약물알레르기 관리 측면에서의 바람직한 항생제 스튜어드쉽

접수: 2020년 8월 1일, 승인: 2020년 8월 30일

연락처: 김세훈, 13620, 경기도 성남시 분당구 구미로 173번길 82 분당서울대학교병원 내과

Tel: (031) 787-7046, Fax: (031) 787-4052 E-mail: shkrins@gmail.com

Correspondence to: Sae-Hoon Kim, MD, PhD

Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, 82 Gumi-ro 173Beon-gil, Bundang-gu, Seongnam 13620, Korea

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약물알레르기 관리 측면에서의 바람직한 항생제 스튜어드쉽

분당서울대학교병원 내과

, 서울대학교 의과대학 내과학교실

김세훈

^1,2

Proper Antimicrobial Stewardship in Terms of Management of Drug Allergy

Sae-Hoon Kim, MD, PhD

1

Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam,

2

Department of Internal Medicine, Seoul National Unversity College of Medicine, Seoul, Korea

Antimicrobial stewardship (antibiotic stewardship) refers to a systematic and organized strategy and performance system that seeks to establish evidence-based antibiotic prescriptions to reduce resistance and unnecessary abuse of antibiotics while improving treatment effectiveness. Recent guideline for antimicrobial stewardship recommends the antibiotic stew- ardship program should further enhance the assessment of antibiotic drug allergies, including penicillin skin tests, in or- der to more effectively and successfully use primary antibiotics in patients with a history of allergies to beta-lactam antibiotics. Drug allergy labels, such as penicillin allergy, have been determined without accurate evaluation in a number of cases and serve as an important clinical factor that hinders proper antibiotic use. De-labeling of an improperly mis- diagnosed penicillin allergic patient has attracted attention, and many recent studies have reported that after accurate penicillin allergy evaluation, de-labeling has improved in terms of cost and effectiveness through the use of appropriate antibiotics. It is necessary to prepare a system that has referral systems and protocols to accurately evaluate and diag- nose drug allergies in hospitals, and to continuously update and correct drug allergy labels on electronic medical records. Through systematic management of drug allergies and adverse drug reactions, more successful antibiotic stew- ardships can be established. (JPERM 2020;12:63-69)

Key Words: Antimicrobial stewardship; Drug allergy; Penicillin allergy

서 론

항생제 스튜어드쉽(antibiotic stewardship, antimicrobial steward- ship) 은 치료 효과를 향상시키면서, 항생제 오남용과 내성, 불필 요한 비용을 줄이기 위해 근거에 기반한 항생제 처방이 이루어 지도록 노력하는 체계화되고 조직화된 전략 및 수행체계를 통 틀어 말한다.

항생제는 다양한 질환의 환자에서 가장 많이

사용되는 약물 중 하나이며, 특히 입원 환자의 다수가 사용하는

약물이다. 동시에 병원 내 입원환자에서 발생하는 약물 알레르

기반응의 가장 흔한 원인 약물이기도 하다.

약물 알레르기 및

약물 이상반응은 환자의 감염병 치료에 효과적으로 작용하는

항생제를 적절히 사용할 수 없게 하는 중요한 요인 중 하나로,

사용하고자 하는 항생제에 알레르기가 있다면 환자의 치료 전

략에 큰 장애 요소로 작용한다. 최근 미국 감염병학회(Infec-

tious Diseases of Society of America; IDSA) 와 미국 의료역학 회(Society of Healthcare Epidemiology of America; SHEA)에 서 공동으로 발간 개정한 항생제 스튜어드쉽에 관한 가이드라 인에서는 항생제 사용 관리에 대한 다양한 권고와 함께 항생제 스튜어드쉽의 전략 중 하나로 베타락탐 항생제에 알레르기 과 거력이 있는 환자에서 일차 항생제를 보다 효과적이고 성공적 으로 사용하기 위해 항생제 스튜어드쉽 프로그램에서 페니실린 피부시험 등 항생제 약물알레르기에 관한 평가를 더욱 강화해 야 함을 권고하였다.

이는 페니실린 및 베타락탐 알레르기 병 력의 환자의 상당수가 과거의 정확한 평가 없이 진단되는 경우 가 많아 실제적으로 해당 약물에 알레르기를 가지고 있지 않는 경우가 많다는 점, 이러한 항생제 알레르기 병력을 가진 환자에 서 적절한 항생제 사용에 영향을 받게 되어 입원 기간이 길어 지고, 항생제 내성균 발생 빈도가 증가한다는 근거를 바탕으로 한다.

본 종설에서는 항생제 스튜어드쉽 프로그램에서 약물알 레르기, 약물이상반응의 관리의 필요성을 페니실린 및 베타락 탐 항생제 알레르기를 중심으로 알아보고, 바람직한 항생제 처 방 관리를 위한 약물알레르기에 대한 평가와 관리 방법에 대해 고찰해 보고자 한다.

페니실린 항생제 알레르기의 역학과 병력의 정확성

세계 최초의 항생제로 가장 오랜 기간 사용되어 온 항생제인 페니실린은 사용되어 온 기간만큼이나 환자들의 병력상 가장 흔하게 나타나는 약물알레르기의 원인 약물이다. 페니실린 알 레르기의 유병률은 2-16%로 조사방법, 대상인구집단의 특성 등 에 따라 다양하게 나타난다.

미국에서 입원 환자를 대상으로 한 연구에서 베탁락탐 계열 항생제 알레르기의 발생률은 17.3% 로 높게 보고된 바 있는데 이중 15.6%가 페니실린, 1.7%

가 세팔로스포린 알레르기였다.

이렇게 페니실린 알레르기가 많이 보고가 되는 이유는 많은 사용량, 동반 질환의 영향, 흔하 게 약물알레르기 원인으로 지목되는 점 등이 복합적으로 관여 한다. 페니실린 알레르기 반응은 일부 아나필락시스나 약물유 발성 폐렴, 간질성 신장염, 등 매우 심한 반응도 있지만 대부분 은 잘 모르거나 분명치 않은 반응 또는 피부에 국한된 증상으 로 나타난다.

하지만 이렇게 페니실린 알레르기의 빈도가 많이 보고됨에도 불구하고 페니실린 알레르기 병력이 있다고 의사에게 보고한 환자들의 대다수는 실제 페니실린이나 세팔로스포린 등 베타락 탐 항생제를 투약했을 때 문제가 없는 것으로 알려져 있다. 페 니실린 알레르기 가능성이 있다고 한 입원환자에서 실제 알레 르기가 확진된 경우는 1-14% 정도 밖에 되지 않고 페니실린 알 레르기가 있다고 알려진 외래 환자에서도 약 16-29%의 일부에 서만 실제적으로 알레르기가 있는 것으로 알려져 있다.

이렇 게 실제적으로 페니실린 알레르기가 확인되는 경우는 소아에서

그리고 입원환자에서 성인이나 외래환자에 비해 낮다.

중증도 측면에서 심각하지 않은 유형의 페니실린 알레르기 환자에서 대부분 페니실린에 문제가 없는 이유는 몇 가지가 있을 수 있 는데, 과거 병력상 이상반응이 약물알레르기가 아닌 비알레르 기성 이상반응인 경우, 원인약이 페니실린이 아니거나 다른 질 환에 의한 증상이나 원인약으로 잘못 오인되는 경우, 가장 흔한 알레르기는 지연형 피부발진인데 이러한 발진은 재노출시에는 증상이 없는 경우도 있다는 점, IgE 매개형 알레르기는 시간이 지남에 따라 면역 관용이 생기기거나 호전될 수 있다는 점, 등 이 있을 수 있다. 이러한 점을 감안하면 페니실린 알레르기 환 자의 상당수가 페니실린 및 베타락탐 항생제를 사용해도 문제 가 없음에도 불구하고 페니실린 알레르기로 잘못 등록되어 있 고, 이 때문에 치료 과정에 상당한 영향이 미칠 수 있음을 알 수 있다.

베타락탐 항생제 알레르기의 임상적 영향

페니실린, 세팔로스포린으로 대표되는 베타락탐 항생제는 여 러가지 그람 양성균, 그람 음성균에 의한 감염증의 일차 치료제 로 사용되고 있다. 베타락탐 항생제에 알레르기로 해당 항생제 를 사용할 수 없게 되는 경우 대체 약제로 이차 항생제를 사용 하게 되는데, 이 경우 치료 실패, 내성균의 발현, 비용 증가, 다 른 형태의 이상반응 발현 등 항생제 스튜어드쉽 차원에서 볼 때 좋지 않은 결과가 초래될 수 있다. 예를 들어 메치실린에 감 수성이 있는 포도상구균 감염(methicillin-susceptible S. aureus 감염)에서 페니실린 알레르기로 반코마이신을 사용하는 경우나 매독환자에서 효과적인 페니실린을 사용하지 못하고 다른 약제 를 사용하게 되는 경우, 그람 음성균 감염에서 다른 베타락탐과 교차반응율이 매우 낮다고 알려져 있는 aztreonam을 사용하는 경우, 등 치료 효과 측면에서 성적이 더 좋지 않을 수 있다.

Jeffres 등은 베타락탐 항생제에 알레르기가 있고 그람음성균에 의한 균혈증 및 감염이 확인된 입원환자에서 베타락탐 항생제 를 사용한 경우와 베타락탐 항생제는 제외하고 사용한 경우를 비교한 후향적 코호트 연구를 수행하였는데 72-96시간째 치료 실패율이 베타락탐을 사용하지 않을 경우 유의하게 더 높았고, 특히 발열이 지속될 가능성이 높음을 보고하였다.

이 연구에 서 베타락탐을 사용한 경우 과민반응의 발생율은 2.9%였는데 베타락탐에 아나필락시스 병력이 있는 경우 발생율이 유의하게 높았으나 과민반응으로 인해 유의하게 입원기간이 연장되거나 사망률에 영향은 없었다.

페니실린에 알레르기가 있어 다른 광범위항생제를 투약 받아

야 하는 환자에서 C. difficile 감염, 메치실린 내성 포도상구균

(methicillin-resistant S. aureus; MRSA), 반코마이신 내성 장구

균(vancomycin-resistant enterococcus; VRE) 감염 등 내성균이

나 비정상적인 세균 증식에 의한 이상반응을 초래할 수 있

Table 1. Clinical impact of inappropriate labelling of beta-lactam allergy

Treatment failure due to use of ineffective antibiotics Increase of antibiotic resistance

Increase of medical cost

Other adverse drug reaction due to alternative antibiotics

다.

또한 비용 측면에서도 나쁜 영향이 있는데 베타락탐 항

생제 알레르기가 있는 경우 반코마이신, 플루오로퀴놀론 (fluoroquinolone) 등 일반적으로 더 고가의 비베타락탐 항생제 를 사용하게 되고, 한가지 약제로 효과가 불충분하여 여러 항생 제를 조합하여 사용하여야 하는 경우도 있다. 이스라엘에서 수 행된 한 연구에서 페니실린 알레르기가 있는 환자는 알레르기 가 없는 환자에 비해 항생제 비용은 63%가 증가하고, 퇴원시 처방되는 항생제 비용도 38% 증가함을 보고한 바 있다.

또한 네덜란드에서 시행된 연구에서는 페니실린 알레르기에 등록된 환자에서 유의하게 제한항균제 사용 빈도가 많고, 퇴원 후 12 주 이내 재입원율이 높음을 보고한 바 있다.

아울러 반코마이 신, 플루오로퀴놀론 등 다른 비베타락탐 항생제 역시 스티븐스 존슨 증후군, 드레스 증후군(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms [DRESS] 증후군)과 같은 심각한 중증피부 약물유해반응을 일으킬 수 있을 뿐 아니라 신장독성, 혈액학적 이상 등 중대한 약물이상반응이 있을 수 있어 이로 인한 비용 손실과 환자의 치료 결과 측면에서의 악영향도 고려하지 않을 수 없다(표 1).

약물알레르기 평가를 통한

베타락탐 알레르기 라벨 수정과 관리의 효과

이렇게 부정확한 정보로 병원에 페니실린 알레르기로 등록되 거나 보고되는 환자의 비율이 상당히 많고, 이로 인한 항생제 스튜어드쉽이나 의료 비용 측면에서 바람직하지 못한 측면이 많아 부적절하게 잘못 진단된 페니실린 알레르기 환자의 라벨 을 지우는 과정(de-labeling)이 주목을 받고 있고 최근 많은 연 구에서 정확한 페니실린 알레르기 평가 후 라벨 삭제가 적절한 항생제 사용 증가를 통해 비용, 효과 측면에서 개선이 있음을 보고하고 있다.

Bourke 등은 401명의 페니실린 알레르기 환자에서 피부단자 시험, 피내시험, 경구약물유발시험을 통해 평가하여 거의 90%

이상에서 베타락탐을 사용할 수 있었고, 아나필락시스가 아닌 즉시형 반응이나 단순 발진 양상의 지연형(비즉시형) 반응 병력 의 환자에서는 피부시험의 낮은 양성률과 경구유발시험상 심각 한 반응이 발생이 없었던 점을 감안하면, 저위험군 환자에서는 피부반응 시험 없이 바로 경구유발시험을 통해 페니실린 알레 르기 유무를 확인하여 라벨을 수정할 수 있음을 제안하였다.

하지만 추적관찰시 75.3%만이 약물알레르기 라벨 수정사항에 따르고 있어서 라벨 수정에 대한 환자들의 순응도에 장벽이 있 으며 지속적인 관리가 필요함을 보고하였다.

Trubiano 등은 환자가 보고한 항생제 약물알레르기 라벨에 관하여 알레르기 검사를 항생제 스튜어드쉽에 접목한 프로그램(Antibiotic Allergy Testing into Antimicrobial Stewardship programs; AAT-AMS) 을 통해 83% 환자에서 항생제 알레르기 관련 라벨을 삭제할 수 있었고, 이를 통해 광범위 항생제 사용과 제한 항생제의 사 용이 유의하게 줄고 적절한 항생제 사용이 12.3배 증가하였음 을 보고하였다.

Vyles 등은 페니실린 알레르기를 가진 소아에 서도 알레르기 검사를 통해 대부분 문제 없이 약물알레르기 라 벨을 수정하고, 이를 통해 상당한 비용 효과가 있음을 보여주었 다.

이러한 페니실린 알레르기 라벨의 수정 관리는 응급실이나 수술 전 평가, 면역저하환자 등 특수 환경에도 적용될 수 있음 이 보고되었다. 페니실린 알레르기를 가진 응급실 환자를 대상 으로 한 호주에서의 연구에서 피부반응시험과 약물유발시험으 로 81%환자의 라벨을 심각한 부작용 없이 삭제할 수 있었음을 보고한 바 있다.

이 연구에서 실제 페니실린 알레르기가 있는 것으로 진단된 19명 중 16명은 피부반응시험으로 3명은 경우 경구유발시험으로 진단되었다.

항생제 알레르기 라벨의 수정 은 수술 전 피부반응시험이나 유발시험을 통해 평가 후 효과적 으로 수술시 예방적 항생제 사용에 적용할 수 있음을 보여주었

고,

조혈모세포 이식을 받은 환자에서도 페니실린 알레르기

피부시험을 통한 적절한 항생제 사용이 비용효과적임이 증명되 었다.

최근 한 연구에서 Lyvirya 등은 페니실린 알레르기 병 력을 가진 224명의 환자에서 저위험군의 50% 정도에서 자세한 병력 청취와 경구 amoxicillin 유발시험을 통해 페니실린 알레 르기 라벨을 삭제할 수 있음을 보고하였다.

Powell 등은 입원 환자의 14.3%가 penicillin 알레르기 기록을 가지고 있고, 이는 알레르기 기록이 없는 환자에 비해 28.4%의 항생제 비용 증가 와 5.5%의 입원기간 증가를 유발하였고, 50%의 환자의 페니실 린 알레르기 라벨 삭제를 통해 연간 약 5,501파운드의 항생제 비용과 503,932파운드의 입원비용을 줄일 수 있음을 보고하였 다.

약물알레르기 환자의 체계적인 평가 관리 방법

항생제 스튜어드쉽 측면에서 부정확한 정보를 가진 항생제

알레르기환자를 찾아내고 이러한 환자에서 라벨을 수정하려면

무엇보다도 알레르기 과거력에 대한 정확한 평가가 선행되어야

한다.

약물알레르기에 대한 평가를 위해서 가장 중요한 첫

단계는 상세하고 정확한 병력 청취이다. 병력 청취 과정에서는

과거 반응의 종류가 즉시형인지 지연형인지, 단순한 발진이나

두드러기인지, 전신증상이 동반된 아나필락시스나 DRESS 증

후군, 약제 유발성 폐렴, 간질성 신염 등의 중증도가 높은 반응 이었는지, 원인으로 의심되는 항생제의 성분명은 무엇이며, 원 인으로서 어느 정도 인과관계가 있는지 등을 가능한 상세하게 청취하여야 약물알레르기 반응의 위험도를 구분하고 향후 진단 적 검사나 약제 사용시 사용 방법 측면에서의 방향을 정할 수 있다.

페니실린 알레르기 환자 중 병력상 즉시형 반응이나 저위험 도를 가진 환자로 알레르기 가능성이 낮은 이상반응, 예를 들어 복부 불편감이나 두통, 10년 이상 매우 오래 전 반응으로 IgE 매개 반응 가능성이 낮은 경우, 발진 없이 소양증만 있는 경우 라면 최근에는 피부반응시험 없이 amoxicillin을 2-3단계로 나 누어 점진적 증량하며 유발시험을 해 보거나, 의료진의 관찰 하 에 바로 투약해 보는 방법이 추천된다.

이는 저위험의 환자 에서 낮은 피부반응시험의 양성도나 유발시험이 대부분 안전하 다는 최근 여러 연구 결과들에 기반하고 있다.

아나필락시 스는 아니지만 IgE 매개형 반응 가능성이 높고, 두드러기나 혈 관부종을 보인 즉시형 반응 환자는 피부반응시험을 시행 후 피 부반응이 음성인 경우 amoxicillin 유발검사가 추천된다.

아나필락시스 같은 중증 반응이나 반복적으로 나타나는 반응 이라면 알레르기 전문의가 평가하여, 피부반응시험 등 검사나 꼭 필요한 경우 매우 조심스럽게 유발시험을 시행해 보거나, 투 약이 급하거나 병력상 가능성이 높다면 바로 탈감작치료 등의 방법으로 베타락탐 항생제를 사용하는 것이 추천된다.

이러 한 방법으로 약물알레르기를 평가하여 만일 이상 소견이 없다 면 환자는 페니실린 알레르기 라벨을 삭제하고 정상적으로 베 타락탐 항생제를 사용할 수 있다. 하지만 최근에는 페니실린 알 레르기가 확인되더라도 모든 종류의 베타락탐 항생제를 피하는 것이 아니라 세팔로스포린이나 카바페넴 계열의 약물 중 곁가 지(side-chain)가 다른 항생제는 교차반응 가능성이 1% 미만으 로 매우 낮은 것으로 보고되고 있으므로,

병력 상 원인이 되 었던 약제 성분을 명확히 확인하고 약물알레르기 상태에 대한 평가만 정확히 된다면 베타락탐 계열 내에서도 약물 선택이 가 능할 수 있다.

지연형 반응의 경우 대부분 반구진형 발진 양상의 피부에만 국한된 단순 약발진이 많다. 이 경우 일반적인 피부반응시험으로 반응을 확인하기 어려우며, 첩포시험도 민감 도가 낮아 필요시 바로 amoxicillin 경구유발시험을 통해 확인 해 보는 것이 좋다. 지연형 중에도 DRESS 증후군, 스티븐스 존 슨 증후군처럼 중증도가 높은 고위험군 환자에서는 재투약으로 인한 결과가 매우 치명적일 수 있으므로 유발시험은 특별한 사 유가 없는 한 피하는 것이 추천되며, 다른 계열의 대체 약제를 사용하는 것이 바람직하다.

페니실린 알레르기 환자를 중 심으로 한 약물알레르기의 평가를 통한 항생제 스튜어드쉽 차 원에서 접근 방법은 그림 1에 요약하였다.

항생제 스튜어드쉽 프로그램에서의 바람직한 약물알레르기 관리 전략

항생제 스튜어드쉽이 성공적으로 실행되고 정착되기 위해서 는 여러가지 인적, 재정적, 기술적 요소들이 필요하다. 여러 장 애 요소들이 있음에도 불구하고 항생제의 효과적이고 적절한 사용과 관리를 위해 정해진 정책을 추진하려는 병원 내 리더쉽 과 의지가 필요하고, 이를 통해 프로그램을 운영 관리하는 인력 과 팀워크 방식의 운영이 요구된다.

계획을 성공적으로 확산 시키기 위해서는 여러가지 치밀한 전략들이 필요한데, 가이드 라인, 표준진료지침(clinical pathway, critical pathway)의 개발 보급이나 전자의무기록에서의 별도의 항생제처방지원시스템이 나 임상결정지원시스템(clinical decision support system, CDSS) 이 유용하고, 병원 내 여러 직종 및 구성원에게 교육, 홍보를 통해 인지도를 높이고, 지속적으로 유지관리 되도록 피드백하 고 개선하는 노력이 필요하다.

항생제 스튜어드쉽 프로그램의 약물알레르기 관리 측면에서 도 비슷한 전략과 체계가 필요할 것으로 예상된다. 병원 내 항 생제 약물알레르기와 관련된 여러 의료진의 협력이 필요한데 알레르기 전문의, 감염 전문의, 약사, 간호사, 임상역학자, 전산 팀 등이 협업하여 항생제 약물알레르기 환자의 체계적인 병력 청취를 통해 위험도를 효과적으로 구분할 수 있는 체계를 마련 하고, 필요시 알레르기 전문의에 협진할 수 있는 시스템과 약물 알레르기를 정확히 평가할 수 있는 자원과 인력이 필요하다. 약 물알레르기 관련한 환자 정보를 관리할 수 있는 권한을 가진 인력이 필요하고, 이를 통해 약물알레르기가 아닌 것으로 판명 된 환자는 적극적으로 라벨을 수정하여 효과적인 항생제 사용 이 이루어질 수 있도록 하여야 한다. 환자 안전과 직결될 수 있 는 사항으로 이러한 권한은 약물알레르기가 충분한 경험과 지 식을 갖춘 전문가가 맡는 것이 적절하다. 전산화된 의무기록 시 스템을 갖춘 병원이라면 CDSS 시스템 등 전산지원 시스템이나 표준진료지침 같은 방법을 사용하면 보다 체계적인 평가 관리 시스템을 구축할 수 있다.

또한 이러한 시스템을 지속적으로 유지하기 위해서는 의료진의 항생제 약물알레르기에 대한 이해 와 인지도 개선이 매우 중요하다. 이를 위해서는 항생제 스튜어 드쉽의 권한을 가진 팀에서 원내 확산을 위한 교육, 홍보, 피드 백을 지속적으로 해 나가야 할 것이다. 환자, 보호자들의 인지 도 개선도 필요한데, 실제로 약물알레르기 라벨을 삭제하여도 신뢰의 부족, 막연한 알레르기에 대한 두려움 등으로 추적 관찰 시 환자, 보호자가 라벨을 다시 유지하는 경우가 많다고 한

다.

환자, 보호자들이 약물알레르기 라벨 변경에 대해 순응

도 개선을 위해 유지할 수 있도록 전문가가 충분한 의학적 근

거를 가지고 평가 후 이해시키고 설득시키는 과정이 필요하다.

Figure 1. Overview of antimicrobial stewardship with the evaluation of drug allergy, especially pencillin allergy, after risk stratification. CDSS, clinical decision support system.

결 론

항생제 스튜어드쉽은 비용, 효과적으로 가장 적절한 항생제 를 사용하여 치료 경과를 최선으로 하고, 동시에 내성균 발현과 의료 비용 발생을 최소화하고자 하는 일련의 체계화된 활동이 다. 항생제 스튜어드쉽이 성공을 거두기 위해서는 여러가지 전 략적인 측면에서 개선과 병원 내 다양한 직종의 팀워크를 통한 지속적인 활동이 중요하다. 페니실린 알레르기 등 약물알레르 기 라벨은 상당수에서 정확한 평가 없이 결정되어 적절한 항생 제 사용의 방해가 되는 중요한 임상적 요인으로 작용하고 있다.

이를 올바르게 개선하기 위해서는 병원 내 약물알레르기를 정 확히 평가 진단할 수 있는 인력과 의뢰체계 및 프로토콜을 갖 추고, 전자의무기록 상에서 약물알레르기 라벨을 지속적으로 업데이트하고 수정 관리할 수 있는 시스템 마련이 필요하다. 약 물알레르기 및 약물이상반응의 체계적인 관리를 통해 보다 성

공적인 항생제 스튜어드쉽이 마련될 수 있을 것이다. 

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