Squamous Cell Carcinoma of Oral Cavity and Metachronously Developed Hepatocellular Carcinoma Arising from Fanconi's Anemia

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(1)대한외과학회지：제 70 권 제2호 Vol. 70, No. 2, February, 2006. □ 증 례 □. Fanconi 빈혈 환자에서 발생한 구강 상피세포암과 이시적으로 발생한 간세포암 대구파티마병원 외과, 1종양내과, 2병리과 1. 2. 민재석․박종훈․신동건 ․김익수. Squamous Cell Carcinoma of Oral Cavity and Metachronously Developed Hepatocellular Carcinoma Arising from Fanconi’s Anemia. 서. 론. 1927년 Fanconi는 계속 진행되는 치명적인 빈혈과 피부의 갈색 색소 침착을 가진 세 명의 남형제를 보고했다.(1) Fanconi 빈혈(FA)이라는 용어는 범혈구 감소증, 형성부전의 골 수, 피부의 과다색소침착, 골격계 변형, 왜소증, 성선 기능 저하증과 염색체 이상 등이 나타나는 환자에게 적용되어 왔다.(2,3) FA는 DNA 손상에 의한 비정상적인 반응과 연관 된 상염색체 열성유전 질환이다.(4) FA가 비록 재생불량성 빈혈(AA)과 특징적인 출생시 결함을 갖고 있다고 알려져 있지만, 골수성 백혈병, 간종양, 두경부암, 부인과 종양 등 이 높은 빈도로 발생한다고 보고되고 있으며,(2,5) FA는 기 존의 고형암보다 훨씬 젊은 나이에 발생이 되며, 특히 간세 포암의 동반이 된 경우 예후가 좋지 않아, FA 환자는 고위 험 부위의 조기암 감시와 적극적 치료가 강조된다. 저자는 AA와 동반된 구강내 편평상피세포암(SCC)으로 절제술을 받은 후 4년 뒤 간세포암이 발생하여 간절제술을 시행했고 세포유전학적인 분석상 FA로 확인된 증례를 보고하고자 한다.. Jae Seok Min, M.D., Jong Hoon Park, M.D., Dong Gun Shin, M.D.1 and Ik Soo Kim, M.D.2 Fanconi’s anemia (FA) is a rare familiar form of aplastic anemia (AA) that is associated with increased chromosomal instability and defective DNA repair, and it characterized by progressive pancytopenia, skeletal abnormalities, hyperpigmentation, and an increased risk of leukemia, hepatocellular carcinoma (HCC) and squamous cell carcinoma (SCC), including head and neck SCC. We reported a 31-year-old man who had AA for 17 years and who developed SCC of oral cavity and then metachronously developed HCC. For treatment of his AA, he was given cyclosporin, steroid and androgen in addition to frequent blood transfusion. At the age of 27, he presented with SCC of the maxilla and the right maxillectomy was performed. Four years later in 2003, hepatic resection of the left medial segment of the liver was performed due to hepatocellular carcinoma. Confirmation of FA was done by cytogenetic analysis. The patient died in 2005 of subdural hemorrhage and pneumonia without involvement of the SCC and HCC. (J Korean Surg Soc 2006;70: 148-152). 증. 례. 31세 남자 환자로, 과거력상 14세에 재생불량성 빈혈로 cyclosporin, steroid, androgen 등의 치료를 받았고, 잦은 빈혈 로 적혈구 및 혈소판 수혈을 받았으며, 27세에 우측 구강부 편평상피세포암의 발생으로 상악절제술을 받은 후(Fig. 1), 4년 뒤 추적 초음파 검사상 우연히 간의 종괴가 발견되었 다. 가족력으로는 부모가 환자의 유아시 사망한 상태였고 배우자는 있으나 자식은 없었다. 이학적 검사상 피부 전체 3 에 cafe-au-lait 점이 있었고, 혈액검사상 백혈구 1,130/mm , 3 혈색소 8.4 g/dl, 혈소판 13,000/mm 소견이 있었으며, 골수 검사상 현저한 저세포성 골수소견을 보였고, B형 또는 C형 간염은 없었고, AFP 4.8 ng/ml이었다. 수술 전 의뢰한 mitomycin C의 노출 유무를 이용한 세포 배양에 따른 염색체 분석에 따르면 증가된 염색체 파손이 보이며, 유전세포분 석 결과상 염색체 불안정 질환과 일치하는 FA로 확인되었. Key Words: Fanconi’s anemia, Aplastic anemia, Hepatocellular carcinoma, Squamous cell carcinoma 중심 단어: Fanconi 빈혈, 재생불량성 빈혈, 간세포 암, 편평상피세포암 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. Departments of Surgery, 1Hemato-oncology and 2Pathology, Daegu Fatima Hospital, Daegu, Korea 책임저자：박종훈, 대구시 동구 신암동 576-31 ꂕ 701-600, 대구파티마병원 외과 Tel: 053-940-7235, Fax: 053-954-7417 E-mail: [email protected] 접수일：2005년 8월 26일, 게재승인일：2005년 10월 5일 본 논문의 요지는 2004년 한국간담췌외과학회 추계학술대회에서 포스터 발표되었음.. 148.

(2) 149. 민재석 외：Fanconi 빈혈 환자에서 발생한 구강 상피세포암과 이시적으로 발생한 간세포암. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. A. B. Fig. 1. (A) Gross specimen of oral cavity proved squamous cell carcinoma after right maxillectomy. (B) Slice of gross specimen. (C) There is an invasion of the dermis by epidermal masses, the cells of which are predominantly atypical squamous cells (H&E stain, ×100).. C. 1. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. A. 2. 20. 21. 22. Y. 12. X. B. Fig. 2. (A, B) Normal chromosomal analysis with significant chromosome/chromated breakage such as chromatid gaps and breakage, and tri-radial/quadri-radial formation (see arrows on photo). These cytogenetic findings are consistent with chromosome instability syndromes including Fanconi’s anemia..

(3) 150. 대한외과학회지：제 70 권 제 2 호 2006. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. A. B. Fig. 3. Abdominal dynamic CT scan shows about 3.5 cm sized oval relatively defined mass at medial segment of left liver. This lesion shows highly enhancement at arterial phase (A) and low attenuation at delayed phase (B).. 으며(Fig. 2), 수술 전 시행한 복부 초음파 검사상 간의 좌측 내엽에 약 5×4 cm 크기의 저에코성 종괴가 발견되고, 복부 단층 촬영상에서 동맥기의 증가된 음영을 보이며 문맥기에 저음영의 종괴로 보이는 간세포암이 의심되는 소견을 보였 고(Fig. 3), 간동맥 촬영상 증가된 혈류를 보이는 간세포암 에 일치하는 소견을 보였다. 수술은 좌측 내측 간엽의 간절 제술과 담낭절제술을 시행했고, 수술 중과 수술 후 출혈성 경향을 보였으나 혈소판 수혈 및 신선냉동혈장의 반복수혈 등으로 수술 후 7일 째 지혈이 되었고, 조직검사상 5×4 cm 크기의 혼합된 섬유주와 가성선상 형태의 간세포암이었다 (Fig. 4). 수술 후 외래 추적 관찰 중 빈혈로 인해 수 차례의 수혈로 인한 철과잉증 및 폐렴 등으로 내원하여 치료받았 으며 수술 후 20개월이 지나 시행한 영상검사상 및 종양표 지자 검사상 재발은 없었다. 수술 후 24개월째 뇌수막하 출 혈로 개두술을 시행 후 폐렴과 범발성 출혈성 경향 및 폐혈 증으로 사망하였다.. 고. 찰. FA는 유전성 골수 부전 증후군의 가장 흔한 형태로 재생 불량성 빈혈의 출현 평균 나이는 8세이고, 남녀 간의 비는 약 2：1이다.(2-5) 본 증례는 14세에 재생불량성 빈혈로 진 단된 남자환자였다. 골수 형성부전, 범혈구 감소증, 과다색 소침착, 골격의 기형, 저신장과 성선기능 저하증 등의 증후 는 FA의 완전한 형이다. 그러나 이 특징의 정도는 다양하게 나타난다.(2,3) 본 증례에서는 저세포성 골수소견, 범혈구 감소증, 피부 전체에 Cafe-au-lait 점과 같은 과다색소침착, 키가 166 cm, 47 kg의 왜소한 체격 등을 보였다. 세포유전학 적인 분석 연구에서 FA는 정상적인 염색체 수를 가지나 염 색체 이상, 가령 염색체 파손, 내중복화, 이동원체 등이 흔. 히 나타난다.(6) 본 증례에서도 세포유전자 분석에서 염색 체 수는 정상이나 mitomycin C 처리 유무에 의한 세포 배양 에서 증가된 염색체 파손 소견이 보였고 염색체 불안정 질 환과 일치하는 소견을 보였다. FA는 재생불량성 빈혈과 같 은 특징적인 질병을 지닌 출생 시 결함을 가지고 있고, 상염 색체 열성 유전질환으로 알려져 있다. FA 환자는 악성 종양으로 발전하는 데 있어 상당히 높은 위험도를 갖고 있다. 혈액종양(백혈병), 간종양 및 고형종양 으로 발전할 수 있는 누적된 가능성은 30세 나이까지 약 40%, 45세까지 50∼76%로 보고한다.(2-5) 본 증례는 27세에 상피세포암이 상악부에 발생했고, 31세에 간세포암이 발견 되었다. FA 환자에서 편평상피세포암의 관련성을 보여주는 예 로, 여러 저자에 의해 항문, 외음부, 식도, 설(tongue), 잇몸, 하인두 등에서 생긴 상피세포암이 보고되었다.(7) 흥미 있 는 관점은 이 종양 자체로 사망한 예가 없었고 FA의 결과 로, 예를 들어 폐혈증 등으로 사망했다고 보고되었다. 발견 한 나이는 중간 값이 17세로 보고되고 있다.(2) FA 환자에서 간질환으로 발전하는 위험은 평균 나이 13 세, 남녀비가 2：1이며, 문헌상 적어도 5% 이상으로 보고한 다. 수년 동안 androgen을 투여 받은 환자는 확실히 위험성 이 높다고 하였고,(9,10) androgen 투여를 중단하거나 골수 이식술을 시행했던 환자에서 간 상태의 향상을 보였다고 했다. 보고된 사망 환자의 85% 이상에서 기존 혈액질환이 주 원인이었으며, 간암으로 인한 원인이 직접적인 사망 원 인인 경우는 없었고, 사망한 나이의 평균은 17세(3∼48세) 였다.(2,5) 주로 간세포암에 대한 확진은 부검 소견으로 밝 혀졌다.(8) 본 증례도 간암의 추적관찰 소견상 재발 소견은 없었고, 사망의 원인은 뇌출혈로 인한 범발성응고부전증 및 폐혈증이었으며, 사망한 나이는 간암 절제술 후 2년째로.

(4) 민재석 외：Fanconi 빈혈 환자에서 발생한 구강 상피세포암과 이시적으로 발생한 간세포암. 151. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. A. C. 33세였다. FA에서 두 가지 이상의 악성 종양의 조합은 1927년부터 2001년까지 Alter의 문헌을 참고하면 총 17예의 보고를 인 용했는데 각각의 경우는 대장과 항문 및 외음부, 자궁경부 와 외음부, 잇몸과 식도, 외음부와 설(tongue), Wilms와 수질 아세포종, 설과 수부, 자궁경부 및 유방, 항문부위와 안검, 후두와 피부 및 방광, 식도와 간암, 설과 간암, 간암과 만성 백혈병, 간암과 급성 백혈병, 간종양과 급성 백혈병, 간 선 종과 백혈병, 성상세포종과 급성 백혈병, 망막아세포종과 급성백혈병, 자궁경부내암과 급성 백혈병 등이며,(2,5) 본 증례의 경우는 구강내 상악부의 편평상피세포암과 간세포 암의 조합이었다. 1927년부터 2001년까지 통계 자료에 의하면 FA 환자에 서 암이 발생하는 중간값의 나이는 부위에 따라 혈액암의 경우는 14세, 간암은 13세, 두경부암은 28세, 골수이식 후 두경부암은 21세, 식도암은 27세, 외음부 및 항문은 27세, 자궁경부는 25세, 뇌는 3세, 유방은 37세였다.(2) 본 증례는 두경부암이 27세 간암이 31세에 각각 발견되었다. 결론적으로 FA는 혈액종양, 간종양, 두경부암 등의 고형. B. Fig. 4. (A) The cut surface of gross specimen after segmentectomy of left liver. At the microscopic findings, the tumor cells grow in trabeculae (B) and pseudoglandular pattern (C), which is lined by endothelial cells and there is abundant bile production (H&E stain, ×200).. 암이 높은 빈도로 발생할 수 있으며, FA 환자에서 생긴 고 형암은 기존의 고형암보다 휠씬 젊은 나이에 발생이 되고 특히 간세포암의 동반이 된 경우는 예후가 좋지 않기 때문 에 고위험 부위에 대한 조기 암 감시(cancer surveillance)와 수술을 비롯한 적극적 치료가 필요할 것으로 생각된다.. REFERENCES 1) Fanconi G. Familiare infantile perniziosaartige anamie (pernisioses blutbid und konstitution). Jahrbuch fur Kinderheilkunde 1927;117:257-80. 2) Alter BP. Cancer in Fanconi anemia, 1927∼2001. Cancer 2003; 97:425-40. 3) Reed K, Ravikumar TS, Gifford RRM, Grage TB. The association of Fanconi's anemia and squamous cell carcinoma. Cancer 1983;52:926-8. 4) Dosik H, Hsu LY, Todaro GJ, Lee SL, Hirschhorn K, Selirio EV, et al. Leukemia in Fanconi's anemia: cytogenetic and tumor virus susceptibility studies. Blood 1970;36:341-52. 5) Alter BP. Fanconi's anemia and malignancies. Am J Hematol.

(5) 152. 대한외과학회지：제 70 권 제 2 호 2006. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 1996;53:99-110. 6) Sasaki M, Tonomura A. A high susceptibility of Fanconi's anemia to chromosome breakage by DNA cross linking agents. Cancer Res 1973;33:1829-36. 7) Swift M, Zimmerman D, McDonough ER. Squamous cell carcinoma in Fanconi's anemia. JAMA 1971;216:325-6. 8) Abbondanzo SL, Manz HJ, Klappenbach RS, Gootenberg JE. Hepatocellular carcinoma in an 11-year-old girl with Fanconi's. anemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1986;8:334-7. 9) Linares M, Pastor E, Gomez A, Grau E. Hepatocellular carcinoma and squamous cell carcinoma in a patient with Fanconi's anemia. Ann Hematol 1991;63:54-5. 10) Shapiro P, Ikeda RM, Ruebner BH, Connors MH, Halsted CC, Abildgaard CF. Multiple hepatic tumors and peliosis hepatis in Fanconi's anemia treated with androgens. Am J Dis Child 1977;131:1104-6..

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