Korean Diabetes J 33:13~15, 2009 DOI : 10.4093/kdj.2009.33.1.13
EDITORIAL
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우리나라에서 비만형 제2형 당뇨병환자의 비율은 송 등 이 2007년 보고한 자료에 따르면 17년 사이 약 2배 정도 증 가된 것으로 나타났지만, 서구인에 비해 여전히 비비만형이 많으며 인슐린분비능은 상대적으로 감소되어 있다1). 또한 보다 젊은 연령에 발병하는 환자와 발병 당시 당뇨병의 병 형 결정이 어려운 비전형적 당뇨병환자가 많다는 특징을 가 지고 있다2,3). 이러한 한국인 당뇨병의 특성으로 인해 여러 연구자들은 병인과 관련하여 면역학적 특성을 조사하였으나 자가항체 양성률은 서구인에 비해 낮았고 대상군에 따라 많 은 차이를 보였다4-6).지진형 인슐린의존형당뇨병(slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus, SPIDDM), 1.5형 당뇨병, 성인 지연성 자가면역성 당뇨병(latent autoimmune diabetes in adult, LADA) 등은 일정기간 제2형 당뇨병 시기를 거쳐 종 국에는 인슐린 치료가 반드시 필요한 상황으로 진행되는 형 태의 당뇨병이다. 과거 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 자료에서는 제2형 당뇨병으로 추정되었던 성 인 환자의 약 10%가 LADA에 속하는 것으로 보고하였다7-9). 그리고 한국을 포함한 아시아 지역에서 보다 흔하게 관찰되 는 이러한 형태의 당뇨병은 제1형 당뇨병에서 관찰되는 islet cell antibody (ICA)나 항 glutamic acid decarboxylase (GAD) 항체와 같은 자가항체 발현 빈도 및 역가가 높은 것 으로 보고되고 있다4-9).
GAD는 L-글루타민산으로부터 신경 전달 물질의 한 종류 인 감마아미노부티르산(gamma-amino butyric acid, GABA) 이 생성되는 과정에 촉매 역할을 하는 효소로 중추 및 말초 신경계뿐 아니라 췌도세포, 고환, 난소, 흉선, 위 등에서도
발현된다10,11). GAD는 GAD67 (67 kDa)와 GAD65 (65 kDa)
두 가지 형태로 구성되며, 서로 65%의 유전자 동일성을 갖
는다. 일반적으로 GAD의 발현 정도는 종에 따라 큰 차이를 보이며, 주로 인간과 쥐의 췌도에는 GAD65가 생쥐의 췌도 에는 GAD67이 발현되는 것으로 알려져 있다. 1982년 항 64 kDa 항체는 Baekkeskov 등에 의해 제1형 당뇨병환자의 췌장에서 관찰되는 자가항체의 하나로 처음 소개되어12) 임 상소견이 발현되기 약 8년 전부터도 혈중에 나타날 수 있는 당뇨병 예측에 유용한 인자로 알려졌으며, 1990년 같은 연 구자에 의해 64 kDa 자가항원이 GAD65임이 판명되었
다13,14). 제1형 당뇨병 발생 과정에서 초기 면역 반응은 GAD
의 509-528과 524-543 펩티드 부위에 대한 Th1 반응으로 시작되고 GAD 특정 CD4+ T 세포 및 MHC class human lymphocyte antigen I (HLA)-A*0201 제한적 CD8+ 체포독 성 T 세포 또한 관여하는 것으로 보여진다. 체액성 면역 반 응도 관여하지만 일반적으로 췌장의 심한 병적 파괴를 유발 하지는 않는다10,11).
제2형 당뇨병환자 중에서 LADA로 진행되는 환자의 조 기 발견과 진단을 위한 많은 연구 결과에서 항 GAD 항체 의 발현도는 다른 자가항체에 비해 당뇨병 유병기간에 따른 차이를 보이지 않지만 발생시기와는 높은 상관관계를 보였 다9). 따라서 한국인 당뇨병환자 중 젊은 연령에 발병하고 비비만형이며 보다 조기에 경구약제 치료에 실패한 환자에 서 항 GAD 항체의 측정은 자가면역반응의 표식자로 유용 하게 사용될 수 있으며, 또한 인슐린 치료 시작의 예측인자 로써 사용 가치가 있을 것으로 생각된다.
본 학회지에 게재된 고 등의 연구는 25세 이후 진단받은 한국인 당뇨병환자를 대상으로 항 GAD 항체 양성률 및 임 상적 특성을 조사하기 위해 1만명 이상의 대규모 환자를 분 석한 중요한 자료이다15). 하지만 이 연구는 저자들이 이미 언급한 제한점 이외에 몇가지 아쉬운 점을 가지고 있다. 첫
한국인 성인 당뇨병환자에서 항 GAD 항체 양성률
한림대학교 의과대학 내분비내과
홍은경
Anti-GAD Antibody in Patients with Adult-Onset Diabetes in Korea
Eun-Gyoung Hong
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Hallym University Kangnam Sacred Heart Hospital, Seoul, Korea
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째, 전체 대상군을 혈청 C-peptide 농도에 따라 단지 인슐린 의존형과 비의존형 당뇨병으로 분류하였으며 LADA에 속 하는 환자의 유병률과 특성에 대한 분석이 이루어지지 않은 점이다. 이미 한국인 당뇨병환자의 특성이 임상적으로는 LADA와 유사한 점을 가지고 있으나 자가항체 양성률은 낮 게 보고되고 있어 그 기전에 있어서는 차이가 있을 것이라 는 연구 결과들이 있긴 하지만 과거 연구들은 대상군이 충 분하지 않은 자료가 많았다. 따라서 전향적 연구는 아니더 라도 본 연구에서 이에 대한 추가적 분석이 이루어진다면 한국인 당뇨병환자의 특성을 파악하는데 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다. 둘째, Tuomi 등은 자신의 연구 결과에서 LADA는 35세 이후에 발병되는 당뇨병으로 발병 후 최소 6 개월간은 인슐린 치료가 필요 없는 환자 중 항 GAD 항체 가 양성인 경우로 정의하고 있다16). 또한 이 연구에서 항 GAD 항체가 양성인 환자는 허리와 엉덩이 둘레비 같은 비 만도뿐 아니라 수축기 및 이완기 혈압과 중성지방수치도 낮 게 측정되는 대사적 특성을 보이는 것으로 보고하였다. 저 자들의 연구에서도 항 GAD 항체와 비만도는 관련성이 있 는 것으로 보여지고 있지만 다른 대사장애에 대한 조사가 이루어지지 않았다는 아쉬움이 있다.몇몇 연구자들에 의해 항 GAD 항체는 임신성 당뇨병환 자 및 경구혈당강하제 치료 실패 시점에서 일부 발현될 수 있는 것으로 알려졌다. 오 등은 경구혈당강하제에 이차성 실패를 보이는 한국인 제2형 당뇨병환자에서 항 GAD 항체 및 ICA의 연관성을 조사한 결과 경구혈당강하제에 이차성 실패를 보였던 환자들은 임상적으로 LADA와 유사한 대사 적 특성을 보였고, 항 GAD 항체 양성률은 9.5%로 대조군 1.6%에 비해 높은 것으로 보고하고 있다17). 또한 일부 연구 에서 글리타존 계열 약물의 하나인 로시글리타존이 nuclear factor of activated T cells (NF-AT)와 nuclear factor-κB (NF-κB)에 의해 매개되는 염증반응을 억제함으로써 췌도 베타세포의 면역학적 파괴를 차단시킬 수 있는 것으로 보고
되었다18,19). 로시글리타존의 면역 조절 기능에 대해서는 지
금까지 정확한 기전이 알려져 있지 않지만 같은 계열 약물 인 로시글리타존의 연구를 통해서 이러한 약제들이 자가면 역성 당뇨병 발생에서 보호효과를 갖는 CD4+CD25+ T 세 포의 조절기능을 증가시키는 것으로 생각되어 왔다. 이후 Yang 등은 로시글리타존의 이러한 효과가 실제 환자의 관 리에서도 적용되는지 확인하기 위해 LADA 환자를 대상으 로 설폰요소제와 비교하여 베타세포 기능에 대한 추적 조사 를 실시하였다8). 약 18개월 뒤 로시글리타존 사용군은 설폰 요소제 사용 환자에 비해 유의하게 높은 베타세포 기능을
유지하고 있었지만 3년 이후 로시글리타존 사용군의 베타세 포 기능 또한 감소되는 것이 확인되었다. 이상의 연구 결과 에서 비록 경구혈당강하제 사용만으로는 LADA 환자에서 종국에 발생하는 베타세포 기능부전을 완전히 차단시킬 수 는 없지만 약제의 종류에 따라 일부 경과를 조절할 수는 있 을 것으로 생각된다. 따라서 본 연구에서도 각 환자들의 약 물 사용 현황과 기간에 대한 연구가 추가된다면 한국인에 보다 적절한 약제 선택에 도움을 줄 수 있는 자료가 될 것 으로 기대된다.
현재 당뇨병의 유병률 증가와 동반질환의 발생으로 부수 되는 여러가지 문제들은 보다 획기적이고 근본적인 당뇨병 치료에 대한 욕구를 불러 일으킨다. 이러한 시점에 새로이 개발되어 시판되는 약제들이 우리 실정에 맞는지 알기 위해 서는 저자들의 시도와 같이 대규모 환자를 대상으로 한 한 국인 당뇨병 및 환자들의 특성에 대한 보다 많은 연구가 이 루어져야 할 것이다.
참 고 문 헌
1. Song KE, Kim DJ, Park JW, Cho HK, Lee KW, Huh KB: Clinical characteristics of Korean type 2 diabetic patients according to insulin secretion and insulin resistance. J Korean Diabetes Assoc 31:123-9, 2007 2. Park MN, Kang YI, Chon S, Oh SJ, Woo JT, Kim
SW, Kim JW, Kim YS: The clinical characteristics of young onset diabetes according to etiology based classification. J Korean Diabetes Assoc 30:190-7, 2006
3. Lee HC, Kim DH, Nam JH, Ahn CW, Lim SK, Huh KB, Nam SY, Park SW, Song YD, Kim HS, Kweon JW, Chang KH, Kim KR: Follow-up study of clinical and immunogenetic characteristics and basal C-peptide in Korea young age onset diabetic patients. J Korean Diabetes Assoc 23:288-98, 1999
4. Ko KS, Hong SK, Lee KU, Kim NH, Choi DS, Ihm SH, Park SW, Kim CH, Byun DW, Suh KI, Chang HC, Rhee BD: The frequency of ICA and anti - GAD antibody in Korean IDDM and NIDDM patients. J Korean Diabetes Assoc 22:312-9, 1998
5. Kim CS, Park JA, Cho MH, Park JS, Nam JY, Kim DM, Ahn CW, Cha BS, Lim SK, Kim KR, Lee HC:
The frequency of anti-GAD antibody in non-obese,
홍은경 : 한국인 성인 당뇨병환자에서 항 GAD 항체 양성률
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adult-onset type 2 diabetes in Korea and clinical and biological characteristics according to anti-GAD antibody. J Korean Diabetes Assoc 28:66-74, 2004 6. Park YS: The significance of anti-GAD antibodies inlean patients with type 2 diabetes mellitus. J Korean Diabetes Assoc 28:63-5, 2004
7. Turner R, Stratton I, Horton V, Manley S, Zimmet P, Mackay IR, Shattock M, Bottazzo GF, Holman R:
UKPDS 25: autoantibodies to islet cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes study (UKPDS) Group. Lancet 350:1288-93, 1997
8. Yang Z, Zhou Z, Li X, Huang G, Lin J: Rosiglitazone preserves islet β-cell function of adult-onset latent autoimmune diabetes in 3 years follow-up study.
Diabetes Res Clin Pract 83:54-60, 2009
9. Maruyama T, Shimada A, Oak S, Hampe CS: GAD65 autoantibody responses in Japanese latent autoimmune diabetes in adult patients. Diabetes Care 31:1602-7, 2008
10. Jun HS, Khil LY, Yoon JW: Role of glutamic acid decarboxylase in the pathogenesis of type 1 diabetes.
Cell Mol Life Sci 59:1892-901, 2002
11. Leslie RDG, Atkinson MA, Notkins AL: Autoantigens IA-2 GAD in type I (insulin-dependent) diabetes.
Diabetologia 42:3-14, 1999
12. Baekkeskov S, Nielson JH, Marner B, Bilde T, Ludvigsson J, Lernmark A: Autoantibodies in newly diagnosed diabetic children immunoprecipitate specific human islet cell proteins. Nature 298:167-9, 1982
13. Baekkeskov S, Landin M, Kristensen JK, Srikanta S, Bruining GJ, Mandrup-poulsen T: Antibodies to a
64,000 Mr human islet cell antigen precede the clinical onset of insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 79:926-34, 1987
14. Baekkeskov S, Jan-Aanstoot H, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho F: Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase.
Nature 347:151-6, 1990
15. Lee SA, Kim EY, Kim EH, Jeong JY, Jeong EH, Kim DW, Cho EH, Koh EH, Kim MS, Park JY, Lee KU: Anti-GAD Antibody in Patients with Adult-Onset Diabetes in Korea. Korean Diabetes J 33:16-23, 2009 16. Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A, Nissen M, Ehrnstrom BO, Forsen B, Snickars B, Lahti K, Forsblom C, Saloranta C, Taskinen MR: Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies.
Diabetes 48:108-10, 1999
17. Oh JH, Yoon JS, Won KC, Lee HW: Antibodies to GAD and ICA in type 2 DM with secondary failure of oral hypoglycemic therapy. J Korean Diabetes Assoc 31:402-9, 2007
18. Yang XY, Wang LH, Chen T, Hodge DR, Resau JH, DaSilva L: Activation of human T lymphocytes isinhibited by peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) agonists. PPARgamma coassociation with transcription factor NFAT, J Biol Chem 275:4541-4, 2000
19. Wang P, Anderson PO, Chen S, Paulsson KM, Sjogren HO, Li S: Inhibition of the transcription factors AP-1 and NF-kappaB in CD4 T cells by peroxisome proliferator activated receptor gamma ligands. Int Immunopharmacol 1:803-12, 2001
