대한소화기학회지 2005;46:75-83
□ REVIEW □
서 론
1963년 Starzl에 의하여 처음으로 시도된 간이식은 초기 에는 수술수기가 부족하고 효과적인 면역억제제가 없어 결과가 안 좋았지만 cyclosporine이 도입되면서 이식성적이
두 배 이상 향상되었다.1 간이식은 말기 간질환 치료수단 으로 1990년 이후 구미에서는 연간 4,000예 이상 시행되고 있으며 뇌사자 간이식 후 1년 환자 생존율은 80-90%로 향 상되었다. 간이식 후 생존율이 향상되어 이식을 필요로 하 는 환자의 수요가 매년 증가해 왔으며 2002년 미국의 간이
국내 간이식의 현황과 전망
울산대학교 의과대학 외과학교실
이 승 규
Current Status of Liver Transplantation in Korea
Sung Gyu Lee, M.D.Division of Hepatopancreatobiliary Surgery and Liver Transplantation, Asan Medical Center, Department of Surgery, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
Orthotopic liver transplantation (OLT) is now considered as a standard procedure for patients with end-stage liver disease. The number of patients listed for OLT using the brain-dead donor continues to outpace the number of OLT performed since early 1990s because the improved results of OLT had made it as a therapeutic means for irreversible liver disease. This scarcity of organs from the deceased donors has resulted in the increased use of the living donor liver grafts. Although the shortage of the brain-dead donor organs is a world-wide problem, the situation is especially serious in our country, where the deceased donor organ donation remains below 2 per million population per year. Now, Korea has the greatest need for living donor liver transplantation although it is more complex and demanding procedure than the deceased donor (whole organ) liver transplantation. Refine- ments of the technique and good results have rapidly established the position of the living donor liver transplan- tation in our country's transplant medicine. 2,345 OLTs (1,860 from the living donor and 485 from the deceased donor) were performed in 24 institutes from March 1988 to December 2004, although 5 institutes had performed more than 10 OLTs per year. Definitely, living donors represent a large pool of organs, but there might be a significant cost, mainly donor risk, to draw from this pool. To alleviate some disadvantages of the living donor liver transplantation and to provide organ to the patients who cannot find out the potential living donor from family members, recognition of necessity and nation-wide cooperative participation of organ donation after the brain-death should be propagated and encouraged in our country. (Korean J Gastroenterol 2005;46:75-83)
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Key Word: Liver transplantation
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연락처: 이승규, 138-736, 서울시 송파구 풍납동 388-1
울산대학교 의과대학 서울아산병원 간이식 및 간담도외과 Tel: (02) 3010-3485, Fax: (02) 474-9027
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Division of Liver Transplantation and Hepatobiliary Surgery, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 388-1 Pungnap-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea
Tel: +82-2-3010-3485, Fax: +82-2-474-9027 E-mail: [email protected]
76 대한소화기학회지: 제46권 제2호, 2005
식대기자는 17,000명이지만 이식은 5,329명(31.3%)만 시행 되었다. 뇌사자 장기기증에 대한 법적 장치와 사회 인식이 부족한 한국, 일본 등을 포함한 극동 아시아는 이러한 수 요 공급 불균형이 더욱 심한 편이다. 그 대안으로 건강한 성인에서 간 일부를 공여 받는 생체간이식이 1989년 소아 를 대상으로 처음 시도되었고, 1993년 일본에서 성인을 대 상으로 성공한 이래 일본과 한국을 중심으로 괄목할 만한 발전이 있었다. 최근 생체간이식의 생존율도 구미의 뇌사 자 간이식과 차이를 보이지 않는다. 미국에서도 2001년 전 체 간이식 증례의 약 10%가 생체간이식이었고, 이식편의 1년 생존율은 68.9-78.8%였다.2
간이식은 cyclosporine 이외에도 무간기의 체외순환 정- 정맥간 우회술, 장시간 장기보존이 가능한 장기보존수액, 술중 마취관리 및 혈액응고 모니터링, 자가 수혈을 위한 cell saver 및 대량출혈에 대비한 급속혈액주입장치 등이 등장하여 크게 발달하였고 최근에는 cyclosporine 이외에도 tacrolimus (FK506)나 rapamycin, mycophenolate mofetil과 같 은 면역억제제가 개발되어 사용된다(Table 1).
수술수기는 공여자에게 건강한 간을 얻고 수혜자에선 병 든 간을 완전 적출한 후, 새로운 간을 수혜자에게 이식해 주는 과정으로 대부분에선 수혜자는 말기 간경변에 의한 문액압항진증과 심한 출혈 경향으로 병든 간을 적출할 때
에 대량 출혈의 위험이 있는 것이 타 장기이식수술에 비해 간이식만이 갖고 있는 수기의 어려움이다.
간이식의 적응증과 수술시기
1. 간이식의 적응증
간이식의 적응증은 기존치료법으로 간질환의 진행을 멈 출 수 없고, 간이식을 하지 않으면 남은 생존기간이 1년 미만인 진행, 불가역 만성 간질환과 여명이 1주 이내로 예 상되는 급성 간부전 및 절제가 불가능한 간암 등이다(Table 2). 성인에서 간이식 적응증은 80% 이상이 간경변이고, 미 국과 일본은 C형 간염과 알코올 간질환이 주원인이나 국 내는 B형 간염이 가장 많다(Fig. 1). 그외 적응증으로 담도 정체 간질환(원발 및 속발 담즙 간경변, 원발 경화담관염, 알코올, 담도폐쇄증), 만성간염(바이러스 및 자가면역 간 염), 대사 질환(윌슨병, 비알코올 지방간염), 전격 간부전 그리고 전이가 없는 원발 간암과 일부 내분비 기원의 전이 간암 등이 해당된다. 소아에서는 담도폐쇄증이 가장 흔한 적응증이고 그 다음이 대사 간질환이다.
원발 간암은 한때 이식의 이상적인 적응증이었으나 간 이식 후 재발이 많아 역할이 많이 감소되었으나, 1996년 간암의 개수가 1개이면서 크기가 5 cm 이하이거나, 개수가 3개 이하이면서 최대 직경이 3 cm를 넘지 않고 간문맥이 나 정맥 등의 혈관 침습이 없는 경우에는, 간이식후 생존 율이 간암이 합병되지 않은 간경변 환자에서의 생존율과 차이가 없었다는 Milan 기준이 발표된 이후, 간이식 적용 기준으로 인정된다.3 최근 Milan 기준이 간암환자의 간이 식을 적용하는데 너무 엄격하기 때문에 그 기준을 확대하 려는 시도가 있으며 기증자가 수혜자의 가족인 생체간이 식의 경우 Milan 기준을 고집하기 어려운 측면들이 있다.
급성 간부전증은 과거 간질환의 병력이 없는 환자에서 황달이 출현한 후 8주 이내 간성혼수가 나타나는 것이다.
발생원인이 임신 시 지방간, 아세트아미노펜 복용, A형 간 염 등이라면 자연회복의 가능성은 많으나, 아세트아미노펜 이외의 약물이나 식품에 의한 독성작용, 전격 윌슨질환, 원 인미상의 전격 간부전증 등의 원인이라면 이식을 받지 않 을 경우 예후가 불량하다. 보존 치료를 했을 때 30-40%, 간 이식을 했을 때 60-80%의 생존율을 보이는데 생존가능성 을 극대화하고 합병증 없이 완전히 회복되기 위해서는 적 절한 시기에 간이식 수술을 받는 것이 가장 중요하다. 간 이식 시기를 결정하기 위해 King's college, 일본기준이 있 으나 저자는 최근 훨씬 단순화된 기준을 사용한다. 즉 황 달이 발생하여 간성혼수까지 기간이 14일 이상이며, 간성 혼수가 나타날 때 총빌리루빈이 20 mg/dL, 간성혼수가 나 Table 1. Reasons for Improving Results of Liver Transplan-
tation
1. Advanced surgical technique and anesthetic technique 1) Learning curve
2) Veno-venous bypass 3) Rapid infusion system (RIS) 2. Advanced new immunosupressants 1) Cyclosporine A
2) Monoclonal antibody
3) FK506, mycophenolate mofetil, Rapamycin 3. Advanced postoperative management
4. Organ procurement
1) Advanced donor management 2) Prolonged organ preservation time 5. Retransplantation
6. Change of indication
1) Optimal patients selection 2) Optimal transplantation time
이승규. 국내 간이식의 현황과 전망 77
Table 2. Indication of Liver Transplantation End stage liver disease
Cholestatic
Primary biliary cirrhosis Primary sclerosing cholangitis Secondary biliary cirrhosis Biliary atresia
Familial cholestatic syndrome Hepatic
Chronic viral-induced liver disease, HBV & HCV Chronic drug-induced liver disease
Alcoholic liver disease
Idiopathic autoimmune liver disease Vascular
Budd-Chiari syndrome Veno-occlusive disease Unresectable hepatic masses Hepatocellular carcinoma Other primary liver tumors Hepatoblastoma Polycystic liver disease
Epithelioid hemangioendothelioma Metastatic liver tumors
Carcinoid, pancreas islet cell tumor
Fulminant hepatic failure Viral hepatitis
Drug induced hepatitis Halothane
Gold Disulfiram Acetaminophen
Toxic food (상황버섯, 장뇌삼 등) Other toxic materials
Metabolic liver disease Wilson's disease Reye syndrome Organic aciduria Metabolic disease
α1 antitrypsin deficiency Wilson's disease
Homozygos type II hyperlipoproteinemia Crigler-Najjar syndrome type I
(erythropoietic protoporphyria) Glycgen storage disease type I, IV Tyrosinemia
Hemochromatosis
Coagulation deficiency disease (factor VIII, IX, protein C deficiency)
Fig 1. Causes of liver transplantation in Korea. HBV-LC, hepatitis B virus-liver cirrhosis; HCC, hepatocellular carcinoma; FHF, fulminant hepatic failure; HCV, hepatitis C virus; SBC, secondary biliary cirrhosis; PBC, primary biliary cirrhosis; AIH, autoimmune hepatitis; CCC, cholangiocelluar carcinoma; Re-Tx, retransplantation; PSC, primary sclerosing cholangitis; BD, bile duct.
78 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 46, No. 2, 2005
타날 때 CT용적검사에서 간 용적이 600 mL 미만으로 간 실질의 위축이 보이고, 인공간 보조치료를 3일 이상하여도 간성 혼수의 호전이 없는 경우에 시행한다.
간이식의 금기증은 Table 3과 같으나 최근 수술수기의 발달과 각종 약제의 개발로 금기사항도 점점 적어지고 있 다. 일반적으로 인정되는 금기증은 후천면역 결핍증, 간외 악성종양, 담관암, 활동성 폐혈증, 중증 심폐질환, 현존하
는 알코올이나 마약중독, 간이식이 불가능한 해부학 이상 등이다.4
2. 수술시기와 간 기능 평가
간이식 시기는 전신상태가 비교적 양호할 때가 좋으나 시술 자체에서 오는 실패율도 20% 정도이므로 이상적인 수술시기를 결정하는 것은 쉽지 않다. 즉 잔여생존기간이 얼마 남지 않은 환자로서 간이식과 같은 외과 수술을 충분 히 견디어낼 정도의 건강상태를 유지하고 있는 시점을 선 택하는 것이 이상적이지만 아직 이상적인 평가 지표는 없 다.
Pugh-MEGX 점수는 간질환의 심각도를 반영하는 것으 로 이식 시기 결정에 도움이 되는데 10점 이상의 C 고위험 군은 향후 1년 생존율이 10% 미만이므로 고위험군은 가능 한 조속히 간이식을 받는 것이 좋다.5 연관 간경변 환자의 경우 만 54세 이하이고 만성간질환의 징후가 없고 혈소판 이 13만 개/mm3 이상이면서 총빌리루빈치가 1 g/dL이면 5 년 생존가능성은 91%이나 일단 정맥류 출혈, 복수, 간성혼 수, 자발 복막염 등의 간부전 소견이 하나라도 나타나면 5 년 생존율이 50%까지 떨어지므로 간이식을 고려하는 것이 좋다.6
간경변 환자의 예후를 예측하는 데 가장 많이 사용되는 것은 Child-Turcotte-Pugh (CTP) 점수로 간성혼수 및 복수 평가에 주관 요소가 많았고 간경변의 원인질환을 고려한 Table 3. Contraindication of Liver Transplantation
1. Absolute contraindication 1) Untreated active sepsis 2) Extrahepatic malignancy
3) Severe cardiopulmonary disease (except synchronous liver and heart transplantation)
4) AIDS
2. Relative contraindication
1) End stage renal disease (except synchronous liver and kidney transplantation)
2) ＞70 years old, physiologic old age 3) Portal vein thrombosis
4) Cholangiocellular carcinoma
5) Hypoxemia due to intrapulmonay right to left shunt 6) Previous portosystemic shunt surgery
7) History of complex hepatobiliary surgery 8) HIV carrier
9) Chronic alcholism
Table 4. UNOS Liver Status Classification Status 1
Fulminant hepatic failure with life expectancy ＜7 days Fulminant hepatic failure as traditionally defined
Primary graft nondysfunction ＜7 days of liver transplantation Hepatic arterial thrombosis ＜7 days of liver transplantation Acute decompensated Wilson's disease
Status 2A
Hospitalized in intensive care unit (ICU) for chronic HF with life expectancy ＜7 days, with CTP ＞10 and one of the following:
Unresponsive active variceal bleeding Hepatorenal syndrome
Refractory ascites/hepatic hydrothorax Stage 3 or 4 hepatic encephalopathy Status 2B
Requiring continuous medical care, with a CTP ≥10, or a CTP ≥7 and one of the following:
Unresponsive active variceal bleeding Hepatorenal syndrome
Spontaneous bacterial peritonitis Refractory ascites/hepatic hydrothorax Status 3
Requiring continuous medical care, with a CTP ≥7, but meeting criteria for status 2B CPT, Child-Turcotte-Pugh.
Lee SG. Current Status of Liver Transplantation in Korea 79
예후 체계가 아니므로 원발 담도 경변증과 원발 경화 담도 염과 같은 담즙정체 간경변에서는 신뢰성이 떨어진다.
1997년 미국이식의사학회와 미국 간학회는 간경변 원인에 무관하게 1년 생존율이 90% 미만으로 예상될 때를 최소한 의 이식대기자 등록 기준으로 삼았다. 기준은 긴급히 간이 식이 필요한 경우, 예상 여명이 90% 미만일 경우, CTP 점수 7점 이상(Child B 혹은 C), 그리고 CTP 점수와 관계없이 문 맥압 항진증에 기인한 정맥류 출혈 혹은 자발 복막염의 병 력이 있었던 경우를 간이식이 필요한 대상으로 규정한다.1 2001년까지 미국에서 간이식 대기자로 등록된 환자들은 CTP 점수와 등록 이후 대기시간을 기준으로 4단계(status 1, 2A, 2B, 3)로 구분되는 UNOS (United network for organ sharing) 응급도 분류(Table 4)에 의해 뇌사자 간이식의 우 선순위를 배정 받았다.7,8 한국도 국립장기이식관리센터(Ko- rea network for organ sharing, KONOS)에 의해 유사한 뇌사 자 간이식 대상자 지정 순위체계를 갖고 있다. UNOS 체계 는 간경변 환자의 예후 예측에 미흡한 점이 있던 CTP 점 수와 간이식 대기 시간이 중요하게 고려되었다. 따라서 간 이식 대기 환자들에게 실제 간이식이 필요한 긴급도에 따 라 뇌사자 간을 배정하지 못하는 문제점이 있었기 때문에 이를 개선하기 위해 2002년부터 status 1 혹은 전격 간부전 증 환자를 제외한 간이식 대기환자들을 12세 이상의 성인 일 때 MELD (model for end-stage liver disease) 점수, 11세 미만의 소아인 경우 PELD (pediatric end-stage liver disease) 점수에 기초해 뇌사자 간을 배정하고 있다.9
MELD 점수는 원래 TIPS (transjugular intrahepatic por- tosystemic shunt)를 시행한 간경변 환자들의 예후를 예측하
기 위한 것이나, 이식을 기다리는 말기 간부전 환자의 향 후 3개월 단기 생존율을 예측하는 데 간경변의 중증도 및 원인 등을 포괄하여 유용한 예측인자로 인정된다. MELD 점 수는 원래 총 빌리루빈, 크레아티닌, international normalized ratio (INR), 원인 간질환 등 4가지 변수를 이용하여 계산하 여 CTP 점수와 달리 객관적이고, 결과는 연속변수로 나타 낸다. MELD 점수에 의한 3개월 생존율 예측에서 원인 간 질환과 문맥압 항진증의 합병증을 추가로 고려하여도 예 측률을 향상시키지 못한다. MELD 점수를 이용해 이식 수 혜자를 결정한 후 대기자 사망률이 3.5% 감소하고, 매년 새로 등록되는 환자 수가 12% 감소하였으며, 이식간과 수 혜자의 조기 사망률은 차이가 없었다. 뿐만 아니라 MELD 점수는 뇌사자 간이식 수술 후 첫 6개월 간 결과를 예측하 는데 유용하며, 생체간이식의 생존율을 예측하는 데는 유 용하지 않았지만 재원기간은 유의하게 차이가 있었다.10 비 록 MELD 점수 체계의 유용성이 여러 문헌에서 보고되나 단점으로 첫째, creatinine은 환자의 체내 수분상태, 출혈, 신독성 약물의 사용 여부 등에 의해 변하기 때문에 수치가 높은 환자는 MELD 점수가 높게 나오는 경향이 있다. 둘 째, 기저질환이 간암으로 이식을 대기하는 경우 다른 경우 보다 가중치가 많이 부여되어 간암 환자에게 지나치게 유 리하게 만들어졌다는 것이다. 이를 고려하여 2003년 7월 이후 수정된 MELD 점수 계산식은 다음과 같다.11
MELD score = 0.957×loge (Creatinine mg/dL)+0.378×
loge (Bilirubin mg/dL)+1.120×loge (INR) +0.643
Fig. 2. Various techniques of liver transplantation according to door and type of graft.
80 대한소화기학회지: 제46권 제2호, 2005
최소값 : 1점, 최대값 40점 12세 이상의 환자를 대상 Creatinine 최대치: 4.0 mg/dL
(만약 Creatinine치가 4 mg/dL 이상이거나, 1주 이내에 2회 이상의 혈액투석을 받고 있다면, 그 수치는 4 mg/dL로 정 해진다.)
간이식 술식
간이식에서 장기공여자와 이식 대상환자 사이의 이식의 적합성 판정은 ABO혈액형 일치와 이식편(graft)의 크기 적 합성에 의해 결정된다. 간이식의 기본 술식은 병든 간을 제거하고 뇌사자 전간을 같은 장소에 이식하는 동소성 전 간이식과 공여자 간의 일부를 절제하여 이식하는 부분 간 이식 수술로 크게 구분된다. 소아에 대한 공여간의 부족을 해결하기 위해 간의 크기를 축소하여 사용하는 축소간이 식, 하나의 간을 두 명의 수혜자에게 이식하는 분할 간이 식, 건강한 생체 공여자로부터 간의 일부를 절제 후 이식 하는 생체부분간이식이 있다(Fig. 2). 수혜자의 병든 간의 일부를 남기고 공여자의 건강한 간의 일부를 이식하는 보 조 간이식이 전격 간부전이나 대사 간 질환 환자를 대상으 로 시도되긴 하지만 HBV, HCV 간질환에는 이용할 수 없 으며 수술방법이 복잡하고 성적도 아직 만족스럽지 못하 다. 이식편을 두 개를 이용한 2:1 생체부분 간이식은 뇌사 자 간 공여가 거의 없는 한국에서, 한 사람의 생체 기증자 로는 공여 후 기증자의 안전을 보장하지 못하고 거대한 체 구를 가진 수혜자의 대사 요구량을 만족시킬 수 없는 경우 시행되며 2000년 3월 세계 최초로 국내 간이식 팀에 의해 시행되었다.12
간이식 수술은 다음의 4단계를 필요로 한다.
(1) 공여자로부터 간을 적출한 후 수혜자에게 이식할 때 까지 보존(organ procurement and preservation) (2) 수혜자의 병든 간을 적출(recipient hepatectomy) (3) Bench surgery
(4) 새로운 간을 수혜자에게 이식(grafting of a new liver)
생체부분간이식
생체부분간이식은 뇌사 장기공여자를 막연히 기다리지 않는 선택 수술이므로 이식 대상환자의 철저한 수술 전 준 비가 가능하고, 환자가 기다리는 동안에 병세가 악화되어 이식 받을 기회를 잃지 않으며, 막연히 기다리는 정신적인 압박감에서 벗어날 수 있으며, 혈연 간에는 조직 적합성이 우수하여 면역학 이점이 기대된다. 생체부분간이식은 이식 편(graft)의 질이 매우 우수하다. 즉 사체간이식과 달리 뇌
사 과정을 거치지 않으므로 간의 허혈 손상의 염려가 없 고, 이식편이 체외로 떼어져 나와 혈액순환이 중단되어 있 는 허혈시간이 대부분 1시간 이내로 매우 짧아 이식편의 생명력이 매우 우수하다. 따라서 사체간이식에서 종종 발 생할 수 있는 치명적 합병증인 이식편 일차 기능부전(pri- mary non-function of graft, PNF)이 생체부분간이식에서는 거의 발생하지 않는다.
성인 생체부분간이식의 단점은 첫 번째, 건강한 공여자 에게 간절제라는 비교적 큰 외과수술을 받게 하는 것으로 공여자는 수술 후 6주가 되면 정상인과 똑같은 사회활동을 할 수가 있다. 생체부분간이식의 증례가 많아지면서 공여 자의 합병증과 사망 예들이 보고되고 있는데, 간공여자에 서 수술 후 합병증은 15-20%, 사망률 0.2-0.5%이며 기증 간 의 용적이 클수록 합병증의 빈도가 높다. 국내에선 아직 공여자가 사망한 경우가 없지만 일본에서 확대우엽절제 후 간부전으로 사망한 예가 있고, 미국에서도 유사한 예가 있으며, 합병증도 우엽절제 시 훨씬 증가한다는 보고로 미 루어 공여자의 안전을 최우선으로 고려하여 생체부분간이 식 수술의 전후관리가 이루어져야 한다(Fig. 3).
두 번째, 공여자로부터 얻을 수 있는 이식편의 크기가 제한되어 수혜자의 대사요구량을 만족시킬 수 없는 경우
‘small-for-size graft 증후군'이 발생할 수 있다. Small-for- size graft 증후군은 수혜자의 체중 대비 작은 용적의 이식 편이 이식될 때, 항진된 문맥압과 혈류, 수혜자의 혈 중에 존재하는 내독소, 허혈-재관류 손상 그리고 높은 중심정맥 압에 의해 간정맥혈의 배출장애 등에 의해 발생한다. 간의 단백합성능력의 저하에 따른 혈액응고능의 저하 그리고 Fig. 3. Advantages and disadvantages between right lobe and left lobe graft in living donor liver transplantation.
이승규. 국내 간이식의 현황과 전망 81
담즙정체에 의한 지속적인 고빌리루빈혈증이 특징이며 종 종 지속적이고 심한 복수를 동반하기도 한다. 회복되는 경 우 간의 합성능이 72시간 내 호전되나 고빌리루빈혈증은 수 주에 걸쳐 호전된다. 하지만 간성혼수, 저혈당증, 대사 성산증, 48시간을 넘어서도 혈액응고능의 유지를 위해 신 선동결혈장의 지속 주입이 필요한 경우라면 비가역 이식 편의 부전을 시사하며 재이식이 필요하다. 간경변이 없거 나 Child A 환자에서는 환자의 체중 대비 이식편의 중량 (graft to recipient weight ratio, GRWR)이 0.6%까지도 안전 하지만 Child B 혹은 C 환자에서는 GRWR 0.85% 이상이 되어야 합병증을 피할 수 있다. Small-for-size graft 증후군 은 단순히 이식편의 무게뿐만 아니라 공여자 간의 상태, 환자의 술 전 상태의 중증도, 생체부분간이식 수술 방법의 차이나 이식외과의의 기술 문제 그리고 술 후 합병증의 발 생여부 등이 복합적으로 관여한다.
끝으로 공여자 간의 지방변성 정도에 따라 공여자의 적 합성 판단을 신중히 결정해야 한다. 생체부분간이식은 이 식편의 용적이 제한되기 때문에 기능이 떨어지는 지방변 성 정도를 고려하면 정상 간기능을 하는 실제 간이식편의 용적은 더 작아지기 때문에, 적합한 이식편이 되기 위해서 는 뇌사자 간이식 시보다 지방변성의 정도가 훨씬 낮아야 한다.
우리나라의 간이식 현황
1988년 3월 13세 여아 윌슨병 환자에서 최초로 간이식을 실시한 후, 두 번째 이식은 1992년 3월 33세 B형 간염 연 관 간암 환자에서 시행되었다. 이들 모두 뇌사자로부터의 공여간을 이용한 동소성 전간이식이며, 같은 해 선천성 담 도폐쇄증의 1세 소아에게 뇌사자 공여간을 이용한 국내 최
초 부분간이식이 시행되었다.13
국내 최초의 소아 생체부분간이식은 1994년 9개월된 담 도폐쇄증 환자에게 시행되었고, 1997년 국내 최초 성인 생 체부분간이식이 시행되었다. 분할간이식은 1998년 소아를 대상으로, 성인 두 명을 대상으로 한 분할간이식은 2003년 8월 국내 최초로 시행되었다. 아직 법적으로 뇌사가 인정 되지 않은 상태에서 첫 이식이 이루어진 1988년 이후 2004 년까지 전국적으로 24개 병원에서 총 2,345예의 간이식이 실시되었고 생체부분간이식이 1,860예(79.3%), 뇌사자 간 이식이 485예(20.7%)였다(Fig. 4).
국내에서 간이식 적응증은 B형 간염에 의한 간경변이 가장 많으며, 간암, 전격 간부전, 알코올 간경변 등의 순이 었다. 전국적으로 1년 이식편 생존율이 98년 당시 뇌사자 간이식의 경우 62%, 생체간이식은 80%이었으나 2004년 현 재 뇌사자 간이식 시 76%, 생체간이식 시 83%로 향상되었 고 수혜자의 연령분포는 6개월에서부터 77세까지였다.
우리나라에서 간이식 대상은 주로 B형 간염 연관 간경 변과 간세포암인데, 이들은 모두 이식 후 재발이 잘되며, 특히 HBeAg나 HBV DNA가 검출될 때 일부 이식외과학 교과서에서는 금기로 간주하는 경향이 있다.
간이식 후 예방치료법들은 크게 HBV DNA 합성을 감소 시키는 약제인 라미부딘을 이용한 치료와 혈중에 남아있 는 HBV를 중화시키고 감염된 간세포를 죽이는 기전을 이 용한 항HBV 면역글로불린 치료가 있다.14 라미부딘 단독 치료는 YMDD 변이로 재발률이 40%까지 증가되어 현재 거의 시행되지 않는다. 항HBV 면역글로불린 단독치료의 재발률이 10-20%이며, anti-HBs Ab 농도를 500 IU/L 이상 으로 유지했을 때, 재발률을 5% 미만으로 낮출 수 있었고, 외국에서 문제가 되었던 비용은 간이식 환자에서 보험적 용을 받지 않는 라미부딘과 달리 국내에서는 항HBV면역
Fig. 4. Trends in liver transplantation in Korea. LDLT, living-donor liver trans- plant; DDLT, deceased-donor liver trans- plant.
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글로불린이 보험급여 대상이기에 문제가 되지 않았다. 한 편 B형 간염 재발 환자들은 2003년부터 adefovir를 사용한 이래 그 동안 가장 문제가 되었던 급성 섬유 담즙정체 간 염으로 인한 사망이 크게 줄고 치료 후 HBV DNA가 모두 음전 되었으며 건강한 사회 생활을 영위하고 있다.
대한의학협회에서는 1993년 3월 4일 뇌사판정기준의 확 립과 더불어 뇌사인정을 선언하였고 2000년 2월 9일 장기 등 이식에 관한 법률이 입법화되어 공여장기관리에 관한 전담기구인 국립장기이식관리기관이 활동을 시작하였다.
간이식의 세계 추세
이식된 장기조직을 공격하는 T림프구를 선택적으로 억 제하여 거부반응만을 조절하는 cyclosporine은 이식 후 장 기생존이 가능하게 해 주었고 이식 후 삶의 질도 정상인과 차이가 없어져 간이식은 단순한 생명보존수단이 아니라 양질의 삶과 생명연장을 동시에 충족시키는 실용 치료수 단으로 받아들여진다. 현재 ‘간이식’이란 용어는 간질환을 치료하는 의사나 간질환을 앓고 있는 환자 모두에게 거부 감이 없는 친근한 수식어가 되어 가고 있다.
한편 cyclosporine보다 강력하고 선택적인 tacrolimus (FK506)의 등장은 비비원숭이-사람 간 이종이식의 가능성 을 보여 주었으며, 간과 타 장기의 동시합병이식, 즉 다내 장이식 가능성을 열어주고 있다. 대부분 간이식센터에서 면역억제제 유지요법의 기본 약제는 calcineurin 억제제 (cyclosporine 또는 tacrolimus)와 스테로이드이며, calcineurin 억제제의 부작용인 신독성, 진전, 고혈압, 두통, 당뇨병 등 을 감소시킬 목적으로 mycophenolate mofetil나 azathioprine 등을 보조약제로 사용한다. 간 기능이 안정된 환자에서 스 테로이드는 자가면역 간질환이 원발질환이 아니라면 이식 후 3개월 이내에 중지한다. Sirolimus (rapamycin)은 tacr- olimus와 비슷한 구조로 림프구의 증식을 억제하는데 calcineurin 억제제와 병용하여 부작용을 감소시킬 목적으 로 사용되나 창상치유를 지연시키고 혈관 합병증을 증가 시키기 때문에 아직은 널리 사용되지 않는다. 급성거부반 응의 치료는 대부분 고용량 스테로이드 충격요법으로 치 료되지만, 잘 듣지 않는 경우 고농도 tarcrolimus 치료나 OKT3를 추가하기도 한다. 만성거부반응은 간 내 미세담관 이 소실되는 것이 특징(ductopenia, vanishing bile ducts syndrome)인데 고농도 tacrolimus 치료로 반응하기도 하지 만 대부분 간부전으로 진행되어 재이식이 필요하다. 간이 식 후 장기적으로는 비만증, 고지혈증, 고혈압, 당뇨병, 골 다공증, 암 발생 등이 있는데, 환자의 상당수에서 장기생존 이 가능한 현실을 고려할 때, 삶의 질 향상 차원에서 좀더 적극적인 대처가 필요하다.
이식수기, 수술 전후관리 및 경험의 축적으로 과거 이식 의 금기조항이었던 문맥혈전이나 간폐증후군도 이식의 적 응대상이 되었고, 초기에는 50세 이하로 규제하였던 이식 제한 연령도 완화되어 현재는 70세까지의 고령자도 이식 을 받을 수 있게 되었다.
이식 전후 보조항암요법을 추가하여 간세포암에서도 이 식 후 3년 생존율 60%라는 믿기 어려운 성적을 보고한 연 구도 속속 나오고 있고, B형 간염에서 이식 후 간염 바이 러스에 의한 재감염 방지를 위해 항HBV 면역글로불린 정 주나 라미부딘 경구투여는 수술전후 관리의 기본이 되고 있다.
공여간의 부족현상을 타개하기 위해 분할간이식, 생체부 분간이식, 이종간이식, 간세포이식의 연구로 이어져가고 있으며, 간이식이 절박한 환자에서 적합한 공여간이 나타 날 때까지 생명을 연장시킬 수 있는 인공간에 대한 연구도 활발히 진행되고 있다.
최근 간이식 성적의 급격한 향상은, 생체부분간이식의 경우 외과 수기의 향상이 가장 큰 이유이지만 병원마다 보 다 우수한 이식성적을 얻기 위하여 높은 생존율을 기대할 수 있는 적합한 환자의 선택과 조기이식의 시도 또한 일부 이유이다. 이식 시기가 늦을수록 술 후 사망률, 술 후 합병 증의 빈도가 높아지고 이는 과다한 의료비의 지출로 이어 지므로 말기 간부전으로 남은 생존기간이 1년 이상을 기대 할 수 없다면 조기이식을 권장하는 구미의 추세는 사뭇 의 미하는 바가 크다.
요 약
오늘날의 간이식은 말기 간질환의 확립된 치료수단으로 정착되어 구미에서의 뇌사자 간이식후 1년 환자 생존율은 80-90%로 향상되었다. 간이식 후 생존율이 향상됨에 따라 이식을 요구하는 환자들의 수요가 매년 증가하여 미국의 경우 이식 대기자들의 1/3 정도만이 뇌사자 간이식을 받을 수 있다. 반면 뇌사자 장기기증에 대한 법적 장치와 사회 인식이 부족한 우리의 경우는 이러한 수요와 공급의 불균 형은 매우 심각하다. 그 대안으로 1994년에는 소아환자에 게, 1997년에는 성인환자에게 생체간이식이 성공적으로 시 도되었고 최근 생체간이식의 성공률은 구미의 뇌사자 간 이식과 차이를 보이지 않는다. 생체부분간이식의 장점은 뇌사자로부터 장기기증이 적은 우리나라와 같은 현실에서 장기부족현상의 일부분을 해소할 수 있을 뿐 아니라, 응급 이식을 필요로 하는 급성 전격성 간부전 등의 경우에도 혈 연 간에 혈액형이 일치하는 공여자만 확보되면 이식수술 을 받을 수 있으며, 신기술의 발달로 지금은 뇌사자 간이 식의 적응증에 해당되는 모든 말기 간질환 환자들에게 적
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용될 수 있다. 생체부분간이식의 단점은 건강한 공여자에 게 간 절제라는 비교적 큰 외과수술을 받게 하는 것으로 공여자의 안전을 최우선으로 하여 생체부분간이식의 모든 과정이 계획되어야 한다. 과거의 간이식의 금기증은 점차 축소되고, 간이식의 성적은 급격히 향상되고 있다. 따라서 말기 간부전으로 여명기간이 1년 미만이거나, 반복되는 경 동맥색전술 등으로도 진행을 막을 수 없는 절제 불가능한 간암환자들에게 조기이식을 권유하는 구미의 추세는 사뭇 의미하는 바가 크다.
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