대한소화기학회지 2000;35:126 - 131
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접수: 1999년 3월 2일, 승인: 1999년 6월 13일 연락처: 송일한, 330-714, 충남 천안시 안서동 산16-5
단국대학병원 소화기내과
Tel: (0417) 550-6861, Fax: (0417) 554-1438
※ 본 증례의 요지는 제3차 대한간학회 춘계학술대회에서 발표되었음.
서 론
Wilson병은 동(copper)이 간담도계로 배설되지 못 하고 간, 뇌, 각막, 신장, 적혈구 등 여러 장기에 침 착되어 조직 손상을 일으키는 유전성 동대사이상 질 환이다.1 이 질환은 대부분 소년기 후반에서 청년기
급성 간부전으로 발현된 W ils on 병 1예
단국대학교 의과대학 내과학교실, 병리학교실*
최 정・송일한・윤세영・유 권・신정우・김인호 김화영・강남용・임창영・김정원・노임환・명나혜*
Wi ls o n 's D i s e a s e P r e s e n t i n g Ac u t e H e p a t i c F a i lu r e : A Ca s e R e p o r t
J e o n g Ch oi , M.D., Il H an S o n g , M.D., S e You n g Yu n , M.D., Kw e o n Yoo , M.D., J u n g Wo o S h i n , M.D., In H o Ki m , M.D., Wh a Yo u n g Kim , M.D.,
N a m Yo u n g Ka n g , M.D., Ch a n g Yo u n Li m , M.D., J u n g Won Ki m , M.D., Im H w a n R oe , M.D.
a n d N a Hy e My o n g, M.D.*
Departments of Internal medicine and Pathology*, Dankook University College of Medicine, Cheonan, Korea
Wilson' s disease is an autosomal recessive inherited disorder characterized by increased body store of copper due to deranged copper metabolism. In wilson' s disease, hepatic manifestations can be detected in earlier stage than neuropsychiatric manifestations. Though there were several reports of Wilson' s disease presenting hepatic symptoms in Korea, the case of Wilson' s disease presenting acute hepatic failure at the age over 30 years was not reported. Here, we report a case of Wilson' s diseas presenting acute hepatic failure in a 31-year-old man. He was admitted to our hospital due to jaun dice and ascites. Main findings were the presence of Kayser-Fleischer ring, decreased serum ceruloplasmin, worsening liver function and Coomb' s negative hemolytic anemia, but no neuropsy chiatric symptoms were observed. The pathologic finding of the liver revealed cirrhotic change and severe cholestasis with a periportal hepatocytes containing copper-positive granules. He was successfully treated with penicillamine. (Kor J Gastroenterol 2000;35:126 - 131)
Key Words: Wilson' s disease, Acute hepatic failure
최 정 외 11인. 급성 간부전으로 발현된 Wilson병 1예 127
동안 발병되나, 초기 증상이 간증상인 경우 신경증 상으로 발현되는 경우보다 발병 연령이 훨씬 낮아 약 10 내지 14세에 발현되는 것으로 알려져 있다.2 우리 나라에서도 다수의 Wilson병이 보고되었으나 3-10 30세 이후에 급성 간부전의 형태로 발현된 예는 없었다. 이에 저자 등은 31세 남자 환자가 급성 간부 전으로 내원하여 Wilson병으로 진단받고 D-peni- cillamine 치료에 반응을 보인 증례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.
증 례
31세 남자가 1개월 전부터 시작된 황달과 복부 팽 만을 주소로 내원하였다. 과거력에서 특이 사항은 없었고 간질환이나 정신질환 등의 가족력도 없었다.
환자는 최근 5년간 선팅제를 만드는 공장에서 근무 하였으며 10 packs-year의 흡연력과 주당 1회 소주 반병 정도의 음주력이 있었다.
입원 당시 혈압은 120/90 mm/Hg, 맥박 120회/분, 호흡 20회/분, 체온 37.6℃였다. 진찰 소견에서 의식 은 명료하였으나 급성 병색을 띠었고 황색 공막 및 치주 출혈 소견이 있었으며 흉부에 거미상 혈관종이 관찰되었다. 복부는 심하게 팽만되어 간과 비장은 촉지할 수 없었고 타진에서 이동 탁음이 있었으며 경미한 하지의 부종이 관찰되었다. 신경학적 검사는 모두 정상이었다. 복부 초음파와 단층촬영 소견은 많은 양의 복수와 비장종대 및 간경변의 소견이 있 었으나 담도 확장 및 간내 종괴 등은 관찰되지 않았 고 상부내시경검사에서 식도정맥류와 울혈성 위병 변의 소견이 관찰되었다. 말초혈액검사에서 백혈구 7,900/mm3, 혈색소 12.9 g/dL, 헤마토크리트 35.4%, 혈소판 106,000/mm3이었고 간기능검사에서 AST 204 U/L, ALT 92 U/L, alkaline phosphatase 150 U/L, r-glutamyltranspeptidase 169 U/L, 총 bilirubin 22.8 mg/dL, 총 단백 5.0 g/dL, albumin 2.5 g/dL, cholesterol 70 mg/dL이었으며 prothrombin time은 20.6 초(INR 3.17)로 연장되어 있었다. 간염 바이러 스에 대한 혈청검사에서 HBsAg (-), anti-HBs (+), IgG anti-HBc (+), anti-HCV (-), IgG anti-HAV (+)였 고 알파 태아단백( -fetoprotein)은 6.57 ng/mL로 정
상이었으며 소변검사에서 특이 소견은 없었다. 각막 연을 따라 Kayser-Fleischer ring이 관찰되었고 입원 3일째 검사한 혈청 ceruloplasmin은 9.3 mg/dL로 감 소된 소견을 보여 Wilson병으로 진단하였다. 이어 검사한 혈청 동은 103.2 μg/dL, 24시간 요중 동 배설 량은 15.6 μg/day이었다. 입원 14일째 시행한 간조 직생검에서 담즙 울혈과 함께 심한 만성 활동성 간 염 및 초기 간경변의 소견이 있었고 문맥 주위 간세 포의 일부에서 copper granules이 발견되어 Wilson병 으로 확진하였다(Fig. 1a, b). 입원 22일째 혈색소치 가 10.6 g/dL로 감소하여 시행한 빈혈검사에서 망상 적혈구는 4.2%, 혈청 철 224 μg/dL, 총 철결합능 273 μg/dL, ferritin 1,000 ng/mL 이상이었고 Coombs 검사는 모두 음성이었다. ANA, anti-ds DNA, anti- mitochondrial antibody, anti-microsomal antibody 등 은 모두 음성이었으며 말초혈액도말검사에서 정구
Fig. 1. Pathologic findings of the liver in this patient at the time of diagnosis. (a) Regenerative nodules with fibrosis are noted (Masson-Trichrome stain, ×100). (b) Brownish red copper granules are noted in the cytoplasm of focal periportal hepatocyte (Rhodamine stain, ×400).
128 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 35, No. 1, 2000
성 정색소성 빈혈과 부동세포증의 소견을 보였으나 구상 적혈구는 관찰되지 않았다. 대변잠혈반응검사 와 소변혈색소검사는 음성이었다.
입원 23일째부터 penicillamine 1 g/day와 pyri- doxin 25 mg/day을 투여하기 시작하였으며 투여 10 일 후 혈색소치는 11.4로 증가하였고 이후 정상화되 었다(Fig. 2). Penicillamine 투여 후 간기능 역시 호
전되는 양상을 보였으며(Table 1), 투약 후 혈청 동 과 요중 동 배설량의 변화는 Fig. 3, 4와 같다. 환자 는 penicillamine 투여 후 전신상태와 함께 혈색소 및 간기능의 호전으로 입원 후 47일 만에 퇴원하였으며 현재 치료 시작 10개월째 양호한 상태로 외래 추적 관찰 중이다.
Table 1. Changes of Liver Function Test Before and After Treatment with Penicillamine
Hospitalization AST/ALT ALP γ-GT TB/DB TP/Alb Day
1 14 23 (#1) 29 (#7) 47 (#25) 67 (#45) 215 (#148)
204/92 576/315 530/379 353/304 62/52 94/84 110/76
150 123 105 104 91 111 161
169 68 55 55 87 176 474
24.8/15.9 27.2/17.0 22.5/16.9 14.7/9.0
5.1/2.8 2.1/ - 1.8/0.8
6.1/2.5 7.6/4.4 6.7/3.0 6.7/3.1 7.9/3.6 8.4/3.8 8.0/3.7
# in parenthesis, the day after treatment of penicillamine; AST, aspartate aminotransferase (U/L); ALT, alanine aminotransferase (U/L); ALP, alkaline phosphatase (U/L); -GT, -glutamyltranspeptidase (U/L); TB, total bilirubin (mg/dL); DB, direct bilirubin (mg/dL); TP, total protein (g/dL); Alb, albumin (g/dL).
Fig. 2. Hemoglobin changes before and after treatment with penicillamine. Progressive increase of serum hemoglobin level was noted after administration of penicillamine.
Choi, et al. Wilson' s Disease Presenting Acute Hepatic Failure: A Case Report 129
고 찰
Wilson병은 동의 담도 배설 장애 및 ceruloplasmin
과 동의 결합에서 장애를 보이는 유전성 동대사이상 질환으로, 그 발생은 적지 않아 인구 30,000명당 한 명의 빈도로 보고되고 있다.1,2 이 질환은 다른 유전 병과는 달리 조기에 발견하여 착화제를 이용한 치료 Fig. 3. Serum copper changes before and after treatment with penicillamine. Progressive
decrease of serum copper level was noted after administration of penicillamine.
Fig. 4. Changes of 24-hour urinary excretion of copper before and after treatment with penicillamine. The amount of urine copper was increased after administration of penicil- lamine.
130 대한소화기학회지 : 제 35 권 제 1 호 2000
를 할 경우 증세의 발현을 예방할 수 있고 장기 생존 이 가능하여 관심을 갖는 질환이다.
Wilson병의 근본적인 원인이나 발생기전은 아직 잘 알려져 있지 않으나 그 동안 많은 유전자 연관 분 석 연구에 의해 13번 염색체의 장완에 위치한 Wil- son병 유전자(WD 유전자)의 변이가 주된 결함임이 밝혀졌다.11
이 질환의 발병 연령은 대부분 10대에서 20대이 며 축적된 동으로 인해 손상된 장기에 따라 다양한 임상증상을 보이나 대부분 간 손상이나 뇌 손상이 나타날 때 진단되는 것이 보통이다. 이들 증상의 발 현 시기는 상당한 차이를 보여 간증상으로 발현되는 경우가 신경학적 증상으로 발현되는 경우보다 발현 연령이 훨씬 낮은 것으로 알려져 있다. 그러나 현재 이들 증상의 발현 연령의 차이와 주된 임상증상이 신경계와 간으로 나누어지는 원인에 대해서는 확실 히 알려져 있지 않다. 현재까지의 보고에 의하면 초 기 증상이 간증상인 경우는 약 6 내지 14세에서, 신 경학적 증상인 경우는 약 12 내지 32세에서 흔히 진 단되는 것으로 알려져 있다.12 우리 나라에서도 비슷 한 결과를 보여 전자의 경우 평균 10.1세, 후자의 경 우는 평균 20.2세에서 진단이 되고 있다.3 이처럼 간 증상으로 발현되는 경우 대부분 10대에서 진단되나 본 증례의 경우는 31세에 발현되어 특이하다.
간증상은 약 40%에서 초기 증상으로 발현되며 무 증상의 transaminasemia로부터 급, 만성 활동성 간 염, 전격성 간염, 합병증을 동반한 간경화까지 다양 한 형태로 나타날 수 있다.13 진단 당시 약 50%에서 만성 또는 급성 간질환으로 발현되며, 증상이 없는 환자의 약 40%에서도 간기능 이상 소견이 나타난다 고 보고하고 있다.14 그러나 이들 간증상은 다른 흔 한 간질환과의 감별이 어려워 신경학적 증세나 Kayser-Fleischer ring이 동반되지 않는 경우 진단에 상당한 어려움이 따른다. 본 예의 경우 간질환의 기 왕력이 없었던 30대 남자에서 특별한 원인이 없이 1 개월 전부터 시작된 복수와 심한 황달, prothrombin time의 연장, GOT/GPT 및 bilirubin의 상승 등의 소 견을 보여 일차적으로 전격성 간염의 가능성을 배제 할 수 없었으나 alkaline phosphatase와 total bilirubin 치의 비가 2.0 이상이고 간생검 결과 간경변증의 소
견을 보여 급성 간부전증으로 진단하였다. 이는 임 상적으로 전격성 간염의 양상을 보이는 Wilson병의 대부분이 실제로는 간경변증을 갖고 있음을 지적한 다른 보고에서도 확인할 수 있다.15 혈액학적 증상으 로는 용혈 현상, 혈소판 감소, 백혈구 감소 등이 병 발할 수 있다. Wilson병 환자의 약 2내지 15%에서 용혈성 빈혈과 동반되기도 하는데 이는 급성 혈관 내 용혈에 의한 것으로 그 진단은 출혈의 소견이 없 으면서 급성의 빈혈 현상, 망상 적혈구의 증가, 비포 합성 bilirubin 혈증, 혈장 소변 내 혈색소의 출현, 정 상의 glucose 6-phosphatase dehydrogenase (G6PD)의 소견에 의존한다. 이러한 용혈성 빈혈은 간질환 및 Kayser-Fleischer ring이나 신경학적 증상보다 수년 전에 발현되고 일과적이며 특별한 치료 없이도 자연 소실되는 것으로 알려져 있다. 따라서 조기 치료의 관점에서 용혈성 빈혈의 진단적 가치가 대단히 강조 되어 20세 이하의 연령에서 Coombs' 검사가 음성이 고 비구상의 용혈성 빈혈이 원인 미상으로 나타날 때는 특히 Wilson병의 가능성을 고려하도록 권장하 고 있다.16 본 예의 경우도 G6PD에 대한 검사는 시 행하지 못하였으나 상기 진단 기준에 의해 용혈성 빈혈의 가능성을 배제할 수 없었다. 이 외에도 신장 증상으로 단백뇨, 혈뇨, 당뇨, 인산뇨 등이 나타나며 내분비학적 증상으로 여성형 유방, 무월경증, 내당 성 장애, 부갑상선 기능 이상, 뇌하수체 호르몬 분비 이상 등이 가능한 것으로 보고되고 있다.17
Wilson병의 진단은 혈중 ceruloplasmin치가 20 mg/dL 이하이면서 Kayser-Fleischer ring이 존재하거 나 혹은 간조직검사에서 동 함량이 250 μg/g dry liver weight 이상인 경우 가능하며, 24시간 요중 동 배설량이 100 μg 이상이거나 혈중 동치가 60 μg/dL 이하인 경우에도 진단에 도움이 된다. 본 예는 상기 한 진단 기준에 부합되는 소견으로 간조직생검에서 copper granules을 함유하고 있는 간세포를 확인하였 으며 신경학적 증상은 없었으나 급성 간부전과 경한 용혈성 빈혈 등의 임상증상을 보인 예이다.
치료로는 저동 식품을 섭취하고 동의 배설을 증 가시키기 위하여 penicillamine 등의 경구용 착화제 (chelating agents)를 사용하거나 동의 장내 흡수를 억제시키기 위하여 potassium sulfide 등을 사용할 수
최 정 외 11인. 급성 간부전으로 발현된 Wilson병 1예 131
있다.18 Penicillamine은 유황 함유 아미노산으로 동 과 착화하여 소변으로의 동의 배설을 증가시키나 얼 마동안 복용해야 하는지는 정확히 알려져 있지 않 다. 이외의 chelating agents로는 DTPA (diethylene triamine penta-acetic acid), EDTA (ethylene diamine tetra-acetic acid), carbacrylamine resin, polystyrene sulfonate resin, diethyldithiocarbamate, potassium sul- fide 등이 있으며 이들은 penicillamine의 사용이 적 합하지 않거나 과민성이나 독성반응을 보이는 경우 및 무증상 환자에서 penicillamine의 투여가 주저되 는 경우 등에 사용될 수 있다.19 본 예는 penicilla mine 1 g/day과 pyridoxin 25 mg/day를 사용하여 임 상증상과 간기능 및 빈혈의 호전, 요중 동 배설의 증 가 등 현격한 치료반응을 보였으며 퇴원 후 280여 일째 외래 추적관찰 중으로 현재까지 간기능의 악화 나 신경학적 증상의 발현은 보이지 않고 있어 소아 나 젊은 성인에서 원인 미상의 간질환이 발생될 경 우 Wilson병의 가능성을 고려하여 조기 진단과 치료 를 하는 것이 중요함을 알 수 있다.
색인단어: Wilson병, 급성 간부전
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