Docetaxel-induced nail change

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Docetaxel로 인한 조갑의 변화

장순옥, 천영주, 김민선, 김재연, 신혜영 서울 아산병원 약제팀

Docetaxel-induced nail change

Soon Ok Jang, Young Joo Chun, Min Sun Kim, Jae Yeon Kim and Hye Young Shin

Department of Pharmacy, Seoul Asan Medical Center, 388-1, Pungnab2-Dong, Songpa-Gu, Seoul, 138-736

Abstract : Docetaxel is a semisynthetic taxane chemotherapeutic agent used for breast, ovarian, lung and stomach cancer. Nail change is reported in 30~40% of docetaxel-treated patients.

Besides the incidence of the nail change caused by capecitabine and docetaxel combination thera- py is reported in up to 80% of patients. In our 4 cases, nail change of caused by an every 3- weeks regimen of docetaxel occurs in the 1~2cycles of chemotherapy. But in case of the combina- tion regimen, nail change progresses to grade 3 rapidly. The clinical symptoms of nail change are discoloration, Beau's line, subungual hematoma, subungual hemorrhage, paronychia, subungual abscess, onycholysis and onychomadesis. So far, the mechanism of nail change is not clear. The additive effect of capecitabine and docetaxel on nail changes also is not clear. The possible mech- anisms are thrombocytopenia, vascular abnormality, toxicity to the nail bed, inhibition of angio- genesis and tween 80(vehicle). Nail change caused by docetaxel may be severe, leading to impaired quality of life or delay of chemotherapy. Therefore clinicians should be aware of these side effects of docetaxel and give timely the drug information and treatment to the patients.

[Key Words] docetaxel, capecitabine, clinical symptom and severity of nail change, mechanism and treatment of nail change

Docetaxel (Taxotere )은 1980년대에 소개된 european yew. Taxus baccala의 침엽으로부터 추출된 반합성 taxene계열의 화학요법제이며, 유방

암, 난소암, 폐암, 위암 등에 현재 사용되고 있다.

Taxenes은 tubulin의 β -subunit에 가역적으로 결

합하여 microtubule depolymerization을 저해함

으로써 세포독성을 나타낸다. Docetaxel로 인해 보 고되는 부작용으로는 호중구감소(열성 호중구감소:

18%), 빈혈, 오심(50%), 구토(33%), 구내염(54%), 탈모증(80%), 수분저류(64%), 과민증(28%), 무력증 (72%), 피부반응, 감각신경장애(61%), 조갑변화 (35%) 등이 있다.

그 중 조갑변화의 발생률은 Table 1과 같다.

Capecitabine (Xeloda )은 fluoropyrimidine carbamate 화학요법제로서 체내에서 thymidine phosphorylase의 작용을 받아 fluorouracil로 변하 여 효과를 나타내는 경구 제제이다. 위암, 직장암, 유 방암 등에 사용되며, 부작용으로는 빈혈(78%), 설사 (55%), 오심(44%), 구토(29%), 구내염(25%), hand- foot syndrome(55%), 무력증(42%) 등이 보고되고 있다.

단독으로 사용한 경우, 조갑탈락증(ony- chomadesis)과 조갑박리증(onycholysis)이 발생한 사례가 Chen GY 등에 의해 보고된 바 있다.

또한 YH Park 등은 advanced gastric cancer 환자에게 docetaxel 75 mg/㎡과 capecitabine 2,500 mg/㎡/day (2주 복용, 1주 휴약)을 병용 투 여했을 때 Grade 1~2의 조갑박리증이 80%, hand-foot syndrome이 76%(이 중 Grade 3는 50% 정도)로 docetaxel 단독 사용보다 높은 조갑변 화의 발생율을 나타낸다고 보고했다.

따라서 본 case review에서는 docetaxel single regimen과 docetaxel and capecitabine combi- nation regimen을 사용했을 때 조갑변화의 발생시 기, 양상, 치료방법을 살펴보고 일어나는 원인과 기 전에 대해 고찰하여 환자의 삶의 질 개선에 도움이 되고자 한다.

Case 1 : Docetaxel single regimen

72세 남성 환자로 stageⅣ의 advanced gastric cancer로 진단 받아 2002년 10월 distal gastrec- tomy를 받은 후(T3N2M0), 2002년 11월 mito- mycin 30 mg을 단독 투여하였다. 4주 후에 cis- platin 360 mg/㎡ 과 doxifluridine 700 mg/day 로 28일간 지속적으로 복용하는 요법을 6주기 시행 하다가 doxifluridine 단독으로 700 mg/day을 6개 월간 더 시행하여 총 1 년간 항암치료를 시행하였다.

이후 2004년 2월 임파선 전이가 발생하여 doc- etaxel 단일요법으로 75 mg/㎡를 3주 간격으로 5 주기 시행하였다. Docetaxel 투여 중 발생한 조갑변 화의 양상은 Table 2에 정리되어 있다.

Case 2 : Docetaxel single regimen

66세 여성 환자로 stage Ⅳ의 advanced gastric cancer로 진단 받아 2003년 2월 capecitabine Chemotherapy No. patients Incidence(%) Reference

Phase Ⅱ trial 100 mg/㎡,

32 41 Ten Bokkel Huinink et al. 1994

breast cancer q 3 weeks

Phase Ⅲ trial, 100 mg/㎡,

159 44 Stephen Chan et al. 1999

breast cancer q 3 weeks

Phase Ⅲ trial, 100 mg/㎡,

280 33

J.Sjostrom et al. 1999

breast cancer q 3 weeks (Gr 3~4: 5%)

Phase Ⅱ trial, 75 mg/㎡,

39 54

V Dieras et al. 1996

breast cancer q 3 weeks (Gr 3~4: 3%)

Phase Ⅱ trial, 100 mg/㎡,

228 35

Trudeau ME et al. 1995

breast cancer q 3 weeks (severe: 5%)

Table 1. Incidence of nail change induced by Docetaxel

2,500 mg/㎡/day를 2주 복용, 1주 휴약하는 방법 으로 2주기 시행한 후, 환자가 복용의 어려움을 호소 하여 2003년 5월부터 docetaxel 75 mg/㎡을 7주 기 시행하였다. Capecitabine복용 시에 hand- foot syndrome 부작용은 일어나지 않았고, doc- etaxel 투여 중 일어난 조갑변화의 양상은 Table 2 에 정리되어 있다.

Case 3 : Combination regimen

52세 여성 환자로 advanced gastric cancer로 진단 받은 후 2003년 11월 total gastrectomy (T2N0M0)를 시행하였다. 4개월 후 임파선 전이가 발생하여 docetaxel 60 mg/㎡ 과 capecitabine 2,000 mg/㎡/day (2주 복용, 1주 휴약)을 3주 간격 으로 6주기 시행하였다. 화학요법 시행 중 발생한 조

Case 1 Case 2

Cycle accumulative dose nail change accumulative dose nail change of docetaxel (mg/㎡) (Grade) of docetaxel (mg/㎡) (Grade)

1 75 1 60

2 130 2 120 1

3 205 2 180 2

4 280 2 250 2

5 355 2 320 3

6 390 3

NCI CTC V 3.0 nail change

Gr1 : discoloration, ridging (koilonychias)

Gr2 : partial or complete loss of nail : pain in nail bed Gr3 : interfering with ADL

Table 2. Nail change induced by docetaxel

Table 3. Nail change induced by docetaxel and capecitabine

Case 3 Case 4

accumulative dose nail accumulative dose nail Hand-foot docetaxel capecitabine change docetaxel capecitabine change syndrome

Cycle (mg/㎡) (mg/㎡) (Grade) (mg/㎡) (mg/㎡) (Grade) (Grade)

1 60 28,000 60 26,600 1

2 120 56,000 1 120 53,200 3 1

3 180 84,000 2 180 79,800 2 1

4 240 112,000 3 240 79,800 3 1

5 300 140,000 3 300 79,800 3 1

6 360 168,000 3 360 79,800 2 0

NCI CTC V 3.0 nail change

Gr1 : discoloration, ridging (koilonychias)

Gr2 : partial or complete loss of nail : pain in nail bed

Gr3 : interfering with ADL

갑변화의 발생 양상은 Table 3에 정리되어 있다.

Case 4 : Combination regimen

67세 여성 환자로 advanced gastric cancer로 진 단 받은 후 2001년 4월 distal gastrectomy (T4N2M0)를 시행하였다. 그 후 2001년 11월 pal- liative therapy로 heptaplatin 2,400 mg/㎡와 5-fluorouracil 30,000 mg/㎡ (축적 용량)을 투여 받았다. 2002년 8월 duodenal stump에 재발되어 radiotherapy를 받은 후 2003년 5월에 duodenal stump와 hepatoduodenal ligament에 재발이 다 시 일어나 docetaxel 60 mg/㎡와 capecitabine 2,000 mg/㎡/day (2주 복용, 1주 휴약)을 시행하였 다. 시행 중에 환자가 복용의 어려움을 호소하여 docetaxel 60 mg/㎡ 단독으로만 3주기 더 시행하 였다. 화학요법 시행 중 일어난 조갑변화의 양상은 Table 3에 정리되어 있다.

결과

본 사례에서는 조갑변화가 주로 capecitabine의 병용 여부에 상관없이 docetaxel 투여 2주기부터 나 타나기 시작했다. 그러나 capecitabine과 병용하는 경우는 조갑변화의 증상이 더욱 빨리 악화되는 양상 을 보이며 빠른 시기에 grade 3까지 진행되었다. 그 리고 hand-foot syndrome을 동반하는 환자는 발 생 초기부터 grade 3이 나타나는 심각한 증상을 보 였다.

본 사례에서의 조갑의 변화는 우선 조갑의 색이 변

하면서 나타나기 시작하여 beau' s line이나 혈종들 이 나타난다(Fig. 1). 환자들에게 조갑변화가 나타나 기 시작하면 복약지도 담당약사가 조갑 주위를 소독 하여 이차적인 감염을 방지하도록 환자를 재교육하

였다. 그 후 조갑에 염증이나 농양이 나타나면 이 때 환자들은 통증을 호소하게 되며(Fig. 2) 후시딘 (sodium fusidate)이나 박트로반 (mupirocin) 등 항생제 연고를 바르도록 지시하였다. 조갑변화의 증 상이 더욱 심해져 grade 3까지 진행되면 조갑박리 증이나 조갑손실까지 발생한다(Fig. 3). 이런 경우에

는 실마진 크림 (silver sulfadiazine)을 바르도록 지시하였다.

고찰

조갑(nail)의 구조를 보면 horny product, 조갑판 (nail plate), 조갑판의 성장을 책임지고 있는 네가 지의 증식 상피(조갑 기질: nail matrix, 조갑상:

nail bed, 근위조갑추벽: proximal nail fold, 하조 피: hypochium)로 이루어져 있다. 그 중 조갑 기질 상피(nail matrix epithelium)는 각질화되어 조갑 판이 되며, 많은 흑혈구를 가지고 있다. 각각의 상피 들이 손상을 받으면 다음과 같은 증상이 일어나게 된 다.

1) 조갑기질 상피가 화학요법제와 같은 독성 물질 에 손상을 받으면, 증식이 멈춰서 Beau's line이 나 조갑탈락증을 일으키고, 비정상적인 각질화 로 인해 조갑백반증(leukonychia)이 일어나며, 흑혈구의 활성으로 인해 흑조증(melanony- chia)을 일으키게 된다.

2) 조갑상 상피(nail bed epithelium)는 매우 얇으 Fig. 1- Nail change Grade 1

Fig. 2 - Nail Change Grade 2

Fig. 3 - Nail Change Grade 3

며, 조갑판과 아래의 구조물의 결합에 주로 관여 하기 때문에, 손상을 받으면 조갑판 분리가 되는 조갑박리증이 일어나게 된다.

3) 근위조갑추벽과 하조피는 주로 조갑성장의 조절 과 주위 환경으로부터 조갑기질을 보호하는 역 할을 하기 때문에 손상을 받으면 조갑주위염 (paronychia)이 일어난다.

Docetaxel로 인해 일어나는 조갑변화의 증상으로 는 다음과 같은 것이 있다.

1) 변색(discoloration)

2) Beau's line (transverse line)

3) 조갑하 혈종(subungual hematoma), 조갑하 출혈(subungual haemorrhage)

4) 조갑주위염(paronychia), 조갑하 농양(subun- gual abscess)

5) 조갑박리증(onycholysis), 조갑탈락증(onych madesis)

Docetaxel로 인해 조갑변화가 일어나는 기전은 아 직 확실하게 알려지지 않았다. A. M. Minisini 등에 의하면 조갑하 혈종과 조갑하 출혈이 일어나는 원인 이 혈소판감소와 혈관이상이라고 추정하기도 한다.

하지만 본 case에서는 혈소판감소를 일으킨 환자는 발생하지 않았다. 치료 기간 동안 환자들의 혈소판

수치를 주기별로 관찰한 결과, 모두 PLT 100K 이상 이었다(Table 4, Fig. 4). 그러나 본 사례는 환자의 수가 제한적이므로 좀 더 많은 환자들을 대상으로 연 구할 필요가 있다.

Flory SM 등과 GY Chen 등에 의하면, 조갑박리 는 조갑상 상피의 손상과 혈관형성의 저해로 인한 것 이라고 한다.

그 밖에, taxanes의 운반체 (vehicles)가 원인으로 제시되고 있다. Taxanes의 운반체로는 Cremophor EL (paclitaxel의 vehi- cles)과 Tween 80 (Docetaxel의 vehicles)이 있 다. Cremophor EL이 급성 과민반응과 말초신경장 애를 유발할 가능성이 있어서, paclitaxel의 경우는 naonoparticle formulation (ABI-007:

Abraxane

)이나 경구 제제 등 새로운 제형으로의 변화를 시도하고 있다. Docetaxel의 경우도 Tween 80이 조갑변화에 관여되어 있을 수 있다는 가능성이 제기되고 있으므로 Tween 80을 사용하지 않는 새 로운 제형으로의 시도가 필요하다고 본다.

Docetaxel과 capecitabine의 병용요법이 doc- etaxel 단일요법보다 높은 반응률을 나타낸다는 여 러 가지 논문이 발표되고 있다.

Joyce O'Shaughnessy 등에 의하면 advanced breast cancer 환자에게 capecitabine 1,250 mg/㎡(bid,

Day 1~14)와 docetaxel 75 mg/㎡(Day 1)를 병용 요법으로 시행한 군과 docetaxel 100 mg/㎡ 단일 요법을 시행한 군을 비교한 연구에서 전체 생존기간 은 14.5개월 vs 11.5개월 (P=0.0126), 반응률은 42% vs 30% (P=0.006)을 보이고 있다.

또한 YH Park 등은 진행성 위암 환자에게 capecitabine 2,500 mg/㎡/day와 docetaxel 75 mg/㎡을 병용 투여했을 때 전체 생존률은 10.5개월, 반응률은 Fig. 4 - Platelet count of 4 cases (×10

/㎣)

Table 4. Platelet count of 4 cases (×10

/㎣)

Cycle 1 2 3 4 5 6 7

Case 1 174 190 163 166 219

Case 2 111 200 202 218 197 215 251

Case 3 402 359 405 234 277

Case 4 329 266 276 378 315

60%를 보고한 바 있다.

Capecitabine에 대한 docetaxel의 synergistic 또는 additive effect는 taxanes이 tumor site에서 thymidine phospho- rylase와 TNFa upregulation을 일으키기 때문이 라고 추정한다.

그러나 두 가지 약물의 병합 요법 으로 인해 조갑변화의 발생률도 증가하는 지에 대해 서는 더 많은 연구가 필요하다.

Docetaxel에 의한 조갑변화는 30~40% 정도의 높 은 발생률을 보이고 있다. 특히 capecitabine과 병 용 투여 시 그 발생률이 증가 할 수 있으므로 더욱 주 의 해야 한다. 조갑변화가 발생하면 환자의 삶의 질 이 저하될 뿐만 아니라 심하면, 치료의 지연이나 중 단까지도 초래할 수 있다. 따라서 조갑변화가 발생 시 적절한 상담과 치료를 통해서 환자의 불안을 감소 시키고, 삶의 질을 개선해야 한다. 아직까지 doc- etaxel 이 조갑변화를 왜 유발하는지에 대해서 정확 한 원인규명이 이루어지지 않고 있으므로 원인 연구 가 좀 더 이루어져서 적극적인 치료방법이 모색되어 야 할 것이다.

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