Relationship between Sex-Hormone Binding Globulin and Non-Invasive Nonalcoholic Fatty Liver Fibrosis Models in Men

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서 론

성호르몬결합글로불린(sex hormone-binding globulin, SHBG)은 주로 간에서 합성된 뒤 혈청에 존재하는 당단백질이다. SHBG는 성 호르몬(sex hormone)과 결합하여 성호르몬의 이동과 활성에 관여하 게 된다. 이런 SHBG와 대사증후군, 제2형 당뇨병, 그리고 심혈관질환 과의 연관성은 이전 연구들에서 밝혀졌으며, 이런 질환들의 예측인

자로서 가능성을 보는 연구도 진행되었다.¹⁾ 비알코올성 지방간(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)도 SHBG와 관련이 있으며,²⁾ 간생 검으로 확인한 섬유화가 진행될수록 SHBG 농도가 증가하였다는 연구가 있다.³⁾ 또한 SHBG가 간경화 환자가 간세포암으로 진행하는 것을 진단하는데 독립적인 인자로서의 사용될 수 있는 가능성을 보 여주는 연구도 있다.^4,5) NAFLD를 진단하는 표준 방법은 간생검이 다.⁶⁾ 하지만 이런 침습적인 방법은 그로 인한 부작용 및 환자의 불편

Original Article

지방간이 있는 남성에서 성호르몬결합글로불린과 비침습적 비알코올성지방간 섬유화 측정 모델의 연관성

서인호

¹

, 이형빈

¹

, 이용제

¹

, 정동혁

^2,

*

1연세대학교 의과대학 강남세브란스병원 가정의학교실, ²연세대학교 의과대학 용인세브란스병원 가정의학교실

Relationship between Sex-Hormone Binding Globulin and Non-Invasive Nonalcoholic Fatty Liver Fibrosis Models in Men

In-Ho Seo

¹

, Hyung-Bin Lee

¹

, Yong-Jae Lee

¹

, Dong-Hyuk Jung

^2,

*

1

Department of Family Medicine, Gangnam Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul;

²

Department of Family Medicine, Yongin Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Yongin, Korea

Background: Sex hormone-binding globulin (SHBG) is a serum glycoprotein produced predominantly in the hepatocytes. It is associated with metabolic syndrome, type II diabetes mellitus, cardiovascular disease, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Liver biopsy is the gold standard diagnostic tool for NAFLD; however, the procedure is highly invasive. Many non-invasive serum NAFLD models have been developed to overcome this limitation. The objective of this study was to investigate the association between SHBG and two serum NAFLD fibrosis models in male Korean patients with hepatic steatosis.

Methods: We performed a retrospective cross-sectional study of 534 participants who were enrolled in a routine health examination program. The aspartate transaminase (AST) to alanine transaminase (ALT) ratio and the NAFLD fibrosis score were used as non-invasive serum NAFLD fibrosis models in this study; these were calculated for each patient. Multiple linear regression analysis was conducted to analyze the relationship between SHBG and the AST to ALT ratio, as well as the NAFLD fibrosis score.

Results: SHBG is positively correlated with both, AST to ALT ratio and the NAFLD fibrosis score. After adjusting for confounding factors, significant relationships between SHBG and both non-invasive NAFLD fibrosis models were found (P=0.000 and P=0.000).

Conclusion: The AST to ALT ratio and NAFLD fibrosis score are associated with higher serum SHBG levels in men with hepatic steatosis.

Keywords: Sex-Hormone Binding Globulin; Nonalcoholic Fatty Liver Disease; Aspartate Transaminase to Alanine Transaminase Ratio; Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score

https://doi.org/10.21215/kjfp.2017.7.2.271 eISSN 2233-9116

Korean J Fam Pract. 2017;7(2):271-275

KJFP

Korean Journal of Family Practice

Received June 17, 2016 Revised August 15, 2016 Accepted August 19, 2016 Corresponding author Dong-Hyuk Jung

Tel: +82-31-331-8821, Fax: +82-31-331-8709 E-mail: [email protected]

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons At- tribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

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In-Ho Seo, et al. Relaionship between SHBG and Non-Invasive NAFLD Fibrosis Model

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감을 초래할 수 있어, 다른 간기능 이상을 배제하고 난 뒤에 초음파 검사를 통하여 진단할 수 있다.^6,7) 그러나 초음파는 시술자와 기계에 의존적이라는 제한점을 가지고 있다.⁷⁾ 또한 비만한 환자에서 간 외 부의 지방이 간 내의 초음파 빔을 약화시켜 위양성 진단을 할 수 있 고, 염증과 섬유화가 간의 에코에 영향을 줄 수 있다.⁷⁾ 초음파는 질병 진행을 모니터하는 데 부적절하다.⁷⁾따라서, 이런 제한점을 극복하기 위한 혈청학 검사를 통한 모델들이 개발되고 있는데, 대표적인 예로 aspartate transaminase (AST) to alanine transaminase (ALT) ratio, AST to platelet ratio index, 그리고 NAFLD fibrosis score가 있다.⁸⁾ SHBG와 혈청학 검사를 이용한 NAFLD 섬유화 측정 모델은 모두 NAFLD와 연관이 있으며 각각 섬유화의 진행에 연관성을 보이나 둘 사이의 연 관성을 본 연구는 없다. 둘 사이의 연관성이 확인된다면 추후 NAFLD 섬유화 측정 모델의 민감도 및 특이도를 높이는 데 SHBG를 사용할 수 있는 가능성에 대해서도 생각해 볼 수 있기에 본 연구를 진행하였다.

본 연구는 병원 건강검진센터의 특화검진 자료를 토대로 하여 지 방간을 진단 받은 사람들에서 SHBG와 혈청학 검사를 이용한 NAFLD 섬유화 측정 모델과의 관련성을 알아보았다.

방 법

1. 연구 대상

본 연구는 후향성 연구로, 2007년부터 2010년 사이에 강남세브란 스병원 건강검진센터를 통하여 특화검진을 받은 남성을 대상으로 진행되었다. 총 1,719명의 남자 참가자 중에서 결측값으로 478명이 제 외되었고, NAFLD로 진단받지 않은 사람 389명과 B형 간염 항원 검 사 10명, C형 간염 항체 검사에 양성인 사람 10명도 제외하였다. 또한, 간암의 과거력이 있는 143명과 음주량 210 g/주 이상으로 섭취하는 155명이 제외되었다. 결과적으로 534명의 NAFLD로 진단받은 참가 자들이 본 연구에 포함되었다.

2. 연구 도구

검진 조사에서 신체 계측을 통해 혈압, 체중과 신장을 측정하였 고, 혈액검사를 통해 백혈구(white blood cell, WBC), 혈소판(platelet), 알부민(albumin), 공복 혈당(glucose), 혈중 지질 농도(cholesterol), 고 밀도지질단백질(high density lipoprotein, HDL), 중성지방(triglyceride, TG), AST, ALT, triiodothyronine (T3) 갑상선호르몬, 그리고 SHBG를 측정하였다. 혈액 채취는 공복 상태(8시간 이상)에서 시행하였고 WBC와 혈소판은 Automated blood cell counter (ADVIA 120; Bayer, Tarrytown, NY, USA)를, 알부민, 공복 혈당, 혈중 지질 농도, HDL, TG,

AST, ALT는 Hitachi 7600-110 chemistry autoanalyzer (Hitachi, Tokyo, Japan)를 이용하였으며, T3와 SHBG는 Modular E170 (Roche Diagnos- tics, Mannheim, Germany)을 이용하여 측정하였다. 체질량지수(body mass index, BMI)는 측정한 체중을 신장의 제곱으로 나누어 계산하 였으며, 혈압은 자동혈압계(TM-2665P; A&D Co., Ltd., Tokyo, Japan) 를 이용하여 대상자가 편안히 의자에 등을 기대고 앉게 한 후에 측 정 매뉴얼에 기술된 방법으로 측정하였고, 3번 측정치 중 2회와 3회 째 측정치의 평균치를 사용하였다.

NAFLD는 알코올 섭취 210 g/주 미만이며 다른 기질적 간질환을 제외한 뒤 복부초음파를 이용하여 진단하였다. 복부 초음파는 3.5 MHz convex-type transducer (HDI 5000; Philips, Bothell, WA, USA)를 이용하여 영상의학과 전문의에 의해 이루어졌다. 지방간의 진단은 네 가지 알려진 초음파 기준(간신장 에코 대조, 간 밝기, 심부 감쇠, 혈관의 선명도가 떨어짐)으로 이루어졌다.

건강 설문조사는 면접조사 및 자기 기입 방법으로 진행되었으며, 이를 통해 나이, 과거병력, 현재질환 및 약물복용 여부, 음주 여부 및 음주량을 조사하였다.

3. 혈청학 간섬유화 모델(Serum NAFLD fibrosis models)

혈청학 검사 및 신체 계측을 통해 얻은 정보로 계산할 수 있는 모 델 중, 가장 간단한 검사법인 AST to ALT ratio와 간섬유화가 명확히 진행이 안되었어도 간섬유화의 평가로 유용한 NAFLD fibrosis score 를 이용하였다.⁸⁾ AST to ALT ratio는 AST에서 ALT를 나누어 계산하 였고, NAFLD fibrosis score 구하는 공식은 NAFLD score=-1.675+0.037×

age (y)+0.094×BMI (kg/m²)+1.13×diabetes (yes=1, no=0)+0.99×AST/ALT ratio-0.013×platelet count (×10⁹/L)-0.66×albumin (g/dL)를 이용하였다.⁸⁾

4. 통계 분석

대상자들의 일반적인 특성을 알아보기 위하여 연속형 변수는 평 균±표준오차로 제시하였고, 범주형 변수는 해당 대상 수(%)로 제시 하였다. 또한 SHBG와 AST to ALT ratio, NAFLD fiboris score 사이의 상관성을 보기 위하여 상관분석(Pearson correlation analysis)을 이용 하였고, AST to ALT ratio와 NAFLD fibrosis score을 독립변수로 두고 SHBG를 종속변수로 설정하여 두 연속변수 사이의 관련성을 확인하 기 위하여 선형 회귀모형을 사용하였다. 모든 통계 분석은 PASW Sta- tistics ver. 18.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 사용하여 분석하였으 며, P값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 정의하였다.

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서인호 외. 성호르몬결합글로불린과 비알코올성지방간 섬유화 측정 모델 Korean Journal of Family Practice

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결 과

지방간이 있는 남자 연구대상자들의 특징은 Table 1과 같다. 대상 자들의 SHBG 농도는 36.23±14.3 nmol/L였으며, AST to ALT ratio는 0.88±0.3, NAFLD score는 -2.68±1.1의 결과를 보였다. 나이는 54.51±9.6 세, BMI는 25.56±2.8 kg/m²로 나타났으며, 고혈압은 139명(26.0%), 당 뇨는 89명(16.7%)로 나타났다(Table 1).

혈청 SHBG와 non-invasive NAFLD fibrosis models은 유의한 양의 상관 관계를 나타내었다. 각각, AST to ALT ratio는 γ=0.257 (P<0.001), NAFLD fibrosis score는 γ=0.218 (P<0.001)로 유의한 양의 상관 관계를 나타내었다(Table 2).

Table 3에서 non-invasive NAFLD fibrosis models에 따른 SHBG의 연관성을 보기 위하여 다중 선형회귀 분석을 시행하였다. Model I은 나이와 BMI를 보정하였고, AST to ALT ratio의 증가에 따라 serum SHBG level이 증가하였으며(β=14.376, P<0.001), NAFLD fibrosis score 의 증가에 따라 serum SHBG level이 증가하였다(β=4.381, P<0.001).

SHBG에 영향을 미치는 인자들을 모두 보정한 Model II에서도 각각 의 non-invasive NAFLD fibrosis models이 증가할수록 serum SHBG level이 통계적으로 유의하게 증가하여 SHBG와 non-invasive NAFLD fibrosis models 사이의 연관성을 나타내었다(β=14.118, P<0.001 그리 고 β=3.862, P<0.001).

고 찰

본 연구에서 지방간이 있는 남성에서 혈중 SHBG의 농도와 non- invasive NAFLD fibrosis models 사이의 연관성에 대해 알아보았다.

NAFLD와 SHBG 사이의 관계를 보는 연구가 있었으나, 이 연구에서 는 NAFLD의 정도가 심해질수록 SHBG가 감소하는 결과는 보였다.

이 연구에서는 NAFLD의 진단에 복부 초음파를 사용하였고, NAFLD의 정도 또한 복부 초음파를 이용하였다.^9,10) 하지만 복부 초 음파는 지방간의 섬유화 진행 정도를 판단하는 데 한계가 있어 본 연구와 차이를 보였다.¹¹⁾

간생검을 통한 간섬유화의 정도에 따른 혈청 SHBG 농도의 변화 를 확인한 이전 연구가 있었다. 이 연구에서는 NAFLD에서 간섬유화 가 진행이 될수록 혈청 SHBG 농도가 증가하는 것을 보여주어 본 연 구와 유사한 결과를 확인하였다.¹²⁾

Non-invasive NAFLD fibrosis model이 증가에 따라 혈청 SHBG가 증가하는 결과는 몇가지 기전으로 설명할 수 있다. 첫 번째로는 성선 기능저하증이다. 간경화로 진행될수록 그로 인한 testosterone의 생 성이 감소하게 되어 성선기능저하증을 보이게 된다.¹³⁾ 혈중 testoster- one의 농도의 감소는 혈청 SHBG 농도를 증가시키게 된다.¹⁴⁾ 따라서, 이런 과정을 거쳐 간섬유화가 진행이 될수록 혈청 SHBG 농도가 증 가되는 것을 설명할 수 있다. 두 번째 기전은 혈청 페리틴과 SHBG 사 이의 관계로 설명할 수 있다. Hagström 등¹⁵⁾의 연구는 NAFLD에서 섬유화가 진행이 될수록 혈청 페리틴이 증가하는 것을 보여주었다.

그리고 Gautier 등¹⁶⁾의 연구는 간 내 철이 축적될수록 혈청 SHBG 농 Table 1. Baseline characteristics of the subjects

Characteristic Data (n=534)

Age (y) 54.51±9.6

Body mass index (kg/m²) 25.56±2.8

Systolic blood pressure (mmHg) 128.90±16.6 Diastolic blood pressure (mmHg) 80.58±9.7

White blood cell (10³/μL) 6.37±1.7

Platelet (10³/μL) 261.92±56.9

Glucose (mg/dL) 103.20±21.1

Triiodothyronine (ng/dL) 111.59±20.2

Cholesterol (mg/dL) 192.80±35.6

High density lipoprotein (mg/dL) 43.34±9.6

Triglyceride (mg/dL) 149.82±88.9

Albumin (g/dL) 4.65±0.2

AST (IU/L) 25.41±10.1

ALT (IU/L) 33.04±23.0

AST to ALT ratio 0.88±0.3

NAFLD score -2.68±1.1

SHBG (nmol/L) 36.23±14.3

Hypertension 139 (26.0)

Diabetes mellitus 89 (16.7)

Values are presented as mean±standard deviation or number (%).

AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase; NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; SHBG, sex-hormone binding globulin.

Table 2. Correlation between SHBG and non-invasive NAFLD fibrosis models

NAFLD fibrosis model γ P-value

AST to ALT ratio 0.257 0.000

NAFLD score 0.218 0.000

SHBG, sex-hormone binding globulin; NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease;

AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase.

Table 3. Results of a multiple linear regression analysis to assess inde- pendent relationships between AST to ALT ratio and serum SHBG level, and NAFLD score and serum SHBG level

NAFLD fibrosis model

Model I Model II

β (SE) P-value β (SE) P-value

AST to ALT ratio 14.376 (1.746) 0.000 14.118 (1.880) 0.000 NAFLD score 4.381 (0.606) 0.000 3.862 (0.599) 0.000 Model I, adjusted for age, body mass index; Model II, adjusted for age, body mass index, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, white blood cell, glucose, triiodothyronine, cholesterol, high density lipoprotein, and triglyceride levels.

AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase; SHBG, sex-hormone binding globulin; NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; SE, standard error.

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In-Ho Seo, et al. Relaionship between SHBG and Non-Invasive NAFLD Fibrosis Model

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도가 증가하는 것을 보여주었다. 즉 NAFLD에서 섬유화가 진행할수 록 SHBG의 농도가 증가할 수 있는 것이다. 세 번째 기전은 insulin- like growth factor-1 (IGF-1)과 SHBG의 관계로 설명할 수 있다. IGF-1 은 SHBG의 생성을 down regulation하는 역할을 하게 되는데,¹⁷⁾ 간경 화 환자에서는 이런 IGF-1의 발현이 감소하게 되어 혈청 SHBG 농도 가 증가하게 되는 것이다.^5,18)

본 연구는 몇가지 제한점을 가지고 있다. 첫 번째, 이 연구는 단면 연구이기 때문에 AST to ALT ratio와 혈청 SHBG 농도, 그리고 NAFLD fibrosis score와 혈청 SHBG 농도 사이의 직접적인 인과관계를 확인할 수 없다는 점이다. 두 번째는 본 연구에서 SHBG 농도에 영향을 끼칠 수 있는 성호르몬을 포함하지 못했다는 점이다.¹⁹⁾ 또한 여성에서 폐 경이 중요한 인자로 작용하나 폐경 전, 후 여성에 대한 성호르몬을 연구에 포함시키지 못하여 본 연구에서 여성은 제외하였다는 것이 제한점으로 작용한다. 세 번째로 간생검을 통한 실제 간섬유화의 정 도를 non-invasive NAFLD fibrosis models과 연결시키지 못했다는 점 이다. 하지만, 최근 이런 model이 높은 양성예측률과 민감성 및 특이 성을 보이고 있다는 연구가 있어 간생검을 진행하지 않았어도 섬유 화 정도를 충분히 반영할 수 있을 것이다.⁸⁾

이런 제한점에도 불구하고, SHBG에 영향을 끼치는 갑상성호르 몬(T3)을 포함한 최근까지 알려진 인자들을 포함하여 연구를 진행

하였다는 것과,^1,20) non-invasive NAFLD fibrosis models과 SHBG의 연

관성을 보는 첫 연구라는 점이 이 연구에 의의가 있다.

결론적으로 지방간이 있는 남성에서 non-invasive NAFLD fibrosis model인 AST to ALT ratio와 NAFLD fibrosis score는 간경화와 지방간 과 관련이 있는 SHBG의 상승에 연관성을 보였다. 앞으로 AST to ALT ratio와 SHBG, 그리고 NAFLD fibrosis score와 SHBG 사이의 선 행관계를 더 정확히 규명하기 위해서는 대규모 전향적 연구가 필요 할 것으로 생각된다.

요 약

연구배경:

성호르몬결합글로불린(sex hormone-binding globulin, SHBG)은 주로 간에서 합성된 뒤 혈청에 존재하는 당단백질이다. 이 런 SHBG와 대사증후군, 제2형 당뇨병, 그리고 심혈관질환과의 연관 성이 있으며, 비알코올성 지방간(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)도 SHBG와 관련이 있다. NAFLD를 진단하는 표준 방법은 간생검이나 침습적인 방법으로 인한 부작용 등을 극복하기 위한 혈 청학 검사를 통한 모델들이 개발되고 있다. 따라서 본 연구는 지방 간을 진단 받은 사람들에서 SHBG와 혈청학 검사를 이용한 NAFLD 섬유화 측정 모델과의 관련성을 확인해보고자 한다.

방법:

본 연구는 정기 건강검진을 받은 534명의 지방간이 있는 남성 을 대상으로 진행되었다. 혈청학 검사 및 신체 계측을 통해 얻은 정 보로 aspartate transaminase (AST) to alanine transaminase (ALT) ratio 와 NAFLD fibrosis score 구하여 SHBG와의 연관성을 분석하였다.

결과:

혈청 SHBG와 AST to ALT ratio와 NAFLD fibrosis score 는 유의 한 양의 상관 관계를 가진다. SHBG에 영향을 미치는 인자들을 모두 보정한 후 선형 회귀분석을 사용하였을 때 각각 유의하게 SHBG와 non-invasive NAFLD fibrosis models 사이의 연관성을 나타내었다 (β=14.118, P<0.001 그리고 β=3.862, P<0.001).

결론:

지방간이 있는 남성에서 non-invasive NAFLD fibrosis model인 AST to ALT ratio와 NAFLD fibrosis score는 간경화에서 간암으로 단 독적인 예측인자로서의 가능성이 있는 SHBG의 상승에 연관성을 보 였다.

중심단어:

성호르몬결합글로불린; 비알코올성 지방간; Aspartate Transaminase to Alanine Transaminase Ratio; Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score

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