https://doi.org/10.4093/jkd.2017.18.1.14 ISSN 2233-7431
Abstract
A relationship between diabetes and infection has long been accepted clinically. Host-specific factors that are thought to predispose diabetic patients to infection include hyperglycemia-related impairment of the immune response, vascular insufficiency, diabetic peripheral and autonomic neuropathy, and skin and mucosal colonization of pathogens. Some uncommon but life-threatening infections (e.g., malignant otitis media, rhinocerebral mucormycosis, gangrenous cholecystitis) occur almost exclusively in people with diabetes. Previous large population-based observational studies have reported strong associations between higher HbA1c and infection risks for both type 1 and type 2 diabetes. However, the potential of better long-term glycemic control to prevent infection remains controversial due to sparse randomized controlled trials. More high-quality, prospective studies with sufficient control of confounding factors and repeated HbA1c measures are necessary.
Keywords:
Diabetes mellitus, Hyperglycemia, Infection
당뇨병이 감염에 미치는 영향
서지아
고려대학교 의과대학 내과학교실 내분비내과
The Effects of Diabetes on Risk of Infection
Ji A Seo
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea
Corresponding author: Ji A Seo
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Korea University Ansan Hospital, 123 Jeokgeum-ro, Danwon-gu, Ansan 15355, Korea, E-mail: [email protected]
Received: Jan. 24, 2017; Accepted: Jan. 25, 2017
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Copyright ⓒ 2017 Korean Diabetes Association
서론
당뇨병과 감염증의 관계는 단순하지 않다. 당뇨병 환자는
일반인보다 더 흔히 감염증에 이환되며 몇몇 감염증에 의 한 합병증 및 사망위험이 비당뇨인보다 더 높다. 역으로 감 염증은 대사적 이상을 유도함으로써 고혈당을 유발시키기
도 하고, 당뇨병 환자의 급성 합병증–케톤산혈증, 고삼투 압성혼수, 저혈당 등–을 촉발시키기도 한다. 더불어 감염 증 치료를 위해 사용된 약제(예, human immunodeficiency virus 치료제)가 인슐린 저항성을 일으켜 당뇨병을 악화시 킬 수도 있다. 당뇨병 환자에서 감염증의 정확한 유병률은 잘 알려져 있지 않지만 비당뇨인보다 감염증의 위험이 더 높고 감염증이 주요 사망 원인임은 분명해 보인다. 이 글에 서는 당뇨병과 감염증의 연관성에 관한 역학 연구 결과들을 살펴보고, 당뇨병에서 감염증에 대한 감수성이 증가되는 원 인과 기전에 대해 알려진 내용들을 서술하고자 한다.
본론
1. 당뇨병 환자에서 감염증의 역학
미국인 연구에 따르면 당뇨병 환자가 응급실에 내원하는 원인의 약 10%가 감염증이고, 감염에 의한 입원 빈도가 비 당뇨인에 비해 약 두 배라고 한다. 당뇨병을 가진 노인들은 더욱 감염증이 흔히 생기고 중증도도 심하기에 최근 고령 인구의 증가와 함께 당뇨병 환자에서의 감염증이 점점 더 문제가 되고 있는데, 영국 연구에 따르면 노인에서 당뇨병 관련한 감염증이 1997년과 2010년 사이에 약 30%나 증가 하였다고 한다. 네덜란드에서 약 7,000명의 당뇨병 환자를 대상으로 1년간 전향적으로 관찰한 연구에 따르면 고혈압 환자를 대조군으로 하였을 때 당뇨병 환자는 1.3~1.4배의 하부호흡기 감염, 1.24~1.96배의 요로감염 위험 증가를 보 였다[1]. 혈당 조절 정도에 따른 감염 위험에 관해서는 아직 연구가 부족한데 알려진 기존 연구 결과들을 소개하면 다음 과 같다.
1) 무작위 임상 연구
혈당 조절 정도와 감염 감수성과의 연관성을 본 무작 위 대조군 연구(randomized controlled trial)는 매우 드 문데, 1,441명의 13~39세 제1형 당뇨병 환자를 대상으 로 집중적(intensive) 또는 전통적(conventional) 혈당 조
절 치료를 했던 diabetes control and complications trial (DCCT) 연구에 따르면 전통적 치료군에 비해 집중적 치료 군에선 족부감염 34%, 족부궤양 41%, 질염 44%의 감소 효과를 보였다[2]. 또한 DCCT 연구 종료 후 10년간 진행된 epidemiology of diabetes interventions and complications (EDIC) 연구 참여자 중 550명의 여성에서 조사 전 1년간의 요로감염에 대한 자가 보고 형식으로 Uro-EDIC study가 시행되었는데 집중적 치료군에 속했던 대상자에서 신우신 염의 위험이 낮은 것으로 보고되었으나 통계적 결론을 내리 기엔 너무 적은 n수였다[3].
고혈당이 감염증의 독립적 위험인자인지를 알아본 몇 안 되는 전향적 임상 연구들은 주로 수술 후 감염에 대한 연구 들이 대부분이었는데, 혈관 수술이나 심폐 수술 시 ‘수술 중 또는 수술 후 고혈당’은 감염증, 특히 수술부위 감염 위험의 증가와 연관되어 있었다. 개흉심장수술을 받은 2,467명의 당뇨병 환자에서 지속적인 인슐린 정맥주사로 혈당을 200 mg/dL 이하로 유지하면 sliding scale로 인슐린 피하주사했 을 때보다 수술부위 감염 위험을 유의하게 낮췄으며(0.8%
vs. 2%), 최근 4개의 무작위 연구와 6개의 코호트 연구를 합하여 시행된 메타분석에서도 같은 결과를 보였다[4].
2) 종적 코호트 연구
제2형 당뇨병 환자 328명의 코호트를 네덜란드에서 2 년간 추적한 연구에서 458건의 감염증이 보고되었는데 감 염증이 있었던 사람은 없었던 사람보다 평균 당화혈색소 (HbA1c)가 0.2% 높았으나 통계적인 유의성은 없었다(P
= 0.06) [5]. 그러나 감염증이 발생했던 사람에서 감염 당 시의 당화혈색소는 비감염 시보다 유의하게 높았다는 것이 확인되어 고혈당과 감염 사이에 상호 관계가 있음을 보여주 었다. 그 외 영국, 핀란드에서 수만 명의 당뇨병 환자를 포 함하여 13~17년간 추적한 대규모 코호트 연구에서 당화혈 색소가 8% 이상 높았던 사람에서 요로감염의 위험이 24%
증가, 당화혈색소 1% 증가 시 항생제 처방률이 6~10%씩 증가하였는데 단지 연구 참여 시작 시의 당화혈색소와 추 적 기간 중 감염 위험 연관성을 본 것이라는 한계가 있었다
[6,7]. 그에 반해 최근 각종 당뇨병 치료제 임상연구에 포함 되었던 6,000여 명의 자료를 합하여 분석한 연구에서는 당 화혈색소가 8% 이상 vs. 미만인 사람에서 요로감염의 위험 에 차이가 없다고 하였고[8], 재발성 요로감염 위험을 후향 적으로 30년 이상 살펴본 연구에서도 당뇨병 여성은 재발성 요로감염 위험이 비당뇨병 여성보다 약 3배 높지만 당화 혈 색소가 7% 이상 또는 미만인가의 여부에 따라서는 차이가 없고, 그보다는 인슐린을 사용하는 경우, 당뇨병이 오래된 경우, 혈관 합병증을 가진 경우 위험이 높았다고 하였다[9].
3) Population-based 환자-대조군 연구
덴마크에서 시행된 35만 명 규모의 population-based 환 자-대조군 연구에 따르면 폐렴으로 인한 입원 위험이 입원 전년도 당화혈색소가 9% 이상이었던 당뇨병 환자는 비당 뇨병 대조군에 비해 1.6배, 7% 미만이었던 당뇨병 환자는 1.22배 높았다[10].
2. 당뇨병에서 숙주 방어기전의 이상
1) 면역 기능의 이상
주로 후천성 면역 결핍(adaptive immune deficiency) 보다는 선천성 면역 결핍(innate immune deficiency)이 더 중요한 문제로 여겨진다. 호중구나 대식세포가 식작용 을 통해 숙주에 침입한 세균을 죽이기 위해서는 화학주성 (chemotaxis)을 통해 병소로 이동하여야 하는데 호중구의 화학주성, 혈관 내피세포로의 부착(adherence), 식균작용 (phagocytosis), 세포 내 살균 활성, opsonization 등 선천성 면역 기능(innate immunity)이 고혈당을 가진 당뇨병 환자 에서 감소되어 있다. 또한 당화혈색소가 높은 만성 고혈당 상태의 당뇨병 환자에서는 단핵구의 화학주성과 식균작용 능력도 감소되어 있다[11].
실험연구 결과들에 따르면, 당뇨병 쥐에서 폐 쪽으로 중 성구를 이끄는 macrophage inflammatory protein 2가 감 소되어 있고, lipopolysaccharide로 자극된 대식세포에서 tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin (IL)-1β
분비도 적은 반면, 단핵구에선 염증 매개 물질 분비가 증 가된다고 알려졌다. 감염된 당뇨병 쥐는 apoptosis 관 련 유전자들을 정상 혈당 쥐보다 두 배 더 많이 유도하 며 apoptosis를 억제시키면 상처 치유가 좋아진다[12].
고혈당은 NADPH를 superoxide 생산으로부터 aldose reductase-dependent polyol pathway로 우회시킴으로써 opsonophagocytosis를 방해한다. 고혈당에 의한 손상의 주 된 경로인 methylglyoxal-glycation은 골수세포의 IL-10 생 산과 T-cell의 interferon-gamma와 TNF-α 생산을 방해하 며 골수세포 표면의 MHC class 1 발현을 억제한다[13]. 또 한 고혈당은 면역계에 중요한 C-type lectin의 기능에 이상 을 일으켜 단백질-oligosaccharide 사이 상호작용을 경쟁적 으로 방해함으로써 면역 기능을 떨어뜨릴 수도 있다[14].
고혈당이 직접 면역 기능에 영향을 줄 수 있음은 건강인도 고혈당 상태에서는 중성구의 degranulation이 감소하고 사 이토카인과 chemokine 유전자 발현이 변하는 사실로부터 알 수 있다[15,16]. 최근 당뇨병 쥐 모델에서 인슐린 결핍은 식균작용과 사이토카인 분비를 약화시키며, 인슐린 치료를 했을 때 이것이 회복된다는 실험 결과가 발표되어 선천성 면역에서 인슐린이 중요한 역할을 할 가능성이 제기되었다 [17].
결핵 감염 당뇨병 환자는 CD8+ T-cell 세포독성 활성 이 비당뇨인보다 낮다. NK cell 수용체인 NKG2D는 인플 루엔자 감염 세포의 NK–mediated cytolysis가 시작되게 하는데, 당뇨인에서 당화혈색소의 증가는 NKG2D 수용체 감소와 연관성을 보여 당뇨인의 인플루엔자 감염 감수성 이 증가하는 원인일 수 있다[18,19]. 한편, 당뇨병 환자에 서 complement factor 4 수치가 낮고, 자극 후 사이토카인 반응이 감소되었다는 보고는 있지만 명확하고 일관성 있는 후천성 면역의 이상은 증명되지 못했다. 특히 예방접종 후 항체 생성과 같은 체액성 후천성 면역(humoral adaptive immunity)의 경우 정상과 차이가 없다.
2) 혈액 순환 장애
당뇨병성 합병증으로 혈액 순환 장애가 있을 경우 국
소적인 허혈로 인해 미호기성(microaerophilic), 혐기성 (anaerobic) 미생물들의 증식이 촉진되는 동시에 산소에 의 존적인 백혈구의 살균 기능을 감소시켜 면역 기능을 약화 시킬 수 있으며 국소 염증 반응 약화, 항생제의 조직 투과력 약화를 일으켜 특히 족부, 요로 감염의 위험이 증가한다.
3) 당뇨병성 말초 신경병증, 자율신경병증
신경조직은 외부 물질이 피부에 닿거나 자극을 줄 때 경 고를 발생시키나 당뇨병성 말초 신경병증이 있을 경우 감각 이상으로 외부 자극에 대해 잘 인식하지 못하여 피부의 작 은 상처도 궤양 및 당뇨병성 족부 감염으로 진행할 확률이 커지며, 자율신경병증으로 방광기능장애가 있을 경우 잔뇨 로 인해 요로 감염의 위험이 커진다.
4) 피부 및 점막 변화
당뇨병 환자, 특히 인슐린을 매일 주사하는 환자는 코 와 피부에 Staphylococcus aureus균이 무증상 상재균으 로 존재하는 경우가 종종 있어서, 한 미국 연구에 따르면 S. aureus균이 상재되어 있는 당뇨병 환자는 methicillin- resistant S. aureus균도 약 2.6배 더 많이 가지고 있다고 한다[20]. 상재된 균은 피부 또는 창상 감염의 위험, 상처로 인한 일시적인 균혈증 시 타 장기로 전이성 감염의 위험을 증가시킬 수 있다. Candida균의 점막 집락(colonization)도 흔하여, 당뇨병 여성이 혈당 조절이 불량할 경우 정상 혈당 여성에 비해 회음부 캔디다증의 위험이 높다.
5) 병원체 특이적 이상
고혈당 시 Candida albicans는 보체 수용체와 유사한 단백질을 생산하여 구강이나 질 점막에 부착능을 강화시 켜 식균작용에 저항한다[21]. Mucormycosis를 일으키 는 Rhizopus균은 케톤 환원효소를 만들어 고혈당 산증 상 태에서 수명이 길어진다[22]. 동물 모델에서 advanced glycation end products는 Escherichia coli균이 요로상피 세포와 결합하는 것을 강화시켜 요로 감염 위험을 높인다 [23].
6) 기타
합병증이 동반된 당뇨병 환자는 시력감소 시 신체손상 위 험의 증가, 심혈관 질환 및 만성신부전 동반 시 이에 따른 면역 기능의 저하로 인해 감염 위험이 더욱 증가할 수 있다.
결론
감염증은 당뇨병 환자에서 흔하다. 주된 원인 기전은 고 혈당 환경으로 인한 병원체의 독성(virulence) 증가, 백혈 구의 화학주성과 이동 및 탐식능력 저하, 감염에 반응한 사 이토카인(interleukin)의 생산 감소, 당뇨(glycosuria) 증 가, 신경 합병증으로 인한 소화·비뇨기계 기능 장애 등 이다. 몇몇 감염증(예, 악성 외이도염, rhinocerebral mucormycosis, 괴저성 담낭염)들은 거의 당뇨병 환자에서 만 생기고, 감염증은 당뇨병 환자의 합병증을 유발하기도 한다. 관찰 연구들에 따르면 높은 당화혈색소가 당뇨병 환 자의 감염 발생 위험 증가와 연관되어 있지만, 과연 혈당 조 절을 잘 하는 것이 당뇨병 환자의 감염 위험을 얼마나 줄 일 수 있을 것인가에 대한 답을 얻기 위해서는 좀더 혼란 변 수들을 잘 통제하고, 당화혈색소를 더 자주 측정하는 대규 모의 전향적 연구들이 필요하다. 또한 향후 보다 효과적인 예방 및 치료를 위해서는 당뇨병과 감염증 사이 면역병인 (immunopathogenic) 기전을 밝히기 위한 더 많은 연구가 필요한 시점이다.
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