새로운 고혈압 치료제 : All Receptor Blocker

(1)

세미내

| ) ;

노인 Q)멸 치료의 최신지건

새로운 고혈압 치료제 : All Receptor Blocker

성균관대학교 의과대학

/

정인경

서론

최근에 고혈압치료에 있어 약물치료의 적응증이 되는 혈압은 점점 낮아지고 있다. 1997년에 발표된 미국

』~C

(Joint National Committee) VI

의 보고l에 의하면

2

3기 고혈압의 경우는 위험인자나 표적장기의 손상 여부에 상관없이 약물치료를 시작하여야 하고 정상 혈압이나 1기 고혈압인 경우에는 표적장기의 손상이 있거나 당뇨병이 동반되었을 경우 약물치료를 시작하도록 권유하고 있다.

레닌-안지오댄신-알도스태론계(그림 1)는 고혈압을 지속시킬 뿐 아니라

그

예후를

판정히는데 중추적인

역할 을 한다. Laragh등

3 4은

고혈압 환지중 높은 레닌치를 보이는 경우 뇌졸중이나 심장마비를 일으킬 위험이 높다 고 보고하였다. 또한 안지오댄시노겐이나 안지오댄신

II

수용체 유전자의 이상이 항고혈압치료시 좌심실량의 변화와 관련이 있음이 보고5되어 레닌-안지오댄신계는 좌심실 비대에도 관여함을 알

수

있었고,

그

외 신장 및 심혈관계에 두루 작용하므로 레닌-안지오텐신계를

잘 조절하는

것은

고혈압 을

치료하는데 있어

혈압을 낮추는

것 뿐만 아니라 고혈압과

동반된 표적

장기의 손상을 예방

할 수

있다. 이에 저자는

레닌-안지오텐신

시스뱀에 작용하는 고혈압 약제 중 최근 새로이 나오고 있는

Angiotensin II Receptor

Blocker에 대해 정리하고자 한다.

AT1 receptor antagonists

Bradykinin Inactive fragments

AT1-Gpro따n - Physiological

receptor responses

AT2_ . Responses receptor

그림

1.

레닌-안지오멘신-알도스태론계

휠

(2)

2002

대한임상노인의학회 춘계학술대회

1.

레닌-안지오텐신-알도스테론계

안지오댄신

II

수용체 길항제 (Angiotensin

II Receptor Blocker:

이하 ARBs)의 약리작용을

이해하기

위해 먼저

레닌-안지오텐신-알도스태론계의

체내

대사

및 작용에

대해

알아보겠다

1)

대사

간에서 생성되는 안지오텐시노겐은 레닌에 의해 안지오댄신

I (Angiotensin I :

이하 AI)으로 전환되나

이는

혈류역학적으로 활성이 없다. AI은 안지오벤신 전환효소(Angiotensin

converting enzyme: 이하

ACE)에

의

해 안지오댄신

II(Angiotensin II :

이하 AII)로 전환되고

이는

혈압의 항상성에 중요한 역할을 한다.

2)

안지오텐신 전환효소

ACE는 두가지 종류가 존재하는데 순환 ACE는 즉각적인 혈압의 항상성에 중요하며 조직 특이적 ACE는 혈관 내피세포에 존재하여 심혈관계에 만성적인 영호t을 주게 된다. 따라서 조직 특이적 ACE는 심부전, 고혈압, 혈관 질환의 병태생리에 중요한 역할을 할 것으로 생각되고 있다.

ACE

유전형에 있어서

Insertion(!)과 Deletion(D)

의 두가지 대립형질을 강고 있으며

DD DI

II의 3가지 종류가 있다 혈청

ACE

수치는

DD

유전형을 갖고 있는 사람이

II

유전형을 가지고 있는 사람

보다

2∼3배 높다

따라서 DD

유전형은 심혈관계 이상, 즉 동맥경

화증,

관 상동맥질환, 심근경색증, 스텐트의

재협착,

그리고 심부전증이나 확장성 심근질환에 의한 사망률을 높인다.

안지오텐신 전환효소 억제제 (angiotensin

converting en zyme inhibitor :

이하 ACEI)는 그림 l에서 보여주 듯이 안지오댄신 전환 효소(angiotensin

converting en zyme:

이하 ACE)의 작용을 막아서 안지오댄신 II의 생성을 감소시키고자 하였으나 최근 연구에 의하면 실제 장기간 이 약제를 λ}용했던 환자의 혈청

에는

상당량 ACE의 농도가 측정되므로 안지오텐시노겐이나 안지오댄신 I으로부터 안지오댄신 II의 합성에 이 약제의 작용 을 피할 수 있는 또

다른

경로가 있을 것이라고 추측되었다.6

ACE

이외에 AI에서 All로 전환시키는 다른 효소 에는

cathepsins, tonin, chymase등이 있다.

3)

안지오텐신

||

안지오댄신 II의 다OJ'한 작용을 살펴보면 첫째 강력한 혈관수축 작용을 가지고 있어 고혈압 환자에서 혈압을 높게 유지시키고, 동맥경화증에서 혈관세포의 증식 및

비대에

관여한다.둘째 심장에서는 심근세포 증식 및 성 장에 관여하여 좌심실

비대를

유발하고 울혈성 심부전 환자에서 후부하를 높여

나쁜

영향을 미친다. 셋째 신장 에서는 사구체의 구조 및 기능에 작접적으로 관여하며 소디움 저류를 초래한다. 넷째 손상된 조직

에서는 세포

정장 및 섬유아세포 증식에 관여하여 표적 장기의 손상을 유발한다. 그러므로 안지오텐신

II의

생성을 억제시키 는 것이 혈압을 낮추는 것 뿐 아니라 여러 장기의 손상을

줄일

수 있다는 장점

이

있다.

4)

안지오텐신

||

수용체

안지오벤신

II

수용체 (angiotensin

II receptors :

이하 ATs)에는 다OJ'한 아형이 존재하며

ATi, AT2,

A돼가

흩〉

(3)

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노인 약물 치료의 최신지견

심혈관계에서 중요한 역할을 하고

AT4는

뇌혈류의 증가를

촉진한다.

이 중 특히

ATl은

AII의

작용의 대부분을

전달한다. A맘과 AT2의 차이를 살펴보면 ATl은 모든 혈관조직에 발현되며 거의 모든 안지오댄신 II의 작용을 전달하여

혈관수축작용,

성장

촉진작

용, 자연세포사 억제작용을 초래하

고, AT2는 손상된 조직

에서 발현되며

,

kininogenesis를 활성화시키고,

bradykinin-nitric oxide- CGMP

계를 자극하여 혈관확장작용이 있고 기타 성장 억제작용, 세포자연사의 전구작용 등이 있어 ATl과 상반된 작용을 매개한다. 그러므로 ARBs는 AT2의 작 용은 남겨두고 주로 AII의 A되만을 선택적으로 억제하여 혈압 강하 효과 뿐 아니라 혈관세포의

증식작용도

억 제시킨다.

2.

안지오텐신

II

수용체 길항제란

?

1)

작용기전

안지오켄신

II( AII)

는 ACE에 의해 전체 양의 1/3만이 생성되고

2/3은

다른 경로를 통해 생성된다. 따라서 ACEI는

AII

의 농도를 감소시키기는 하나 그 작용을 완전히 억제할 수 없다.

ARBs

는 AII의 대부분의 작용을 전달히는 ATl을

선택적으로

차단하여

혈관수축작용을 억제하여

강압효과를

나타낸다.

2) 부작용

여러 임상연구

결과 대조군에 비해 무기력감

두통 기침등에 차이가 없어서 일반적으로는

부작용이 없다고

생각되고 있으나 드물게 혈관부종 고칼륨혈증 발진 미각

소실

백혈구 감소증이

있을

수 있다. 하지만 무엇보 다도 ACEI에서 보이는 기침이 발생하지 않으므로

그런 환자에서는

ARB로 대치할

수

있다.

3) 종류

ARBs의

종류에는 losartan, valsartan , irbesartan, candesartan, telmisartan, eprosartan의 6가지 약제

가 미국 FDA를

통과하였고

이중

앞의 5가지는 국내에서 사용기능하다. los없떠n, valsartan, irbesartan

세 가지 약물은

간에서

대사되고

candesartan은

간이나 신장에서 대사된다. 반감기는 losartan과

valsartan은 5∼6시 간이고 candesar떠n은

10시간이며, irbesartan은

13시간으로

대부분

혈압 강하 효과

는

거의

24시간

유

지되므로 하루 1회

사용이 가능하다

4) 효과

강압효과는 ARBs의 용량 의존적으로 증가되며 다른

고혈압

약제와 달리 용량을

올리더라도

부작용이 적은

편이다.

혈압

강하

효과는 전환효소

억제제와

유사한 것으로 알려져 있으며 기타 단백뇨를 감 소시켜 신장 보호

기능

및 좌심실

비후

등을 줄이고 울혈성 심부전 환자의 구축율을 향상시켜 심장에 대해서도 좋은 효과가 있음

이

보고되고 있다 그럼 ACEI와 ARB를 비교하면서 각 효과를 기술하겠다.

흩〉

(4)

2002

3.

안지오텐신 전환효소 억제제 (ACEI)와 안지오텐신 수용체 길항제 (뼈Bs)는 어떻게 다른가?

대부분 환자에서 고혈압만 단독으로 있는 경우 보다는 대사적 그리고 심혈관계의 이상과 같이 동반되는 경우 가 많다. 이런 고혈압 증후군의 특성은 표 1과 같다. 그러므로 고혈압의 임상적 배경인 신장 및 심혈관계 구조 및 기능에 대한 변화 뿐 아니라 지질 대사 및 인슐린 대사에 대한 변화에 있어서도 안지오댄신 전환효소 억제제

(ACEI)

와 안지오텐신 수용체 길항제(ARB) 의 효과가 비교평가 되어져야 한다.

표

1.

고혈압 증후군의 특성

L

혈압상승

2.

이상 지혈증

;

혈압과 고혈압 동반시 심혈 관계위험상승

3.

인슐린 저항성

;

당대사 이상 초래 가능성 4. 중추성 비만

1)

혈압 S팅}측먼

5.

미세 단백뇨

;

신기능장애의 초기 변화

6 .

혈관 응고 인자의 활성 증가 7. 동맥유연성감소

8.

좌심실의 비대 및 이완기 기능변화

AT1

수용체 차단제인 losartan의 개발 초기에 enalapril과 혈역학적 효과를 비교한 경우7와 장시간 지속형

AT1

수용체 차단제인 candesartan과

enalapril

을 비교한 결과 혈압강하 효과는

비

슷하였으나 용량을 조절해 감에 있어

AT1

수용체 차단제의 경우 좀 더 지속적이고 일정한 효과를 보였다.6 2001년에 발표된 』~C

( Joint National Committee) VII

보고2에서는 안지오멘신 수용체 길항제 익t물이 단백뇨 및 혈압을 감소시키는 효과 에 있어 안지오댄신 전환 효소 억제제와 비슷한 정도의 효과가 있다고 하였다.

2)

대사적측면

지질

대사

이상 중 저비중 지단백-콜레스테롤(LDL-C)은 고혈압과 동반되는 중요한 인자중의 하나다.

ACEI

는 지질대사에 특별한 효과는 갖고 있지 않은 것으로 알려져 있으며 ARB의 지질대사에

대한

효과는

아직

밝혀 지지않았다.

당대사에 있어서는 많은 연구가 있었는데 고혈압 환자는 정상인에 비해 인슐린 감수성이 감소되어 있음이 확 인되었고, 인슐린 클램프 연구에서 ACEI중 delapril은 인슐린 감수성을 증가시킴을 보고하였고 ARB 인

cadesartan

도 인슐린 감수성을 향상시켰다. 6

3)

신기능측면

고혈압의 임상적 특정의 하나인 사구체 고혈압은 과여과를 일으켜 미세단백뇨나 현성 단백뇨를 초래하게 된 다. 이는 레닌-안지오댄신계에 의해 원심성 (efferent) 사구체 소동맥을 수축시켜 사구체내 압력을 높였기 때문 이다. 안지오텐신 II는 사구체 기저막 및 기질에 직접적으로 작용하여 사구체의 혈역학적 변화를 초래하고 신경

G>

(5)

서|미내

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노인 믿떨 치료의 최신지견

화증 및 신장 기능이상을 초래할 수 있다. 그러므로 ACEI는 단백뇨를 줄이고 신기능 저하 속도를 늦추는 효과 가 있다.

ARB

역시 신 시구체 여과율을 감소시키고 신 혈류를 향상시켜

losartan8

이나 irbesar떠n9.10경우 당 뇨병 환자에서 단백뇨를 감소시키는 신 보호 효과가 있음이 확인되었다. 이외에도 혈중 요산 농도를 감소시켰 으며,

11∼13

고칼륨혈증의 빈도는

ACEI

보다 다소 낮게 보고되고 있다.

4)

심E뻐| 대한측면

ACEI는 다른 계열의 고혈압 약제에 비해 좌심실 비대를 줄일 수 있는 효과적인 약제이다,

14

ARB에서는

can

des앙떠n,

irbesartan,

losaπ없등에서 활동시 심장 기능을 향상시키고, 심초음파상 좌심실수축기말과 이 완기말의 내경이 감소됨을 관찰하였고 심장 수축기능이 의미 있게 향상되었다.15

5)

당뇨병

당뇨병 환자의 경우 심혈관 및 신장 합병증은 혈관의 동맥경화증에 의해 유래되며 특히 미세단백뇨는 미세혈 관 합병증의 표지자와 심혈관계 동맥경화증의 조기 인자로 알려져 있다. 그러므로 당뇨병 환자에서 적절한 혈 압강하와 미세단백뇨 출현의 예방은 당뇨병성 신증으로의 진행을 막고 생존능을 향상시킬 수 있다. 2001년에 발표된 끄~C

(Joint National Committee) VII

보고

2에

의하면 당뇨병 환자에 있어서 ACEI나 ARBs가

ACEIL.f

ARBs에 이뇨제나, 칼슐통로차단제 또는 베타 차단제가 추천되고 있다.

6) 부작용측면

ARB의 부작용은 일반적으로 거의 없다고 생각되고 있으나 앞으로 좀더 관찰할 필요가 있을 것이다

ACEI의

부작용은 마른기침, 혈관 신경성 부족이 있는데 이중 마른기침은 ACEI에 의해 브라디키닌의 농도가 증가되어 유발된다. 한 연구에 의하면

enalapril 복용 군에서

기침 유발이 10%인에 반해

losartan

(50mg)의 경우

3%

이 었고 다른 비교 연구에서도 candesar때 이나

valsartan

의 경우 위약대조군과 비슷한 기침 발생을 보였다.

그러므로 ARB의 경우 기침이 유발되지 않으므로 기침 때문에 ACEI를 시용할 수 없는 환자들에 대해서는 ARB로 대치하여 레닌-안지오텐신-알도스태론계를 억제할 수 있는 혈압약제로 쓰일 수 있다.

4.

안지오텐신

II

수용체 차단제의 병합요법

1)

이뇨제와 ARBs

실제로 고혈압 약제 한가지로

조절되는

경우는 전체 고혈압 환자의

50%

내외로 생각되고 나머지 대부분의 환 자에서 병합투여가 펼요하다. 약제의 병합 투여시 가장 먼저 혈압 강하효과가 고려되어야 한다. 일반적으로 칼

e

(6)

2002

숨차단제와 이뇨제, 베타차단제와 ACEI는 혈압 강하효과가 적은 것으로 알려져 있다. 둘째로 동반질환에 대한 영향으로 개개 약제의 부작용이나 장점이 더해서 나타날 수 있다. 예를 들어 베타차단제와 칼슐 차단제의 병합 투여는 심장에 대한 전도장애가 증가되나 협심증에 대한 효과는 증가할 수 있으며

ACEI

나 AR업↓ thiazide계 이뇨제의 경우 심부전에 대한 효과가 증대되고 이뇨제에 의한 포타숨 저하가 상쇄된다. 최근 이 두 약제가 혼합 되어 상품화되었다. 이들약제의 경우단독치료보다혈압강하효과가우수한것으로알려져 있다.

2)

ACEI와

ARBs

ACEI를 사용하는 동안 혈중

AII

수치는 결코 감소되지 않으므로 이론적으로는 ARBs와 같이 사용하면 더 부 가적인 혈압강하효과가 일어날 거라고 생각된다. 하지만 만약 ARBs가 효과적으로 혈중 농도와 무관하게 혈중 AII의 작용을 차단한다면 ACEI의 병합요법도 펼요없을 것이다. 하지만 ARBs를 오래 사용하면 AII의 혈중 농 도가 올라가고 이는

AII

수용체에서 ARBs와 경쟁적으로 작용하여 뻐Bs를 수용체로부터 결합하지 못하도록 막을 수도 있다 그러므로 ARBs와 ACEI의 병합 요법은 혈중의 AII증가도 막을 수 있어 ARBs의 효과를 증대 시킬 수 있다 실제 이런 가설이 임상적으로 맞는지는 현재 연구가 진행중이다.

소규모 연구에 의하면 정상적인 혈압을 가진 임상지원자들에서 ACEI와 ARBs를 병합투여한 결과 단독요법에 비해 헐중 레닌 농도와 혈압강하 효과가 더 컸다. 하지만 다른 연구를 보면 백서의 신장을 5/6제거한 후

enalapril, losartan,

그리고 두 약제 병합요법을 하였더니 비슷한 신장 보호(renoprotective)효과를 얻었다 이런 신장 보호 효과는 혈압 강하 효과의 정도와 비례하므로 두 약제의 병합요법은 단독요법에 비해 더 나을 것 이라 생각하기 어렵다 또한 losartan의 용량을 증량하면

AII

수용체를 거의 완전히 차단할 수 있기 때문에 ARB의 용량을 증링t하기만 한다면 병합치료시 일어 날 지도 모르는 ACEI의 부작용 없이

ARB

단독 치료만으 로도 충분한 효과를 얻을 수 있으리라 생각된다. 앞으로도 ARBs와 ACEI의 병합요법시 고혈압, 심부전, 당뇨병 성 신증에 대한상승효과가 있는지에 대한 연구가 진행 중이다.

결론

레닌-안지오텐신-알도스테론계는 고혈압을 지속시킬 뿐 아니라 심장, 신장, 및 혈관세포등의 표적장기에 미 치는 영향이 중대하므로

ACE IL.j-

ARBs의 약물은 혈압강하 효과뿐 아니라 단백뇨 감소, 좌심실 비대 예방, 그리 고 동맥경화증의 발생에 중요한 혈관세포의 증식등에 서 좋은 효과가 있음이 확인되었고, ACEI약물에 의해 기 침이 유발되는 환자에서는 ARBs의 사용이 추천된다고 하겠다.

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힐웰