ARTICLE Vol. 1, No. 2, November 2008
논문접수일: 2008년 9월 9일 / 심사완료일: 2008년 10월 26일
교신저자: 정의달, 대구광역시 남구 대명4동 3056-6번지, 705-718, 대구가톨릭대학교병원 내분비대사내과
Tel: 053-650-4026, Fax: 053-651-4009, E-mail: [email protected] 본 연구는 2008학년도 대구가톨릭대학교 의과대학 연구비 지원에 의한 것임.
갑상선결절의 초음파유도하 세침흡인검사에서 Galec- tin-3의 진단적 유용성
대구가톨릭대학교 의과대학 내분비내과학교실1, 병리학교실2, 라파엘내과3
김현숙1, 조창호2, 정의달1, 윤현대3, 배종엽3, 손호상1
Diagnostic Utility of Galectin-3 in the US-guided Fine Needle Aspiration Cytology of Thyroid Nodules
Hyun Sook Kim, MD
1, Chang Ho Cho, MD, PhD
2, Eui Dal Jung, MD
1, Hyun Dae Yoon, MD, PhD
3, Jong Yup Bae, MD, PhD
3and Ho Sang Shon, MD, PhD
1Devision of Endocrinology, Department of Internal Medicine
1; Pathology
2, Catholic University of Daegu School of Medicine and Raphael Thyroid Clinic
3, Daegu, Korea
Background and Objectives: Fine needle aspiration biopsy (FNAB) is considered as the most feasible preoperative diagnostic tool for thyroid lesions. However, indeterminate results of FNAB are common, so many methods were developed as supportive preoperative diagnostic modalities in indeterminate results of FNAB.
In our previous studies, galectin-3 was expressed preferentially in thyroid malignancies of postoperative tissue specimen. In the present study, we evaluated whether galectin-3 immunohistochemistry (IHC) is useful as a preoperative diagnostic tool in thyroid nodules. Materials and Methods: A total of 151 thyroid nodules were performed US-guided FNAC and obtained from patients who underwent thyroidectomy were evaluated using papanicolaou-stained slides and cell blocks with galectin-3 IHC. IHC for Galectin-3 was performed. Cytologic diagnoses were correlated with the results of galectin-3 and categorized into 3 groups (benign, indeterminate, malignancy) and compared with the corresponding histologic diagnoses. Results: Of 151 specimens, 113 (74.8%) were malignant. When the histologic diagnoses were compared with the galectin-3 IHC, there were 14 (9.2%) discrepant cases. In the result of US-guided FNAB, sensitivity, specificity, positive-predictive value, and negative predictive value of galectin-3 IHC were 90.2, 92.1, 97.1, 76.1%. In the indeterminate result of US-guided FNAB, sensitivity, specificity, positive-predictive value, and negative predictive value of galectin-3 were 50, 91.4, 60, 96.9%. Conclusion: Galectin-3 IHC is a supplementary marker for the preoperative diagnoses of thyroid nodules in the US-guided FNAB. In the indeterminate of FNAB, galectin-3 IHC is not a reliable method for diagnosis, but negative staining of galectin-3 may raise the possibility of benign thyroid nodules.
Key Words: Thyroid nodules, Fine needle aspiration biopsy, Galectin-3
서 론
갑성선결절은 가장 흔한 내분비질환의 하나로 , 발생 빈도는 측정방법에 따라 다양하게 보고되고 있다. 대 규모 연구에서, 성인의 4∼5%에서 임상적으로 만져지
는 갑상선결절을 가지고 있고, 갑상선병력이 없는 정 상인의 부검에서 49∼57%가 갑상선결절을 가지고 있 으며, 일반인에서 초음파를 시행하면 13∼50%가 갑상 선결절을 가지고 있다. 갑상선결절의 5∼10%는 악성종 양인 것으로 알려져 있다 .
1)갑상선암은 조직학적으로 유두암, 여포암, 수질암과
역형성암으로 분류되며 , 우리나라의 빈도는 각각 80∼
90%, 6∼16%, 1∼3%, 2∼3%이다. 초음파검사, 전산화 단층촬영, 세침흡인검사(fine needle aspiration cytology) 등이 갑상선결절의 수술 전 진단에 이용되고 있다. 이 중 세침흡인검사가 절대표준 검사법으로 민감도 93%, 특이도 96%의 높은 진단적 정확도를 보인다.
2)그렇지 만 , 세침흡인검사는 유두암에서 위음성을 보이는 경우 가 가끔 있다. 갑상선유두암종은 유두상 배열과 특징 적인 핵소견으로 대부분 세포 및 조직에서 쉽게 진단 되나, 유두상 배열이 뚜렷하지 않고 특징적인 핵 소견 을 일부 종양세포에서만 가지는 경우 세포도말표본으 로는 감별이 쉽지 않을 수 있다. 또한, 여포성 병변을 보이는 경우, 갑상선암의 진단은 피막이나 혈관침범 소견에 좌우되므로, 세침흡인검사는 진단에 도움이 되 지 않는다. 현재까지, 여포성 병변에 정확한 진단방법 은 수술 후 조직검사이다 . 하지만, 여포성 병변 환자의 20%만이 수술 후 갑상선암으로 진단되므로, 수술 전 정확한 진단은 상당수의 불필요한 수술을 줄일 수 있 고 , 수술로 인한 합병증의 발생도 예방할 수 있다.
2)최근 이를 극복하기 위하여 보조적인 검사 방법 중에는 주로 cytokeratin-19, galectin-3, thyroid peroxidase, HBME-1 등을 이용한 면역조직화학염색검사가 주를 이룬다.
Galectin-3는 동물에서 β-galactoside에 결합하는 렉 틴계의 30-κDa의 단백질로 세포질에 모여있고, 세포 막에서 발현하며, 배아발생에 관여한다.
3,4)Galectin-3는 유방암, 전립선암, 대장암, 두경부암의 표지자이며,
4,5)성장조절, 세포분화, 세포점착상호작용(adhesive inter- action), 세포자연사, 종양 이행과 침입성에 관여한다.
6)갑성선 조직에서 galectin-3는 갑상선암, 특히 갑상선유 두암종에서 발현이 증가되나, 갑상선양성결절이나 정 상갑상선조직에서는 발현이 나타나지 않는 것으로 알 려져 있다.
7)그렇지만, Hermann 등은 galectin-3의 발현 이 갑상선유두암종조직에서 증가하였으나 , 갑상선유 두암종의 아형에 따라 galectin-3의 발현이 차이가 있음 을 보고하였고, 갑상선암 뿐만 아니라 만성 임파구성 갑상선염 조직에서 galectin-3가 발현되는 것을 보고하 였다.
8)또한, Bartolazzi 등은 세침흡인검사상 여포성갑 상선병변을 보인 갑상선결절에서 galectin-3의 민감도 와 특이도가 각각 78%, 93%를 보였으나, 갑상선암의 22%에서 galectin-3가 발현되지 않는다고 보고하였다.
9)본 연구는 수술 전 갑상선결절의 진단에 있어 세침 흡인검사에서 galectin-3의 진단적 유용성을 알아보고 자 하였다. 특히 세침흡인검사만으로 진단에 어려움이 있는 중간형 결과를 보인 예에서 galectin-3의 진단적
유용성을 확인하고자 하였다.
대상 및 방법
연구 대상
2002년 1월 1일부터 2007년 12월 31일까지 본원에서 갑상선초음파 유도하 세침흡인검사를 시행한 환자 중 galectin-3에 대한 면역조직화학염색을 시행하고, 갑상 선절제술로 조직학적 진단이 이루어진 151명 환자의 갑상선결절을 대상으로 하였다. 환자의 임상정보는 임 상기록을 참조하였다. 갑상선여포암종은 증례가 너무 적어 본 연구에서 제외하였다.
초음파 유도하 세침흡인검사
환자를 침상에 반듯이 눕힌 후 베개를 목과 어깨 밑 에 받치고 , 머리를 뒤쪽으로 젖힌 상태에서 초음파를 이용하여 결절의 위치를 확인하고 세침흡인검사를 시 행하였다. 결절부위의 피부를 소독한 후 23 gauge 바늘 이 달린 5 ml 주사기를 사용해서 천자하여 결절 내에 주사기 끝을 위치시킨 것을 초음파로 확인 후 음압상 태에서 여러 번 전후 방향으로 주사기를 이동시켜 결 절의 세포를 얻었다 . 세침흡인검사상 1) 여포성 증식성 병변(follicular proliferative lesion), 2) 여포성 종양(fol- licular tumor), 3) 비정형세포(atypical cell), 4) 휘틀 세 포성 종양(Hürthle cell neoplasm)으로 기술된 경우 중 간형 결과(indeterminate result)로 정의하였다.
Galectin-3 면역조직화학염색
검체는 95% 알코올에 고정하고, 파라핀 포매된 조
직을 사용하였다. 결절을 포함하는 대표적인 블록을 4
μm 두께로 절편을 만들어 xylene으로 탈 파라핀하고
고농도 알코올에서 저 농도의 알코올을 거쳐 증류수로
함수시켰다. 항원의 노출을 위하여 citric acid buffer에
서 오븐을 이용하여 1분 30초간 끓이고 내인성 과산화
효소(peroxidase)의 활성을 억제하기 위하여 3% 과산화
수소수로 15분간 처리한 후 다시 증류수로 2분간 세척
하고 Tris buffer로 10분간 처리하였다. 정상 염소 혈청
을 도포하여 비특이적 결합을 억제하였다. 일차 항체
인 galectin-3 (Oncogene, Boston, MA, USA)를 1：50으
로 희석하여 4
oC에서 밤새 반응시켰다. 이차 항체를 12
분간 처리하고 다시 Tris buffer에서 10분간 처리한 후
streptavidin-biotin universal detection system (Im-
munotech, Marseille, France)를 적용하였다. Tris buffer
에 10분간 수세하고 DAB chromogen kit (Immunotech)
Fig. 1. Representative fine needle aspiration cytology of papillary cancer cells showing strong cytoplasmic galectin-3 staining (Immunohistochemistry, ×400).
Table 1. Postoperative histologic diagnosis of thyroid nodules (n=151 cases)
Pathologic classification No. of patients (%) Adenomatous hyperplasia
Follicular adenoma Thyroiditis
HÜrthle cell adenoma Papillary thyroid carcinoma Classic
Follicular variant Diffuse sclerosing Oncocytic variant
18 (11.9%) 13 (8.6%) 1 (0.7%) 6 (4.0%) 113 (74.8%) 108 (71.4%) 3 (2.0%) 1 (0.7%) 1 (0.7%)
Table 2. Galectin-3 staining of FNA cytology in postoperative histologic diagnosis
Postoperative diagnosis
Galectin-3 cytology Positive Negative Papillary carcinoma
Follicular adenoma HÜrthle cell adenoma Adenomatous hyperplasia Thyroiditis
102 1 0 2 0
11 12 6 16 1
로 발색한 다음 증류수로 수세하고 Mayer's hematoxy-
lin으로 대조염색을 하여 항원 발현을 조사하였다. 판 독은 galectin-3가 조직 내 대식세포를 양성 대조로 하 여 10% 이상의 세포에서 이와 유사하거나 비슷한 정도 로 염색이 된 경우를 양성으로 하였다(Fig. 1).
조직학적 진단 및 분류
조직학적 진단은 통상적인 hematoxylin-eosin 염색으 로 판독된 병리 결과지를 재검토하였고, 결과지에 조 직학적 분류가 불확실하게 기술된 예나, 유두암 중 여 포 아형(follicular variant)은 슬라이드를 재검토하여 결 정하였다.
통계처리
세침흡인검사의 전체 검체와 중간형 결과를 보인 검 체에서 각각의 Galectin-3에 대한 갑상선유두암종의 진 단 민감도 , 특이도, 양성 예측도, 음성 예측도를 계산하 였다.
결 과
연구대상의 임상정보
대상 환자 151명의 평균 연령은 48.8세(19∼79), 여성 이 138명(91.4%)이었다. 갑상선결절의 수술 후 조직학 적 분류를 보면 갑상선유두암종이 113예(74.8%), 결절 성 증식증(adenomatous hyperplasia)이 18예(11.9%), 여 포선종(follicular adenoma)이 13예(8.6%), 휘틀세포선 종 (Hürthle cell adenoma)이 6예(4.0%), 갑상선염 1예 (0.7%)였다(Table 1). 갑상선유두암종 중 classic type은
108예(71.4%), 여포아형은 3예(2.0%), diffuse sclerosing type은 1예(0.7%), oncocytic variant type은 1예(0.7%)였 다 . 대상 환자의 수술 전 세침흡인검사 결과를 보면, 양성결절이 5예(3.3%), 중간형 결과가 40예(26.5%), 악 성종양이 106예(70.2%)였다. 수술 전 세침흡인 검사결 과에서 양성을 보인 1예에서 수술 후 조직학적 소견에 서 악성을 보였다 . 중간형 결과 40예의 세침흡인검사 결과는 여포성 증식성 병변이 17예(42.5%), 여포성 종 양이 7예(17.5%), 비정형세포가 9예(22.5%), 휘틀 세포 성 종양이 7예(17.5%)였다. 중간형 결과 40예의 수술 후 조직학적진단 결과는 결절성 증식증이 15예(37.5%), 여포선종이 12예(30%), 휘틀세포선종이 6예(15%), 갑 상선유두암종이 6예(15%), 갑상선염이 1예(2.5%)였다.
전체결절의 세침흡인검사에서 galectin-3의 발현
대상 환자 전체의 수술 전 세침흡인검사에서의
galectin-3결과를 살펴 보면, 수술 후 조직학적 분류와
불일치를 보인 예가 14예(9.2%)였다(Table 2). 여포선
종 1예와 결절성 증식증 2예에서 위양성을 보였으며,
유두암 11예에서 위음성을 보였다. 갑상선유두암종
113예 중 galectin-3가 102예에서 양성소견, 11예에서 음
성소견을 보였다. 여포선종과 휘틀세포선종 19예 중
Table 3. Galectin-3 staining in indeterminate FNA cytology
Postoperative diagnosis
Galectin-3 cytology Positive Negative Papillary carcinoma
Follicular adenoma HÜrthle cell adenoma Adenomatous hyperplasia Thyroiditis
3 0 0 2 0
3 12 6 13 1
galectin-3가 1예에서 양성소견, 18예에서 음성소견을 보였다. 결절성 증식증과 갑상선염 19예 중 galectin-3 가 2예에서 양성소견, 17예에서 음성소견을 보였다. 갑 상선유두암종에 대한 galectin-3의 진단 민감도는 90.2%, 진단 특이도는 92.1%, 양성 예측도는 97.1%, 음성 예측 도는 76.1%였다.
세침흡인검사에서 중간형 결과를 보인 결절에서 galectin-3의 발현
수술 전 세침흡인검사에서 중간형 결과를 보인 갑상 선결절에서 galectin-3 결과를 살펴보면, 수술 후 조직 학적 분류와 불일치를 보인 예가 5예(12.5%)였다(Table 3). 결절성 증식증 2예에서 위양성을 보였으며, 유두암 3예에서 위음성을 보였다. 갑상선유두암종 6예 중 galec- tin-3가 3예에서 양성소견, 3예에서 음성소견을 보였다.
여포선종과 휘틀세포선종 18예는 모두 galectin-3 음성 소견을 보였다 . 결절성 증식증과 갑상선염 16예 중 galectin-3가 2예에서 양성소견, 14예에서 음성소견을 보였다. 갑상선유두암종에 대한 galectin-3의 진단 민감 도는 50%, 진단 특이도는 91.4%, 양성 예측도는 60%, 음성 예측도는 96.9%였다.
고 찰
본 연구자들은 수술로 절제된 갑상선유두암종조직 을 대상으로 한 이전 연구에서 galectin-3가 강하게 발 현되는 것을 보고한 바 있다.
10)본 연구에서는 수술 전 시행한 세침흡인검사에서 갑상선유두암종에 대한 galectin-3의 진단적 민감도와 특이도는 각각 90.2%, 92.1%로서 높은 진단적 정확도를 보였다.
Orlandi 등은 수술 전 세침흡인검사에서 galectin-3가 18예 전체 갑상선유두암종에서 강하게 발현되어 갑상 선유두암종에서 galectin-3가 진단에 유용한 표지자가 될 수 있음을 보여주었고, 갑상선여포선종과 갑상선유
두암종을 감별하는 표지자로서 galectin-3는 93.6%의 진단적 정확도를 보여, 갑상선여포선종과 갑상선유두 암종을 감별하는 유용한 표지자가 될 수 있음을 보여 주었다.
7)Inohara 등은 14예의 갑상선결절에 대한 세침 흡인검사에서 9예의 갑상선유두암종에서 galectin-3의 발현이 양성을 보이고, 5예의 여포선종에서 galectin-3 의 발현이 음성을 보여 galectin-3 발현이 양성과 악성 을 감별하는데 유용한 표지자임을 보고하였다.
11)그렇지만, galectin-3가 갑상선결절에서 악성과 양성 을 감별하는데 유용하지 못하다는 것을 보여준 연구결 과도 있다. Aron 등은 세침흡인검사에서 갑상선유두암 종의 80%, 여포성종양의 37.5%, 양성 결절의 60%에서 galectin-3가 양성을 보여 양성결절과 악성결절을 감별 하는데 제한이 있다고 보고하였다 .
12)Martins 등은 galec- tin-3 단백질이 갑상선여포암종 90%, 갑상선유두암종 100%에서 발현되었지만, 여포선종 45%, 다결절성 갑상 선종 17%에서 발현되었고, RT-PCR을 이용한 mRNA 발현을 보았을 때도 여포선종과 다결절성 갑상선종에 서 galectin-3 mRNA가 발현되는 것을 확인하여 galec- tin-3가 양성결절과 악성결절을 감별하는 데 제한점이 있음을 시사하였다.
13)Mehrotra 등은 124명의 갑상선결 절 환자의 수술 후 조직에서 갑상선유두암종의 92%, 여포암의 74%에서 galectin-3의 발현이 관찰되었지만, 여포선종의 72%, 다결절성 갑상선종의 57%에서 galec- tin-3의 발현이 관찰되어 galectin-3가 갑상선결절에서 양성과 악성을 감별하는 표지자로서 제한점이 있음을 보여주었다 .
14)갑상선결절의 양성과 악성감별에 대한 galectin-3의 이러한 상반된 결과는 각 연구자들마다 사 용하는 galectin-3에 대한 항체의 차이와 양성기준에 대 한 다양한 적용에서 기인될 것으로 생각된다. 본 연구 에서는 갑상선 양성결절과 갑상선유두암종을 감별하 는 데 galectin-3의 진단적 정확성이 90.8%로 galecitn-3 가 갑상선 양성결절과 갑상선유두암종을 감별하는데 유용한 표지자가 될 수 있음을 보여준다.
세침흡인검사의 단점은 부적절한 검체가 나온다는 점과 여포성 병변의 감별에 도움이 되지 못한다는 점 이다. 특히 여포성 병변의 경우, 20%에서만 악성으로 진단되기 때문에, 수술 전 양성과 악성의 감별은 불필 요한 수술을 막을 수 있는 중요한 문제이다 . Kim 등은 여포성 병변의 세침흡인검사의 12.3%에서 galectin-3가 수술 후 조직학적 진단과 일치하지 않았고, 결절성 과 형성 (nodular hyperplasia)에서 12.9%, 여포선종에서 2.4%
의 위양성과 갑상선암 9예에서 위음성을 보여 galec-
tin-3가 세침흡인검사에 보조적인 인자로 사용될 수 있
음을 보고하였다 .
15)Oestreicher 등은 여포성 갑상선 병 변의 수술 후 조직에서 양성과 악성을 감별하는데 있 어 galectin-3의 민감도, 특이도, 양성 예측도와 음성 예 측도가 각각 82%, 68%, 75%와 77%로 통계적으로 유의 한 차이를 보여 galectin-3가 진단에 유용할 수 있음을 시사하였다.
16)그렇지만, 휘틀세포병변과 미세침습형 여포암에서는 위음성과 위양성으로 인해 galectin-3가 진단에 유용하지 않음을 보여주었다. Saggiorato 등은 갑상선 여포성 병변의 수술 후 조직과 세침흡인검사에 서 갑상선암에 대한 galectin-3의 진단 민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도가 각각 92%, 94%, 95.8%, 88.6%
로 진단에 유용한 표지자임을 보여주었고, galectin-3와 HBME-1 면역조직염색을 같이 시행함으로써 진단의 민감도와 특이도를 더 높이고, 진단의 정확성도 높일 수 있음을 보고하였다.
17)Collet 등은 135개의 갑상선 결절의 세침흡인검사에서 galectin-3면역조직화학염색 을 시행하였을 때, 전체 결절에서 갑상선암에 대한 galectin-3의 진단 민감도, 특이도, 양성 예측도, 음성 예 측도가 각각 86%, 94%, 83%, 95%고, 세침흡인검사에서 중간형 결과를 보인 결절에서 갑상선암에 대한 galec- tin-3의 진단 민감도, 특이도, 양성 예측도, 음성 예측도 는 각각 75%, 90%, 82%, 87%였다.
18)Carpi 등은 세침흡 인검사에서 중간형 결과를 보인 갑상선결절에서 일상 적으로 세침흡인검사에서 사용하는 23-guage 바늘 보 다 굵은 20-guage 바늘을 사용하여 얻은 검체에서 galectin-3 염색을 시행하였을 때, 갑상선암에 대한 진 단 민감도, 특이도, 양성 예측도, 음성 예측도가 각각 91.6%, 97.2%, 78.4%, 98.6%를 보임으로써 굵은 20- guage 바늘을 사용한 세침흡인검사와 galectin-3 염색은 중간형 결과를 보인 갑상선결절에서 불필요한 수술을 줄일 수 있다고 보고하였다.
19)본 연구에서는 세침흡인 검사에서 중간형 결과를 보인 40예의 결절에서 갑상선 암에 대한 galectin-3의 진단 민감도, 특이도, 양성 예측 도 , 음성 예측도가 각각 50%, 91.4%, 60%, 96.9%로 galectin-3가 음성을 보일 경우, 갑상선암의 가능성이 매우 낮음을 시사하였다. 본 연구에서 중간형 결과를 보인 갑상선유두암종 6예 중 3예에서 galectin-3 음성결 과를 보였는데, galectin-3 음성결과를 보인 3예 중 2예 는 비정형세포를 보였고 , 1예는 여포성 증식성 병변을 보였으며, 여포성 증식성 병변을 보인 예에서는 암세 포가 흡인되지 않아 galectin-3가 음성을 보였을 가능성 이 있을 것으로 보인다.
본 연구의 제한점은 중간형 결과를 보인 갑상선결절 에서 galectin-3의 진단적 유용성에 대한 조사를 하기에
는 증례의 수가 제한적이라는 점을 들 수 있으며 , 갑상 선유두암종 환자 수에 비해 양성결절 환자수가 적어 음성예측도에 영향을 미쳤을 것으로 보인다는 점이다.
향후 좀 더 많은 증례에서 galectin-3의 진단적 유용성 에 대한 조사를 시행하는 것이 필요할 것으로 사료된 다 .
결론적으로, 본 연구에서 세침흡인검사에서 시행한 galectin-3는 갑상선결절의 수술 전 진단에 유용한 표지 자가 될 수 있음을 보여준다. 또한 중간형 결과를 보인 갑상선결절에서 galectin-3 검사가 음성을 보일 경우, 양성갑상선결절의 가능성을 시사하여 불필요한 수술 을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
중심 단어: 갑상선결절, 미세흡인검사, Galec- tin-3.
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