zÑ ù )¿Í Êé|k, HP-β-CD Î ¤dí =³ ÊéG2 í« K ÷Í
(25) ÷ ÷2 «Ç³*AT1 MJ¯ ù )¿Í o 5 p.Ñ U° ÷
(26) . K, Kès «ÄK «Ë ¨K í o. o. Fig. 4. SEM micrographs of SAS-processed itraconazole/HP-β-CD inclusion complex microparticles; (a) 35 oC, 83 bar, (b) 45 oC, 100 bar, (c) 55 oC, 125 bar, and (d) 65 oC, 140 bar.. ¤}æÉk «d!Q HYÄU ?½ K
(27) o ÎÎ 39 g/minê k³ K(G. SAS à_s «ÄK ¯[ÞY f Æ ×o «T¶U÷Îê HP-β-CD P9õ 1:2³ K(GÊ methylene chlorideQ ethanols 1:2 z)9³ o HYÄkõ. ÄGñ 3 wt% HYÄUs fÆGñ ×G. ¤}ê SAS à_s 0Gñ »´, «T¶U÷Î/HP-β-CD Þ 0.5 mL/min. Fig. 5. XRD data for (a) itraconazole, (b) HP-β-CD, (c) a physical mixture of ITR/HP-β-CD (1:2 mol/mol), and (d) inclusion complex powder prepared by SAS process at 35 oC and 140 bar.. ¤@¤ C43× C1 2005 2 . o. Fig. 6. DSC thermograms of (a) itraconazole, (b) HP-β-CD, (c) a physical mixture of ITR/HP-β-CD (1:2 mol/mol), and (d) inclusion complex powder prepared by SAS process at 35 oC and 140 bar..
(28) ð»ªKà_s «ÄK Cyclodextrin ¯[ fÆ. -J HYí Î(Fig. 6(c)) 100-160 C 5 p.Ñ U° & ò0í0 ù U Ñ K & í ù )¿Í ñM¾ ÊéG Ê À{s < ¤ ÀÉk «T¶U÷Î aYÑ g¢G2 ù) ¿ ¿DÍ ÝK ù)¿ Êéõ e¯O ¤ ÀÉk «2 «T¶U÷Îê HP-β-CD Ñ ,
(29) Ñ ³z «T¶U ÷Î å_ ÞYÍ æÉD )é¯ ak³ @Îê. SAS à_Ñ g ê «T¶U÷Î/HP-β-CD ¯[ÞY §½É ù~ ê2 Fig. 6(d)Ñ ÷ asF 168 C zÑ ÷ É «T¶U÷Î ù)¿Í ¶2s e¯O ¤ À´ SAS à_s 0Gñ «T¶U÷Îê HP-β-CD Ñ ¯[ s «` k³ _0 «T¶U÷Î U Ë« æ å_0 U s (~s e¯O ¤ ÀÉ. « K U÷Î(ketoconazole), « zé³S(ibuprofen) Ù ûÄ uíÑ ¬g ¤}ê ¤ÄU Ñ ¯[ÞY Ñ îK õg ê[13]Q kÎ K Gñ DÊ ¤ÄU Ñ fÆê ¯[ÞY U s ð»ªKõ «ÄK à _s 0g »s ¤ À{s K. SAS à_s 0Gñ »´, «T¶U÷Î/HP-β-CD ¯[ ¤ ÄU Ñ U s ]GD .Gñ ¤ÄU Ñ Äg _Q in vitro Ä ×s 0K Ä U s ]G. «T¶ U÷Îo .Ñ .Ñ g Ägê á .YLs 0g ¤ê á @ Æ)k³ Mæ2 uí³ Äg +_o pH 1.2 ¯à .U Ñ +_Gk in vitro Ä×o ¬KuM Ä ×r O f1r¯ ¡M]0rÑ CGñ ¤}G. K, ¯[ÞY Ä g Ú Ä U 9Gõ .Gñ ³K × ÆQÑ «T¶ U÷Î òé0Q í-J HYí Ú «T¶U÷Îs WKGÊ À2 ¶ ff¯ A¯¶õA º)Ñ ¬K +_ Ñ +_G. Ä g +_ ê «T¶U÷Î òé0 pH 1.2Ñ Äg2 3.7 µg/mL³ kÎ o Ägõ Ýk «T¶U÷Îê HP-β-CD õ 1:2 P9³ HYK í-J HYí Î ³K ÆQÑ 67.4 µg/mL «T¶U÷Î Ägõ Ýñ òé0Ñ 9Gñ u 18 ÄgÍ ÍGk÷ kÎ o Ägõ ÷ É. ä
(30) Ñ SAS à_s 0Gñ »´, «T¶U÷Î/HP-β-CD ¯[ Fig. 7Ñ fê àQ ç« SAS à_ 5 Ú Ft ÆQÑ ¶ 80.1-341.1 µg/mL Ägõ Ýk «2 «T¶U÷Î òé0 ÄgÑ 9Gñ 22-92 _ ÍK a« í-J HYíÑ 9Gñ 1.2-5.1 ÍK ê«. «2 SAS à_s 0Gñ HP-βCDÑ K «T¶U÷Î ¯[ « «P´{s < ¤ À Ék ¯[ s 0Gñ ¤ÄU Ñ DÄdÍ I¾ ÍG{s e¯G. U¾ Äg Í _2 ׫ ¤}æ´ , 5 p.Ñ 9GJ o 5 ÆQ¯ 35 CÑ ¿j ÷
(31) k SAS à_ FtÆQ« Í O¤´ J¯ Äg Í s Ý. «2 ³ 5 ÆQÑ Ft ÍÑ ¶ òÄ k³ Äê 𻪠«d! ÊÍ ÍGj æ «³ ¯g ÄkÑ ¬K «d! Ägt ÍÍ ¤äæ, Ý Kñ ê ¯d =õ KWk³ § ¯[ ½É Ñ K-K ÆQ s G2 ak³ _ æ´,. Fig. 8Ñ2 SAS à_ 5, Ft ]Ñ Íß o ¯[ ê Äg êõ »o 35 C, 140 bar ÆQÑ «T¶U÷Îê HP-β-CD HYP9õ 1:1-1:3³ ¡dG »´, ¯[dYíÑ ¬K Äg +_êõ fG. ¯[dYí Äg2 ÄU HP-β-CD W
(32) « ÍO¤´ ÍG2 s Ýk 1:3 P9 g s (r ÄU. 115. o. o. o. o. Fig. 7. Effect of temperature and pressure on the solubility of itraconazole in a simulated gastric juice (pH 1.2) at 25 oC.. Fig. 8. Effect of HP-β-CD content on the solubility of itraconazole in a simulated gastric juice (pH 1.2) at 25 oC.. k³z »´, ¯[dYí Î 758.6 µg/mL Ägõ Ýñ 1:2 P9Ñ 9Gñ 2 « Äg Íõ ÷ É. Fig. 9-10Ñ2 «¿¶U÷Î òé0, í-J HYí Ú ¶ff Q 35 C ÆQÑ SAS à_s 0Gñ fÆê ¯[dYíËÑ ¬K Ä 9Gõ ÷ É. Fig. 9Ñ ÷ aê ç« 2Ñ Ä Ñ 8 «T¶U÷Î òé02 ¯à.Uk³ Äæ2 _ 2 M ÇÉk, í-J HYí Î u 10% _ kÎ o Ä U s Ý. «Ñ 9Gñ ¬Æ ff³ ÄK A¯¶õ A º) Î Ñ« êWÑ ¶ Y,J¯ Ä s Ý« ÄÑ 120~b( u 84% _ ÄÕs ÷ Ék÷ ð D 20~Ñ ö _Í u 18% _³ Kñ uí ö« «P´ t G2 ö J¯ «T¶U÷Î uí ®gU Ñ 9´ ð D uí ÄÕ« o as e¯O ¤ ÀÉ. ä
(33) Ñ SAS o. Korean Chem. Eng. Res., Vol. 43, No. 1, February, 2005.
(34) 116. «Oö6_äö6ÎRöKÜåö»G[. Fig. 9. In vitro dissolution profiles obtained at 37 oC using a buffer solution of pH 1.2 for the original itraconazole, a physical mixture of itraconazole/HP-β-CD, and SporanoxTM capsule.. Fig. 11. In vitro dissolution profiles obtained at 37 oC using a buffer solution of pH 1.2 for SAS- processed itraconazole/HP-β-CD inclusion complexes prepared at 35 oC and 140 bar with different molar ratios of itraconazole and HP-β-CD.. í u 80%Ñ g¢G2 ÄÕs Ýk ðD 5-15~ Ñ ö
(35) 90-100% kÎ Kñ Ä õ e¯O ¤ ÀÉ. « 2 ¬Æff Ä ê 9GO ) 120~Ñ uí ö
(36) o u 80% _³ K Gk÷ SAS à_s 0K ¯[dYí Î 5-15~Ñ ¬z~ uí« öæ´ ðDö« kÎ ê f f fÆÍ ÍDWs e¯G. «2 ¬Æf³ >æ´, A¯ ¶õA ¯f Î HPMC @Ñ «T¶U÷Î ½ÉË« ~¯ æ´ À2 Ê ~ gÆõ (nÊ Àk .Ñ PEG @k³ Uªæ´ À2 gÆõ (~k³ «T¶U÷Ϋ ÄgæD .Gñ Ê~É Ê@ g ê_« ¤äæ´t G2 ä
(37) Ñ SAS à_s 0Gñ »´, ¯[dYí Î ð»ªKÑ g «T¶U÷Ϋ HP-β-CDÑ ÁSJk³ ¯[æ´ «T¶U÷Î _ « ´ j î O 4n¶ HP-β-CD zÑ ÊéG2 n¤ ¾Ã´DÑ g ¤ÄU Ñ ÄgQ Ä Í ¾ ÍGD )é¯ ak³ @Îê. Fig. 10. In vitro dissolution profiles obtained at 37 oC using a buffer solution of pH 1.2 for various SAS-processed itraconazole/ HP-β-CD inclusion complexes prepared at 35 oC and different operating pressures.. à_Ñ g fÆê «T¶U÷Î/HP-β-CD ¯[ÞY §½É Î Fig. 10Ñ ÷ àQ ç« ·½ê «T¶U÷Î uí 30-64%Ñ g¢G2 «T¶U÷Ϋ Äí 5-10~ «Ñ ö æÉk ðDÑ Äê uí o g¢ 0Í ÄÑ 120 ~ 8 öê uí
(38) 90-100%Ñ g¢æ2 k³ kÎ K ñ ðD ÄU s ÷ É. SAS à_s 0Gñ »´, ¯[ dYí ÄÕo Fig. 11Ñ ÷ û Ä× êsF «T¶U ÷ÎÑ ¬Gñ HP-β-CD W
(39) « Íê ÄUk³z »´, ¯ [ ÎÍ Íê Ä s ÷ ´ «T¶U÷Î/HP-β-CD P9Í 1:3¯ ÄUk³z »´, ¯[dYí Î ·½ u ¤@¤ C43× C1 2005 2 . 4.. û «. á õgÑ2 𻪠«d!õ «ÄK SAS à_s JÄG ñ ûÄ uí¯ «T¶U÷Îê HP-β-CD Ñ ¯[ÞY fÆ õ ¤}GÊ ¤ÄU Ñ Äg Ú Ä s ]G. Methylene chlorideQ ethanol HYÄU(3:7, v/v)s «ÄGñ «T ¶U÷Îê HP-β-CDõ 1:2 P9³ Äg- 35-65 C 5p .Q 83-140 bar Ftp.Ñ SAS à_k³ «T¶U÷Î/HPβ-CD ¯[ÞY §½Éõ fÆG. SAS à_s 0Gñ f Ææ´, ¯[ÞY2 «T¶U÷Î Ú HP-β-CD òé0 XRD Ú DSCõ «ÄGñ _ Ú ùJ U ê 9GWk³ 𻪠K à_Ñ g ¯[ÞYõ fÆO ¤ À{s e¯G. K, SAS à_s 0Gñ »´, ¯[ÞYõ pH 1.2¯ ¯à.U Ñ Äg +_ê Ä×s ¤}GÊ «T¶U÷Î òé0Q o.
(40) ð»ªKà_s «ÄK Cyclodextrin ¯[ fÆ. «T¶U÷Î/HP-β-CD í-J HYí Ú «T¶U÷Îs WK K ¶ ff ÎQ 9GWk³ ¤ÄU Ñ Äg « kÎ æÊ kÎ Kñ ðD Ä s (~s e¯O ¤ ÀÉ. SAS à_s 0Gñ fÆæ´, ¯[2 pH 1.2 ¯à.UÑ «¿ ¶U÷Î òé0Ñ 9Gñ 90 « ÄgÍ ÍæÉk «6 K Äg Í2 9GJ o 5¯ 35 C SAS à_ ÆQÑ
(41) Ï Í æÉk 35 C ³ 5ÆQÑ2 Ft Í Ñ ñ «d! Ê, ÄkÑ ¬K Ägt ÍÑ Ú HPβ-CD 9S ÍÑ ¶ ¯[ «
(42) Ï Î¤Gj «P´ 2s e¯O ¤ ÀÉ. In vitro Ä ×Ñ ·½ê «T¶U ÷Î 90% « « Äí 5-15~ OÑ öæ2 kÎ Kñ ð D ÄU s Ýk ¬Æf¯ ¶ff ³ ÆQÑ Ä ê 9GGñ kÎ Kñ ÄÕs e¯O ¤ ÀÉ. o. o. [ ÷ á õg2 êHD¬z/KhêHé (_ ¤ò¬HG h _D ¬õg« (òê ÆÉòz Ñw(î-à 2004¸ Ñw (D¬ H¬, Æ (òk³ ¤}æÉk, «Ñ Ý Ã?n.. +S 1. Thompson, D. O., “Cyclodextrins-Enabing Excipients: Their Present and Future Use in Pharmaceuticals,” Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 14(1), 1-104(1997). 2. Loftsson, T. and Brewster, M. E., “Pharmaceutical Applications of Cyclodextrins: 1. Solubilization and Stabalization,” J. Pharm. Sci., 85, 1017-1025(1996). 3. Uekama, K. and Otagiri, M., “Cyclodextrins in Drug Carrier Systems,” CRC Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 3, 1-40(1987). 4. Martin Del Vallw, E. M., “Cyclodextrins and Their Uses: A Review,” Process Biochemistry, 39, 1033-1046(2004).. 117. 5. Sheehan, D. J., Hitchcock, C. A. and Sibley, C. M., “Current and Emerging Azole Antofungal Agents,” Clin. Microbiol. Rev., 12, 40-79(1999). 6. Warnock, D. W., “Itraconazole and Fluconazole: New Drugs for Deep Fungal Infection,” J. Antimicrob. Chemother., 24, 275-277 (1989). 7. Van Peer, A., Woestenborghs, R., Heykants, J., Gasparini, R. and Gauwenbergh, G., “The Effects of Food and Dose on The Oral Systemic Availability of Itraconazole in Healthy Subjects,” Eur. J. Clin. Pharmacol., 36, 423-426(1989). 8. Baert, L. E. C., Verreck, G. and Thoné, D., “Antifungal Conpositions with Improved Bioavalability,” U.S. Patent No. 6,509,038 B2(2003). 9. Baert, L. E. C., Verreck, G. and Thoné, D., “Solid Mixtures of Cyclodextrin Prepared via Melt-Extrusion,” U.S. Patent No. 6,365,188 B1(2002). 10. Joseph, A. B., Bruce, L. M., Joseph, G., Alan, E. H., John, L. C., Robert, H. B. and Lois, J., “Enhanced Bioavailability of Itraconazole in Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Solution versus Capsules in Healthy Volunteers,” Antimicrob. Agents Chemother., 42, 1862-1865(1998). 11. Barone, J. A., Koh, J. G., Bierman, R. H., Colaizzi, J. L., Swanson, K. A., Gaffar, M. C., Moskovitz, B. L., Mechlinski, W. and Van de Velde, V., “Food Interaction and Study-state Pharmacokinctics of Itraconazole Capsules in Healthy Male Volunteers,” Antimicrob. Agents Chemother., 37, 778-784(1993). 12. Grant, S. M. and Clissole, S. P., “Itraconazole: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in Superficial and Systemic Mycoses,” Drugs, 37, 310-344(1989). 13. Ghorab, M. K. and Adeyeye, C., “Enhanced Bioavailability of Process-induced Fast-dissolving Ibuprofen Congranulated with β-Cyclodextrin,” J. Pharm. Sci., 92, 1690-1697(2003).. Korean Chem. Eng. Res., Vol. 43, No. 1, February, 2005.
(43)
관련 문서
From cross-sectional STEM images, localized com- positions were measured and elemental distributions near the Zn(O 0.7 ,S 0.3 ) buffer layer were mapped.. Elemental vari- ations
Fig. Effect of pretreatment temperature and buffer pH on pre- treatment and subsequent enzymatic hydrolysis of E.. 당이 생성되는 경향을 나타내었다. 또한 효소가수분해
In this study, water samples were taken from the rivers run- ning through the Gumi industrial complexes and used for batch test to analyze ClO 4 − -degradation potential of
Temperature profiles in an activated carbon bed during adsorption step under 4 atmand 4 LSTP/min feed flow rate after blow-down
파이퍼리딘 구조가 포함된 다양한 구조유도분자를 사용하여 알루 미노포스페이트를 수열합성한 결과, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘를 사용한 경우, SAS 구조의
When displaying results of immo- bilization on the surface of gold using G-anti MIgG conjugate and blocking buffer in frequency shift, G-anti MIgG con- jugate showed frequency shift
TPD profiles of nitrogen dioxide from transition-metal-oxide-incorporated hydrotalcites: (A) hydrotalcites containing different transition metals oxides and (B) hydrotalcites
본 연구의 목적은 DMSO를 용매로 하고 이산화탄소를 반용매로 하여 dextran 미세입자를 제조하는 SAS 공정의 일반적인 주요 공 정변수인 온도, 압력, 용액의 농도
