접수일: 2018년 8월 2일, 게재승인일: 2018년 8월 29일 책임저자: 강윤주, 서울시 노원구 한글 비석로 68
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신경병성 통증이 있는 당뇨 환자에서 반복 경두개 자기자극치료의 효과 및 피질 탈억제 현상: 환자 대조군 연구
을지대학교 을지병원 재활의학과1, 내과, 내분비분과2
한 용1ㆍ이찬호1ㆍ민경완2ㆍ한경아2ㆍ최효선1ㆍ강윤주1
Effects of Repetitive High Frequency Motor Cortex Transcranial Magnetic Stimulation and Cortical Disinhibition in Diabetic Patients with Neuropathic Pain: A Case Control Study
Yong Han, M.D.1, Chan Ho Lee, M.D.1, Kyung Wan Min, M.D., Ph.D.2,
Kyung Ah Han, M.D., Ph.D.2, Hyo Seon Choi, M.D.1 and Youn Joo Kang, M.D., Ph.D.1
1Department of Rehabilitation Medicine, 2Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Eulji Hospital, Eulji University School of Medicine, Seoul, Korea
Objective: To investigate the cortical disinhibition in diabetic patients with neuropathic pain and without pain. In addition, we assessed the cortical disinhibition and pain relief after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Method: We recruited diabetic patients with neuropathic pain (n = 15) and without pain (n = 15). We compared the TMS parameters such as motor evoked potential (MEP) amplitude, cortical silent period (CSP), intracortical inhibition (ICI %) and intracortical facilitation (ICF %) between two groups. Moreover, we evaluated the changes of pain and TMS parameters after five consecutive high frequency (10 Hz) rTMS sessions in diabetic patients with neuropathic pain. The neuropathic pain intensity (visual analog scale) and TMS parameters were assessed on pre-rTMS, post-rTMS 1day, and post-rTMS 5 day. Results: The comparison of the CSP, ICI % revealed significant differences between two groups (p＜0.01). After rTMS sessions, the decrease in pain intensity across the three time points revealed a pattern of significant differences (p＜0.01). The change of CSP and ICI
% across the three test points revealed a pattern of significant differences (p＜0.01). The ICI % revealed immediate increase after first rTMS application and significant increase after five rTMS application (p＜0.01) in diabetic patients with neuropathic pain. The MEP amplitude and ICF % did not reveal any significant changes. Conclusion: Our findings demonstrate that cortical inhibition was decreased in diabetic patients with neuropathic pain compared with patients without pain. Furthermore, we also identified that five daily rTMS sessions restored the defective intracortical inhibition which related to improvement of neuropathic pain in diabetic patients. (Clinical Pain 2019;18:1-7)
Key Words: Transcranial magnetic stimulation, Cortical disinhibition, Diabetic neuropathy
서 론
당뇨(diabetes mellitus)는 말초신경 뿐 아니라 중추신경 계의 광범위한 손상을 일으키는 만성 질환이며 약 16∼
30%의 환자들이 당뇨로 인한 신경병성 통증(neuropathic pain)을 호소하고 있다.1 당뇨신경병증(diabetic neuropathy) 은 전형적 당뇨신경병증과 비전형적 당뇨신경병증 두가지 로 구분되며, 전형적 당뇨신경병증은 주로 양측 발 또는 손 에 만성적인 감각운동성 말초신경병변을 보이고, 비전형적
당뇨신경병증은 급성 소섬유 신경병증(small-fiber neuro- pathy), 단일신경병증(mononeuropathy), 뇌신경병증(cranial neuropathy), 신경총병증(plexopathy) 등을 일으킨다.2 전형 적 당뇨신경병증 환자의 70%가 중등도 이상의 지속적인 하지 통증을 호소하고 이로 인한 노동 능력의 저하, 실직, 우울증을 경험하며 결과적으로 삶의 질이 저하된다.3,4 또한 기존 약물에 반응이 없거나 효과가 부족한 경우도 흔하기 때문에 통증의 발생기전에 대한 연구나 새로운 치료적 접 근은 임상적으로 매우 중요하다.5,6
기존의 연구나 치료법들은 전형적 당뇨신경병증의 기전 으로 말초신경의 손상에 주목하였으나7,8 최근에는 통증 발 생에 있어서 중추 신경계의 역할에 대한 연구가 증가하고 있다.6 연구자들은 당뇨신경병증 발생 초기부터 중추신경 계의 이상이 발현되며 병의 진행에 따라서 점차 척수나 뇌 의 이상 소견도 발현된다고 하였다.9,10 다양한 뇌영상 연구
최근 반복 경두개 자기자극치료(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS), 경두개 직류자극치료(trans- cranial direct current stimulation) 등 비침습적인 뇌자극기 법이 다양한 만성 통증의 치료에 적용되고 있다.15 반복 경 두개 자기자극치료는 고빈도로 대뇌 운동피질에 적용되었 을 때 복합부위통증증후군, 섬유근육통, 삼차신경통 등의 질환에서 통증감소 효과가 있다고 하였으나 아직은 다양한 신경병성 통증 질환군에서의 연구가 부족하고 만성 통증 감소 기전에 대한 연구도 부족하다.16
본 연구의 목적은 당뇨환자에서 신경병성 통증이 있는 군과 없는 군으로 나누어 환자 대조군 연구를 통해서 운동 피질의 탈억제 현상을 비교하고, 당뇨신경병증 환자에서 반복 경두개 자기자극치료의 통증 감소 효과 및 피질 탈억 제 현상을 조사하여 중추신경계 통증억제 기전과의 연관성 을 찾고자 하였다.
연구 대상 및 방법 1. 연구대상
본원 내분비 내과에 입원한 총 30명의 제 2형 당뇨를 진 단받은 환자를 대상으로 하였다. 실험군은 당뇨환자로 전 기진단학적 검사로 양측 대칭성 말초신경병변을 진단받았 거나 임상적으로 Neuropathy total symptom score (NTSS) 가 6점 이상의 신경병증으로 평가되었고,17 양 손 또는 양 발의 통증이 6개월 이상 지속되었으며, 기존 진통제를 투약 하여도 통증이 지속되는 신경병성 통증 환자 15명을 대상 으로 하였다. 대조군으로 신경병성 통증이 없는 당뇨 환자 15명을 모집하였다.
제외기준으로 현 병력 중 조절되지 않은 내과적인 급성 질환을 가진 자; 약물이나 알콜 남용, 영양실조, 신경 정신 합병증의 병력; 체내에 미주 신경 또는 뇌 자극기와 같은 통증 조절을 위한 장치를 이식한 환자; 척수 협착, 말초 혈 관 질환, 하지 부종, 갑상선 질환이나 신부전 등 다른 원인 에서 기인한 통증; 임상적으로 비전형적인 당뇨신경병증이 의심되는 경우; 대뇌 금속 임플란트 또는 심장박동조율기 삽입 등 반복 경두개 자기자극치료에 금기증인 경우; 파킨
2. 경두개 자기자극을 이용한 대뇌 운동피질의 탈억 제 현상
실험군과 대조군 모든 환자에서 경두개 자기자극기 (Magpro X100Ⓡ, MagVenture, Denmark)와 연결된 나비모 양 8자형코일(MC-B70; diameter, 97 mm)을 이용하여 좌측 운동피질의 민감점(hot spot)에 자극을 가하였다. 경두개 자 기자극은 실험군과 대조군의 설정을 알지 못하는 1인의 의 사에 의해 시행되었으며 코일의 방향은 중시상면에 45º 후 외측으로 기울여서 적용하였고, 1 cm 간격의 격자가 부착 된 수영모자에 민감점을 표시하여 검사에서 항상 일정한 자극부위를 유지하도록 하였다. 운동유발전위(motor evoked potential, MEP)는 Dantec Keypoint EMG/NCS/EP Work- station (Alpine Biomed ApS, Skovlunde, Denmark) 근전도 장비를 사용하여 자극의 반대쪽 등쪽 뼈사이근(1st dorsal interossei)에서 측정하였다. 안정운동역치(resting motor threshold, RMT)는 진폭의 크기가 50 μV이상의 운동유발 전위가 총 10회 중 5회 이상 기록되는 최소의 자극 강도로 정의하였고 운동유발전위 측정은 안정운동역치의 120%를 경두개 자기자극의 강도로 하였다.
피질간 억제(intracortical inhibition) 및 촉진 현상(intra- cortical facilitation)은 안정운동역치의 80%의 선행 자기자 극과 120%의 자기자극을 연속하여 주고 자극간격은 2초 (피질간 억제) 및 15초(피질간 촉진)로 설정하였다(Fig. 1).
피질 무증상기는 대상자가 근전도 기기의 화면을 보면서 우측 등쪽 뼈사이근의 최대 수축력을 유지하면서 측정하였 다. 민감점에 안정운동역치의 120%의 자기자극을 가한 뒤 운동유발전위가 나타난 직후 근육의 활성도가 없어지는 시 점에서 다시 자발적인 근수축 활성도가 나타나는 시점까지 로 하였다. 운동유발전위의 진폭, 피질간 억제 및 촉진, 무 반응기는 총 4회 검사하여 평균값으로 하였으며 피질간 억 제%, 피질간 촉진%는 대조 운동유발전위(control MEP)와 비교한 값으로 피질간 억제 및 촉진의 정도를 백분위로 표 시하였다.19
3. 반복 경두개 자기자극치료
총 15명의 실험군을 대상으로 경두개 자극장비(Magpro
Fig. 1. Subthreshold and supra- threshold transcranial magnetic stimulation (TMS) was applied at various time points for measuring intracortical inhibition (ICI, A), cortical silent period (CSP, B), and intracortical facilitation (ICF, C).
R30Ⓡ, MagVenture, Denmark)와 나비모양 8자형코일(MC- B70; diameter, 97 mm)을 이용하여 매일 1회 5일간 총 5회 반복 경두개 자극치료를 시행하였다. 대상자는 편안하게 누운 상태를 유지하였으며 좌측 운동피질의 민감점에 자기 자극을 가하였다. 자기자극은 시행기간 동안 동일한 의사 1명에 의해 시행되었으며 매 회당 자극빈도는 10 Hz로 하 여 6초간 자극(20 trains)하고 54초간 휴식(intertrain inter- val)하였다. 자극강도는 안정운동역치의 90%, 총 1200회로 치료의 빈도, 자극 부위, 자극 지표 등은 Lefaucher 등의 연 구를 근거로 하였다.16 자극치료 시행 전, 시행 후 첫날, 마 지막날에 각각 운동유발전위의 진폭의 변화, 피질 무반응 기, 피질간 억제% 및 피질간 촉진%을 평가하였다. 통증약 물 복용에 따른 피질간 탈억제 영향을 최소화하기 위해서 pregabalin, gabapentin 등의 약물 복용 후 일정한 시간(3시 간)에 측정하도록 하였다.20 대상자는 반복 경두개 자기자 극치료를 시행하는 첫날과 마지막날 시각 통증 척도를 평 가하여 자가 기록하도록 하였다.
4. 부작용
반복 경두개 자기자극치료를 시행하는 동안 또는 시행 후에 발생할 수 있는 부작용은 두통, 피로감, 메스꺼움 및 경련 등이 있으며 매회 반복 경두개 자기자극치료를 시행 한 후 환자에게 부작용 유무를 확인하였다.
5. 통계분석
표본 수는 G*Power version 3.1 (Heinrich-Heine-Univer- sitat, Dusseldorf, Germany)을 이용하여 산출하였다. 표본 수 산출을 위하여 이전 연구의 피질 무반응기 평가를 준용
하여 목표 피험자 수를 계산하였다.13 독립표본 t 검정을 통 계분석방법으로 사용하였으며 α는 0.05, 검정력은 80%로 계산하였을 때 유효 크기는 1.35, 표본수는 총 20명으로 설 정되었고, 탈락율을 고려하여 총 30명의 환자를 모집하였 다. 실험군과 대조군의 기초자료 및 운동유발전위의 진폭, 피질 무반응기, 피질간 억제% 및 피질간 촉진% 등을 비교 하기 위해 t 검정과 chi-square검정을 사용하였고 반복 경두 개 자기자극치료의 효과는 Bonferroni 보정을 사용한 반복 측정 ANOVA를 사용하여 분석하였다. 모든 통계는 p값이 0.05 미만에서 유의하다고 판정하였고 SPSS version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하여 분석하였다.
결 과
나이, 성별, 당뇨 이환 기간, 체질량 지수, 당화혈색소 수 치, 인슐린 사용 등은 실험군과 대조군간 유의한 차이가 없 었다(Table 1). NTSS척도는 두 군간 유의한 차이가 있었다 (p＜0.01). 실험군 중 전기진단학적 검사를 시행한 환자는 총 4례로 3명은 대칭성 감각운동성 말초신경병증, 1례는 대칭성 감각 말초신경병증의 소견을 보였다. 신경병성 통 증을 가진 실험군은 통증이 없는 대조군과 비교하여 대뇌 피질의 탈억제 지표인 피질 무반응기는 짧았고 피질간 억 제%는 감소되어 있었는데 이는 통계적으로 유의하였다(p＜
0.01, Table 2). 운동유발전위의 진폭과 피질간 촉진%는 두 군간 차이가 없었다. 실험군인 신경병성 통증 환자 15명에 서 총 5회의 반복 경두개 자기자극 후에 시각 통증 척도 점수는 세 시점(pre-rTMS, post-rTMS 1d, post-rTMS 5d)에 서 유의한 변화가 있었다(F = 23.7, p＜0.01, Fig. 2-A). 세
Values are mean ± SD. PDPN: Painful diabetic polyneuropathy, MEP: Motor evoked potential, CSP: Cortical silent period, ICI:
Intracortical inhibition, ICF: Intracortical facilitation.
Hb A1c (%) 9.8 ± 2.9 8.5 ± 2.3 0.20
Insulin treatment (%) 14 (93.3) 10 (66.7) 0.68 Values are mean ± SD. DM: Diabetes mellitus, PDPN: Painful diabetic polyneuropathy. BMI: Body mass index, NTSS:
Neuropathy total symptom scale.
시점간 피질 무반응기 및 피질간 억제% 또한 유의한 변화 가 있었다(F = 7.2, p＜0.01, F = 20.5, p＜0.01, Fig. 2-B, C). 피질간 억제%는 반복 경두개 자기자극치료 직후 증가 하였고(p＜0.01, post-rTMS 1d), 총 5회의 치료 후 통계적 으로 유의하게 증가하였다(p＜0.01, post-rTMS 5d). 운동 유발전위의 진폭과 피질간 촉진%는 총 5회의 반복 경두개 자기자극치료 전후 유의한 변화를 보이지 않았다(Fig. 2-D, F). 반복 경두개 자기자극치료를 받은 총 15명의 환자 중 3명에서 치료 직후 가벼운 두통을 호소하였으나 곧 호전되 었고 치료에 따른 심각한 부작용은 관찰되지 않았으며 치 료 시행 중에 탈락한 대상자는 없었다.
고 찰
본 연구에서 당뇨 환자 중 신경병성 통증이 있는 실험군 은 통증이 없는 대조군과 비교하여 피질 무반응기가 짧아 지고 피질간 억제가 감소하는 대뇌 피질의 탈억제 현상을 보였다. 만성 통증의 발생기전에 대한 연구에서 말초의 통 증자극이 척수 및 뇌로 전달되는 과정에서 과민화되고 증 폭되는 것은 여러 뇌영상연구 및 동물실험에서 밝혀져 있 다.9-12 본 연구에서는 신경병성 통증 환자에서 운동 피질의 과흥분성을 경두개 자기자극방법을 이용하여 평가하였다.
2009년 Turgut 등은 신경병성 통증이 있는 당뇨 환자는 정 상 성인 그리고 통증이 없는 군과 비교하여 피질 무반응기 가 유의하게 짧았다고 보고하였는데, 본 연구 결과와 일치 하였다. 또한 복합부위통증증후군 환자에서 피질간 억제현 상이 감소되어 있었고 섬유근육통 환자에서는 피질 무반응 기의 감소와 피질간 억제 및 촉진 현상이 모두 감소되어
있었다.21,22 따라서 경두개 자기자극 방법은 만성 신경병성
통증 환자의 대뇌피질 과흥분성을 평가하고 통증치료의 효 과를 평가하는데 이용할 수 있을 것이다.
본 연구는 15명의 신경병성 통증이 있는 당뇨 환자에서 총 5회의 반복 경두개 자기자극치료를 시행하였으며 운동 피질의 탈억제 현상이 회복되는 것과 동시에 신경병성 통 증이 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 신경병성 통증에 대 한 반복 경두개 자기자극치료의 효과는 다른 통증 질환 즉 척수 손상, 다발성 경화증 또는 삼차 신경통 등의 질환에서 규명된 바 있으나 신경병성 통증이 있는 당뇨 환자에서 이 루어진 연구는 없었다.23-26 또한 반복 경두개 자기자극치료 이후 운동 피질의 탈억제 현상을 관찰한 연구는 없었다.
2006년 Lefaucheur 등이 최초로 뇌졸중, 말초신경손상, 척 수 손상을 동반한 만성 신경병성 통증 환자에서 반복 경두 개 자기자극치료가 운동 피질간 탈억제 현상을 회복시켰다 고 보고하였다.19 본 연구는 신경병성 통증을 동반한 당뇨 환자를 대상으로 하였는데, Lefaucheur등의 연구와 같이 10 Hz의 고빈도 반복 경두개 자기자극치료 후 피질간 억 제%가 증가하여 탈억제현상이 회복되었다.
만성 통증 환자에서 운동 피질 자극(motor cortex stim- ulation) 효과의 기전에 대해서 여러 연구가 지속되고 있으 며 동물실험 등에서는 대뇌 운동 피질에 흥분성 전기 자극 을 가하면 직접적으로 또는 간접적으로 시상의 활동에 영 향을 주어 통증 전달에 있어 억제성 영향을 줄 수 있다고 하였다.27 기능적 자기공명 영상 연구에 따르면 대뇌 운동 피질에 고빈도(10 hz)의 반복 경두개 자기자극치료 후 원위 부 뇌 구조에서 통증 전달의 활동성이 감소됨을 확인하였 고 정상 성인에서 통증 지각 역치가 증가되었다.28 이후 다 양한 신경조절치료(neuromodulation)가 만성 통증 환자에 적용되고 통증 감소의 기전 및 효과에 대해 폭넓은 연구가 이루어지기를 기대한다.
본 연구에서 신경병성 통증이 있는 당뇨 환자에서 총 5
Fig. 2. After repetitive transcranial magnetic simulation (rTMS) sessions, visual analogue scale (VAS) for pain (A), cortical silent period (CSP, B) and the degree of intracortical inhibition (ICI %, C) revealed a pattern of significant differences across the three time points (pre-rTMS, post-rTMS 1d, post-rTMS 5d). Intracortical facilitation (ICF %, D) and motor evoked potential (MEP, E) amplitude did not reveal any significant changes. *p＜0.05, **p＜0.01.
회의 반복 경두개 자기자극치료후 시각 통증 척도의 감소 는 평균 28.6% 였다. 다른 연구에서는 반복 경두개 자기자 극치료 후 만성통증 감소효과는 20%에서 58% 정도로 보 고되고 있다.26,29 Kim 등은 60명의 당뇨신경병증 환자에서 무작위 대조군 연구를 수행하였는데 5회의 경두개 직류자 극치료 후 통증 감소효과는 34% 정도였고 효과가 2주에서 4주까지도 지속되었다고 보고하였다.30 Lefaucheur 등의 연 구에서 만성통증 환자에서 10 Hz 고빈도 자기 자극 시 피 질간 탈억제가 호전되었으나 1 Hz 저빈도 자극에서는 이러 한 효과가 없었다고 하였다. 저자들은 만성통증으로 인하 여 피질의 탈억제 현상이 증가된 상태에서 고빈도 자기자
극이 GABAergic 시냅스 연결을 촉진시켜서 이를 호전시킨 다고 하였다.19 이상의 결과에서 신경조절치료 후 신경병성 통증의 감소효과 및 효과의 지속시간은 통증 질환의 종류, 장비, 자극의 방법(자극 위치, 강도, 빈도, 기간 등), 통증 호소 부위에 따라 영향을 받을 것으로 예측할 수 있다. 향 후 통증 감소효과를 최대화하기 위해서 신경조절 장비에 따른 효과를 연구하고 자극 방법에 대한 연구가 폭넓게 이 루어져야 할 것이다.
본 연구는 표본수가 적고, 반복 경두개 자기자극치료의 효과에 대한 연구에서 대조군 설정을 하지 못한 점, 치료 후 추적관찰을 하지 못한 점, 전체 환자군에서 전기진단학
당뇨 환자에서 신경병성 통증이 있는 실험군은 통증이 없는 대조군과 비교하여 유의한 대뇌 피질의 탈억제 현상 을 보였다. 또한 총 5회의 반복 경두개 자기자극치료는 당 뇨신경병성 통증 환자에서 피질의 탈억제 현상을 호전시키 고 유의한 통증의 감소 효과가 있었다. 본 연구는 당뇨환자 의 신경병성 통증 치료에 반복 경두개 자기자극치료 적용 의 근거가 되며 향후 다양한 신경조절치료가 만성 통증 환 자에 적용되고 통증 감소의 기전 및 효과에 대해 폭넓은 연구가 이루어지기를 기대한다.
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