류 마 티 스 관 절 염 에 서

대한내과학회지 : 제 56 권 제 1 호 1999

서 론

류마티스 관절염의 가장 이상적인 치료는 발병초기에 염증반응을 억제하여 관절의 손상을 예방하고 기능을 보존하는데 있다. 그러나 치료효과가 좋고 부작용이 적 은 약제의 개발은 꾸준한 노력에도 불구하고 만족스럽 지 못한 상태이며, 현실적인 최선의 선택은 기존의 항류 마티스제를 적절히 배합하여 치료효과를 극대화하고 부 작용을 최소화 하는데 있다. 항류마티스제의 병합치료에 대한 많은 연구 결과가 보고되어 있지만 일관된 결과를 보이지 못하고 있는 실정이다. 근년에 가장 흔히 사용되 는 약물 중의 하나인 m eth otr ex a t e( M T X )는 dis ea s e m od ify in g a n t ir h e u m a t ic dr u g ( D M A R D )중 치료효과가 빠르고 우수한 약물로 평가되고 있으며1), 기존의 ch r olo- q u in e 과 함께 사용할 때 효능이 증가된다는 보고2)가 있 어 관심을 끌고 있다. 이에 저자 등은 류마티스 관절염 환자에서 M T X 와 h y drox y ch lor oqu in e(H CQ )의 병합치 료와 M T X 단독치료의 효능과 부작용을 비교 분석하고 자 연구를 진행하였다.

대상 및 방법

1 . 대상 환자

1996년 5월 부터 1996년 12월 사이에 연세대학교 의 과대학 세브란스병원에 내원한 환자로 미국 류마티스학 회의 류마티스 관절염의 진단기준에 합당하고 D M A R D s 의 복용경력이 없는 환자를 대상으로 하였다. 대상환자

들은 S tein b r ock er ' s cla s s ifica tion s t ag e I - III에 속하 였으며, s ta g e IV 인 환자는 대상에서 제외하였다. 환자 들 중 스테로이드를 필요로 하는 경우는 일일 프레드니 솔론 7.5m g 을 넘지 않는 범위에서 사용하였으며, 다음 의 문제가 있는 환자는 선정대상에서 제외하였다. 1. 심 한 합병증이나 질병의 기왕력이 있는 환자( 심혈관 질환, 간질환, 신질환, 혈액질환, 소화성궤양, 대장염, 루푸스 등의 다른 결합 조직 질환, 약물에 대한 과민반응, 악성 종양, 감염 등) 2. 가임여성, 수유부, 아버지가 되려는 남 자환자 3. 최근 이환부위에 수술을 받았거나 관절강내 스테로이드 주사를 맞아 이에 의한 영향이 의심되는 환 자 4. 기타 연구자가 부적합하다고 판단하는 환자 등이 다.

2 . 방법

상기 환자들을 대상으로 무작위로 M T X - H CQ 병합 치료군과 M T X 단독치료군으로 나누어 저용량의 M T X ( 5- 15 m g / w e e k )를 단독 투여하거나 H C Q ( 300- 400 m g / day )와 함께 투여하였다. 임상적 평가는 치료전과 치료시작 3, 6개월에 환자가 스스로 설문지의 m odified hea lt h a s s es s m en t ques t ionn a ir e( M HA Q) 각 항목에 답하 고, 조조강직의 지속시간 m orning s tiffness (M S), pa in v is u a l a n a log u e s c a le s c or e( P V A S ) 를 기록하도록 하였 으며, 담당의사가 phy s ician ' s g lob al as s es s m en t(P GA ) 를 기록하도록 하였다. 혈액학적 검사소견으로는 E ry - t h r ocy t e s e d im en t a t ion r a t e( E S R , W es t er g r e n ' s m e - t h od ), C - r ea c t iv e pr ot ein ( C R P , flu or e s c en t a s s a y ), H em a t ocr it , 혈소판수, 간기능 검사를 시행하였다. 관절지 수 평가는 미국 류마티스학회의 관절지수 평가에 따라 68 개의 관절 중 압통이 있는 관절의 수, 양측 고관절을 제외 한 66개의 관절 중 종창이 있는 관절의 수와 기능분류를 확 인 하 였 다 . 부 작 용 에 대 한 평 가 는 치 료 시 작 후 매 달

류 마 티 스 관 절 염 에 서 M e t h o t r e x a t e - H y d r o x y c h lo r o q u in e 병 합 치 료 와 M e t h o t r e x a t e 단 독 치 료 의 비 교 연 구

연 세 대 학 교 원 주 의 과 대 학 내 과 학 교 실 *, 의 과 대 학 내 과 학 교 실

송 창 호 *・ 박 용 범 ・ 이 봉 기 *・ 이 원 기 ・ 이 충 원 ・ 서 창 희 ・ 이 찬 희 ・ 이 지 수 ・ 이 수 곤

접 수 : 1998년 2월 2일 통 과 : 1996년 11월 25일

본 논문의 요지는 1997년 제1회 한일류마티스 학술대회에서 발표되었음 본 논문은 1996년 연세대학교 의과대학 일반과제연구비로 이루어졌음

－ K ore a n J ou rn a l of M e dic in e : V ol. 56, N o. 1, 1999 －

문 진, 이학적 검사, 검사실 소견을 통해 확인하였다. 각 치료군 및 양 군간의 효능평가는 paired 혹은 u npaired s t u den t ' s t - t es t 를 이용하였으며, 양군간의 부작용 비교 에는 M a nn - W h it ney - W ilcox en Ran k s um tes t 를 이용하 였다. 통계적 유의성은 p< 0.05 로 정의하였다.

결 과

1 . 환자의 특성 : 총 58명의 환자를 대상으로 하였으 며 M T X 와 H CQ 의 병합치료군이 26명, M T X 단독치료 군이 32명이었다. 임상 연구를 마친 환자들의 임상적인 특성은 T a b le 1과 같으며 양군간의 임상적 지표와 검사 실 소견에 유의한 차이는 없었다. 병합치료군에서 4명, M T X 단독치료군에서 6명의 중도 탈락자가 생겼으며, 중도탈락의 원인은 T ab le 2와 같다.

T a b le 1 . C h a ra c t e ris t ic s o f pa t ie n t s

M T X +H C Q M T X

P a t ie n t ( n , com p let ed s t u d y ) 22 26

S ex ( m / f) 2/ 20 8/ 18

A g e( y e a r s ) 38.9±12.0 41.8± 12.4

D is ea s e d u r a t ion ( m on t h s ) 21.4±16.4 16.2± 19.9 P os it iv e r h eu m a t oid fa c t or ( n ) 22 26

M T X d os e ( m g / w k ) 10.1±1.2 10.4± 1.36

P r ed n is olon e d os e ( m g / d ) 3.1±3.18 2.8± 3.40 F u n ct ion a l c la s s

I, II 9 10

III, IV 13 16

A n a t om ica l s t a g e

I, II 16 19

III 6 7

T a b le 2 . D ro po u t s t h a t o c c u rre d d u rin g t h e s t u d y

M T X / H C Q ( % ) 3 pa t ien t s ( 13.6) =in s u ffic ien t e ffic a c y 1 pa t ien t ( 0.5) =p oor c om p lia n ce M T X a lon e( % ) 3 pa t ien t s ( 11.5) =in s u ffic ien t e ffic a c y

2 pa t ien t s ( 7.7)=p oor c om plia n c e 1 pa t ien t ( 3.8) =s y s t e m ic illn e s s

2 . 임상적 지표의 변화 : 압통관절의 수는 병합치료군 에서 치료 시작시 19.5±3.28( 평균±표준오차)에서 치료 종료시 7.8±1.46으로 유의한 감소를 보였으며(p=0.001), M T X 단독치료군에서도 치료 시작시 13.4±2.22에서 치

료 종료시 5.2±1.32로 유의한 감소를 보였으나( p=0.013) 양 군간의 치료전후 압통관절수의 감소 정도는 통계적 으로 유의한 차이가 없었다(p=0.298)(T a ble 3).

종창관절수의 변화는 병합치료군에서 치료 시작시 11.7±2.84에서 치료 종료시 4.2±1.17로 유의한 감소를 보였으며(p=0.008), M T X 단독치료군에서도 치료 시작 시 8.0±1.79에서 치료 종료시 2.4±0.62로 유의한 감소 를 보였다( p=0.003). 그러나 두군간의 치료 전후의 종창 관절의 수의 변화는 통계적으로 유의한 차이가 없었다 ( p =0.529).

조조강직의 지속시간은 병합치료군이 치료시작시 189.6±29.68분에서 치료 종료시 56.6±16.18분으로 유의 하게 감소하였으며(p=0.001), M T X 단독치료군에서 치 료 시작시 134.8±23.93분에서 치료종료시 65.8±17.64분 으로 유의하게 감소하였다( p=0.012). 두 군간의 치료 전 후 조조강직 지속시간의 감소 정도는 유의한 차이가 없 었다(p=0.076).

일주간의 통증지표(V A P S )는 병합치료군이 치료 시 작시 6.5±0.61에서 치료 종료시 3.8±0.44로 유의하게 감소하였으며(p=0.001), M T X 단독치료군에서도 치료 시작시 5.1±0.46에서 치료 종료시 3.8±0.43으로 유의하 게 감소하였다(p=0.019). 통증지표의 감소 정도는 병합 치료군에서 41.5% 로 단독치료군의 25.5% 에 비하여 유 의하게 큰 것을 알 수 있었다(p=0.047).

환자의 M H A Q 는 병합치료군에서 치료 시작시 1.8±

0.15에서 치료 종료시 1.2±0.06으로 유의하게 감소하였 으며(p=0.001), M T X 단독치료군에서는 1.7±0.11에서 1.4±0.11로 유의하게 감소하였다( p=0.005). M H A Q 의 호 전 정도는 병합치료군에서 33.3% 로 단독치료군의 17.6% 에 비해 더 유의한 감소를 보였다( p=0.037) .

주치의의 환자에 대한 질병평가도(P G A )는 병합치료 군이 치료 시작시 6.8±0.60에서 치료 종료시 4.5±0.56 으로 유의하게 감소하였으며(p=0.005), M T X 단독치료 군에서는 5.9±0.35에서 3.6±0.40으로 감소하여 유의하 였다(p=0.001). 하지만 양 군간의 감소의 정도는 유의한 차이를 보이지 않았다( p=0.979).

3 . 검사실 소견의 변화 : E S R 은 복합치료군에서 치 료 시작시 56.5±6.79 m m / h r 에서 치료 종료시 27.1±

4.26 m m / h r 로 유의한 감소를 보였으며( p=0.001) , M T X 단독치료군에서는 50.2±5.61 m m / h r 에서 31.1±4.05 m m / h r 로 유의한 감소를 보였으나( p=0.004) 양 군간의

－Ch a n g - H o S on g , et a l：O p en C lin ica l T r ia l of M e t h ot re x a t e A lon e a n d Com b in a t ion of M et h ot r ex a t e a n d H y d r o x y c h lor o q u in e in t h e T r ea t m en t o f R h eu m a t o id A r t h r it is －

E S R 감소 정도의 차이는 유의성이 없었다( p =0.237).

CR P 는 병합치료군에서 치료 시작시 2.4±0.77 m g / d l 에서 치료 종료시 0.8±0.34 m g / dl로 감소하였으나 통계 적 유의성은 없었으며(p=0.057), M T X 단독치료군에서 는 2.8±0.68 m g / dl에서 1.0±0.34 m g / dl로 의의 있게 감 소하였다(p=0.028). 그러나 이 역시 감소의 정도를 비교 하면 양 군간의 통계적 유의성은 없었다(p=0.091).

S GO T ( A S T )는 병합치료군에서 치료시작시 13.4±

1.23 IU / L 에서 치료종료시 14.3±0.99 IU / L 로 증가하였 으나 통계적 유의성은 없었으며( p=0.415), M T X 단독치 료군에서는 15.2±1.09 IU / L에서 20.5±2.13 IU / L로 유 의한 증가를 보여(p=0.023) M T X 와 H CQ 의 병합치료군 에서 S G O T 의 증가 정도가 적음을 알 수 있었다. 그러나 치료에 따른 S G O T 의 증가 정도는 양 군간에 통계적 유 의성이 없었다( p=0.094).

S GP T 는 병합치료군에서 13.1±1.98 IU / L 에서 치료 종료시 18.0±3.14 IU / L로 증가 되었으나 통계적 유의성 은 없었으며( p=0.170), M T X 단독치료군에서도 15.4±

2.76 IU / L 에서 25.6±4.20 IU / L 로 증가하여 통계적으로 유의하였다( p=0.033). 하지만 증가정도를 양 군간에 비

교할 때 통계적 유의성은 없었다( p=0.369).

4 . 부작용 : 부작용은 양군에서 각각 17예로 빈도의 차이를 보이지 않았으며 간기능 장애, 구강궤양, 위장관 장애의 순으로 많았다( T ab le 4).

고 안

류마티스 관절염의 치료에 가장 많이 사용되고 있는 M T X 는 다른 D M A R D s 에 비해 효과가 빠르고 투여방 법이 간편하며, 독성이 적고 임상효과는 용량에 비례하 여 증가하는 약물로 알려져 있다1, 3, 4). 작용기전으로는 d ih y dr ofola t e r ed u c t a s e와 t h y m id y la t e s y n t h e t a s e의 억 제에 의한 세포증식의 억제5), a denos in e 축적에 의한 호 중구의 유착과 화학주성의 억제5), collag enolytic pr oteas e 의 생성 억제에 의한 관절파괴의 예방6), 림프구, 억제 T 세포, 단핵구와 류마티스 인자의 감소 및 활막에서의 혈 관증식을 억제하여 효과를 나타낸다5). 한편 HCQ는 독성이 적어 부작용으로 인한 사용중단이 드문 약물로4, 7, 8), IL - 1 매개에 의한 연골파괴를 막고 항원 항체의 반응과 면역복합체의 생성을 억제하는 면역학적 효과를 가지고 있다5). 가장 많이 사용되고 있는 이 두가지 약물의 병합 치료에 관한 관심의 증가로 F r ies 등9)은 증례 중심의 역 학적 조사를 통해 M T X 로 치료중인 환자에 H CQ 를 추 가하여 더 이상의 호전을 가져오지는 않으나 H CQ 가 M T X 의 간독성을 약화시킨다고 보고하였으며, F er r a z 등2)은 다기관 관리화 시험을 통해 M T X 와 Ch loroqu in e 의 병합요법이 M T X 단독요법에 비해 더 효과적이지만 부작용의 빈도가 증가했다고 보고하였다.

본 연구에서 치료 시작 3개월에 병합치료군에서 T a b le 3 . C o m pa ris o n o f m e a n v a lu e s o f c lin ic a l a n d la b o ra t o ry p a ra m e t e rs a t b a s e lin e a n d 6 m o n t h s

M T X +H C Q ( n =22) M T X ( n =26) G r ou p

m o 0 m o 6 p- v a lu e m o 0 m o 6 p - v a lu e d iffe r e n c e

V A P S ( 1- 10) 6.5 3.8 < 0.001 5.1 3.8 < 0.05 0.047

M S ( m in ) 189.6 56.6 < 0.001 134.8 65.2 < 0.05 N S

M H A Q ( 1- 4) 1.8 1.2 < 0.001 1.7 1.4 < 0.05 0.037

P G A ( 0- 10) 6.8 4.5 < 0.05 5.9 3.6 < 0.001 N S

T J C ( 0- 68) 19.5 7.8 < 0.001 13.4 5.2 < 0.05 N S

S J C ( 0- 66) 11.7 4.2 < 0.05 8.0 2.4 < 0.05 N S

E S R ( m m / h r ) 56.5 27.1 < 0.001 50.2 31.1 < 0.05 N S

C R P ( m g / d l) 2.36 0.78 0.057 2.76 1.05 < 0.05 N S

* N S : n ot s ig n ifica n t

T a b le 4 . A d v e rs e e f f e c t s re p o rt e d d u rin g t h e s t u d y

M T X +H C Q ( % ) M T X ( % )

S t om a t it is 1( 4.5) 1( 3.8)

O r a l u lc er 4( 18.2) 2( 7.7)

G I t r ou b le 4( 18.2) 2( 7.7)

M en s t r u a l ir r eg u la r it y 1( 4.5) 0 E lev a t e d h e pa t ic e n z y m es * 6( 27.3) 11( 42.3)

* E lev a t ed h e pa t ic e n z y m e w a s d e fin ed b y S G P T > 30 IU / L

－ 대한내과학회지 : 제 56 권 제 1 호 통권 제 461 호 1999 －

V A P S , 조조강직의 지속시간, 압통관절의 수, E S R , C R P 등이 감소하였고 단독치료군에서는 V A P S , 조조강직의 지속시간, M H A Q , P G A , E S R 및 CR P 가 유의하게 호전 되어 양 군 모두에서 효과적이었으며, 3개월간의 치료로 도 충분한 반응이 있음을 알 수 있었다. 연구의 종료시 점인 6개월에는 양 군에서 대부분의 지표가 호전되었으 며, 병합치료군에서 V A P S 와 M H A Q 가 41.5% , 33.3% 씩 감소하여 M T X 단독치료군의 25.5% 및 17.6% 감소에 비하여 유의하게 우수한 결과를 보여주었다. 하지만 이 러한 일부 효과의 차이에도 불구하고 압통 및 종창관절 을 비롯한 객관적인 다른 지표들의 향상 정도가 양 군간 에 의의있는 차이를 보이지 않아 병합치료가 뚜렷하게 효능의 우위를 가지고 있다고 결론 짓기에는 어려운 점 이 있다. 한편 미국 류마티스학회에서 제안한 호전의 정 의에 따라 비교해보면 병합치료군은 55.5% 에서 M T X 단독치료군은 30.4% 에서 호전을 보여 두가지 방법의 치 료가 모두 효과적이었으며, 병합치료의 효과가 우수한 경향을 보였으나 양 군간의 통계적 유의성은 없었다 ( p =0.105) .

본 연구에서 나타난 M T X 의 부작용으로 간기능 장애 ( S G P T 기준)가 17예로 가장 많았고 구강궤양( 6예) , 위장 장애(6예), 구내염(2예) 순이었으며, 양 군간에 유의한 차이를 보이지 않았다.

M T X 사용시 나타나는 간기능 장애는 가장 흔한 부작 용 중의 하나로 증상을 동반한 간질환 형태는 드물고 주 로 S G O T 와 S G P T 가 증가되는데, 보고자에 따라 21% 에 서 많게는 88% 까지 보고되어 있다10, 11, 12). 미국 류마티 스학회에서는 간기능 장애를 확인하기 위해 S GO T 와 알 부민의 주기적 검사를 권장하고 있으며13), K r em er 등14) 은 조직검사를 통해 M T X 치료시 주기적인 S GO T 의 측 정이 간조직 상태의 유용한 지표가 된다고 주장하였다.

F r ie s 등9)은 역학적 조사를 통해 H CQ 와 M T X 를 같이 사용했을 때 간기능 장애의 감소, 특히 S GO T 가 증가하 지 않음을 보고하였으며, 그 기전으로 H CQ 가 ly s ozy m e 의 세포막을 안정시켜 간의 염증을 억제하므로 가능하 다고 하였다. F er r az 등2)은 다기관 관리화 임상시험을 통해 H CQ 와 약동학적으로 유사한 ch loroqu in e을 M T X 와 같이 사용하여 간효소가 2배이상 증가시 간독성으로 간주할 때 병합치료군에서 6명(34명 중), 단독치료군에 서 3명( 34명 중)의 간독성을 경험하고 양 군간에 통계적 유의성이 없음을 보고하였다. 본 연구에서는 M T X 단독

치료군에서만 S GO T 가 유의한 증가를 보여 F r ies 등9)의 보고와 일치하는 소견을 보였으며, S G O T 증가 정도는 양 군간에 유의성은 없었으나 병합치료군에서 적은 경 향을 보였다(p=0.078). S G P T 의 경우도 단독치료군에서 유의한 증가를 보였으나 증가정도는 양 군간에 유의한 차이를 보이지 않았다. 간기능의 이상을 간에 더 특이한 S GP T 가 30 IU / L 로 정의하여 환자의 수를 확인해 보아 도 병합치료군에서는 6/ 22, 단독치료군에서는 11/ 26으로 단독치료군에서 간독성이 많은 경향을 보였으나 통계적 유의성은 찾을 수 없었으며(p=0.248), 정상의 두배인 60 IU / L 이상인 경우로 정의해도 복합치료군이 2예, 단독치 료군이 6예로 단독치료군에서 많았으나 통계적 유의성 은 없었다. S GO T 는 30 IU / L이상인 경우로 비교해도 유 의하지 않았으며, S GO T 가 두배이상 증가한 경우는 없 었다. M T X 치료에 있어 간기능 장애를 비롯한 대부분 의 부작용은 용량의 조절과 보조적 치료로 회복되어 안 전성이 높은 약물로 생각되었다.

요 약

저자들은 1996년 5월부터 1996년 12월 사이에 본원 류 마티 스 내 과 를 방 문 한 류 마 티 스 관 절 염 환 자 58명 을 대 상 으 로 6개 월 간 M T X 와 H C Q 병 합 투 여 와 M T X 단 독 치 료 를 시 행 한 후 효 능 을 비 교 하 여 다 음 의 결 과 를 얻 었 다 .

1. 치료 종료시 V A P S , 조조강직, M H A Q , P G A , 압통 관절의 수, 종창관절의 수 및 E S R은 두 군 모두에서 치 료전에 비하여 유의하게 감소 되었다.

2. 치료에 대한 반응의 정도는 병합치료군에서 M T X 단독치료군에 비해 V A P S 와 M H A Q 가 유의하게 향상되 었으나 조조강직, P G A , 압통관절 및 종창관절의 수는 유의한 차이가 없었다.

3. 치료약제와 관련된 부작용의 빈도는 양 군에서 각 각 16예로 큰 차이가 없었다.

4. S G O T 와 S G P T 는 M T X 단독치료군에서만 유의 하게 증가하였으나 증가정도는 양 군간에 유의한 차이 가 없었다.

이상의 결과로 M T X / H CQ 의 병합요법과 M T X 단독 요법은 모두 류마티스 관절염의 치료에 효과적이며, 양 군간의 뚜렷한 효능의 차이가 없음을 알 수 있었다.

－ 송창호 외 8인：류마티스 관절염에서 M et h ot r ex a t e- H y d rox y ch loroq u in e 병합치료와 M et h ot r ex a te 단독치료의 비교연구 －

= A b s t r a c t =

O p e n C l i n i c a l T r i a l o f M e t h o t r e x a t e A l o n e a n d C o m b i n a t i o n o f M e t h o t r e x a t e a n d H y d r o x y c h l o r o q u i n e i n t h e T r e a t m e n t o f

R h e u m a t o i d A r t h r i t i s

C h a n g - H o S o n g , M .D .*, Y o n g - B e o m P a r k , M .D . B o n g - K i L e e , M .D *., W o n - K i L e e , M .D . C h o o n g - W o n L e e , M .D ., C h a n g - H e e S u h , M .D .

C h a n - H e e L e e , M .D ., J i s o o L e e , M .D . S o o - K o n L e e , M .D .

D e p ar t m e n t of I n t e r n al M e d icin e , W on ju M e d i cal c olle g e *, Y o ns e i U n i v e r s it y , W on ju , K o r e a D e p ar t m e nt o f I n t e r n al M e d i cin e , Y o n s e i U n iv e r s it y

C o lle g e of M e d icin e , S e o u l, K o r e a

O b je c t iv e : T o a s s e s s t h e r e la t iv e effica cy of com bina t ion t her a py of m et hot r ex a t e( M T X) a nd h y d r ox y - ch lor oq u in e( H C Q ) in r h eu m a t oid a r t h r it is , w e p er for m e d a n ope n clin ica l t r ia l for 6 m on t h s .

M e t h o d s : W e c om p a r ed t h e effic a c y of c om b in a t ion t h er a py of M T X ( 7.5- 15m g / w eek ) a n d H C Q ( 300- 400m g / d a y ) w it h t h a t of M T X ( 7.5- 15m g / w eek ) a lon e. T w en t y s ix a n d t h ir t y t w o pa t ien t s w er e a lloc a t e d in ea c h t r e a t m e n t a r m . D is e a s e a c t iv it y w a s a s s es s ed b y v is u a l a n a log u e pa in s c a le ( V A P S ) , d u r a t ion of m or n in g s t iffn es s ( M S ) , m od ified h e a lt h a s s e s s m en t q u es t ion n a ir e ( M H A Q ) , ph y s ic ia n ' s g lob a l a s s es s m en t ( P G A ) , t e n d e r join t c ou n t ( T J C ) , s w ollen join t c ou n t ( S J C ) , E S R a n d C R P a t 0, 3, 6 m on t h s . A d v e r s e e ffe ct s w er e m on it or e d m on t h ly .

R e s u lt s : A t t h e e n d of t r ia l, a ll p a r a m et er s w er e s ig n ific a n t ly d ec r e a s e d in b ot h g r ou p ex c ep t C R P in com b in a t ion t h er a py g r ou p. B u t t h e ex t e n t of r es p on s e w a s n ot s ig n ific a n t ly d iffer e n t b et w e en t w o g r ou p s e x c ep t V A P S a n d M H A Q . M e a n v a lu e s of liv er e n zy m e s w er e s ig n ific a n t ly in c r ea s e d in M T X a lon e g r ou p , b u t in c id en ce of h ep a t ot ox ic it y a n d e x t en t of ele v a t ed en zy m e w er e n ot s ig n ific a n t ly d iffer en t b et w e en t w o g r ou ps .

C o n c lu s io n : B ot h r e g im e n s w er e effec t iv e in t h e t r e a t m e n t of R A p a t ien t s , b u t t h e e ffic a c y of com b in a t ion t h er a py w a s n ot s u p er ior t o M T X a lon e.

K e y W o rds : R h e u m a t oid a r t h r it is , M et h ot r e x a t e , H y d r ox y c h lor oq u in e

M a r g in a l n ot e : C om b in a t ion t h e r a py of m e t h ot r ex a t e

a n d h y d r ox y ch lor oq u in e in r h eu m a t oid a r t h r it is

R E F E R E N C E S

1) K r em e r J M : M e t hot r e x at e u p d at e . S can d J R he u m a- t ol 25:341- 344, 1996

2) F er r a z M B , P in h e ir o G R C , H elfen s t ein M , A lb u q u e r - q u e E , R e zen d e C , R oim ic h er L , B r a n d a o L , S ilv a S C , P in h eir o G C , A t r a E : C o m b in at io n t he r ap y w it h m e t ho t r e x at e an d chlo r o q u in e i n r he u m at o id ar t hr i t i s . S can d J R he u m at ol 23:231- 236, 1994

3) F u r s t D E , K oeh n k e R , B u r n m e is t e r L F , K oh le r J , C a r g ill I: I n cr e as i n g m e t ho t r e x at e e ffe ct w it h in cr e as - i ng d os e in t he t r e at m e n t of r e s i s t an t r he u m at o id ar t hr i t i s . J R he u m at o l 16:313- 320, 1989

4) F els on D T , A n d e r s on J J , M ee n a n R F : T he co m p ar a- t iv e e ffic acy an d t ox ici t y of s e co n d lin e d r u g s i n r he u m at oi d ar t hr it is . R e s u lt s o f t w o m e t aan aly s e s . A r t hr it is R he u m 33:1449- 1461, 1990

5) K r em e r J M : T he m e chan is m of act ion of m e t ho t r e x at e i n r he u m at oid ar t hr it is : T he s e ar ch co n t i n u e s . J R he u m at o l 21:1- 5, 1994

6) F ir es t e in G S , P a in e M M , B oy le D L : M e chan is m s o f m e t ho t r e x at e act i on in r he u m at o id ar t hr it is : S e le ct iv e d e c r e as e i n s y n o v ial c ollag e n as e g e n e e x p r e s s ion . A r t hr it is R he u m 37:193- 200, 1994

7) F r ies J F , W illia m s C A , B loc k D A : T he r e lat iv e t ox ic it y o f d i s e as e m od ify in g an t i - r he u m at i c d r u g s ( D M A R D S ) . A r t hr i t i s R he u m 34:S 54, 1991

8) E a s t er b r ook M : T he oc u lar s afe t y o f hy d r o x y c hlor o- q u in e . S e m in A r t hr it is R he u m at is m 23( S ) :62- 67, 1993 9) F r ies J F , S in g h G , L e n e r t L , F u r s t D E : A s p i r in , hy d r o x y chlo r o q u in e , an d he p at ic e n z y m e abn o r - m ali t ie s w i t h m e t ho t r e x at e in r he u m at o id ar t hr i t i s . A r t hr it is R he u m 33:1611- 1619, 1990

10) W ein b la t t M E , C ob ly n J S , F ox D A , F r a s er P A , H olds - w or t h D E , G la s s D N , T r en t h a m D E : E fficac y of low - d o s e m e t ho t r e x at e in r he u m at o id ar t hr i t is . N E n g l J M e d 312:818- 822, 1985

11) K r em e r J M , L ee J K : T he s afe t y an d e fficacy of t he u s e o f m e t hot r e x at e in lo n g - t e r m t he r ap y fo r r he u m at o id ar t hr i t i s . A r t hr it is R he u m 29:822- 831, 1986

12) K r em e r J M , L ee J K : A lon g - t e r m p r o s p e ct iv e s t u d y o f t he u s e of m e t hot r e x at e in r he u m at o id ar t hr it is : U p d at e aft e r a m e an of fi ft y - t hr e e m on t hs . A r t hr it is R he u m 31:577- 584, 1988

13) K r em e r J M , A la r con G S , L ig h t foot R W , W ilk e n s R F , F u r s t D E , W illia m s H J , D en t P B , W ein b la t t M E : M e t ho t r e x at e for r he u m at o id ar t hr i t i s : S u g g e s t e d g u id e li n e s for m on it o r in g liv e r t ox ici t y . A r t hr i t i s

－ K ore a n J ou rn a l of M e dic in e : V ol. 56, N o. 1, 1999 －

R he u m 37:316- 328, 1994

14) K r em e r J M , F u r s t D E , W ein b la t t M E , B lot n e r S D : S ig ni fican t chan g e s in s e r u m A S T acr o s s he p at i c

hi s t o lo g i cal b io p s y g r ad e s : A n an aly s is of 3 p r o s p e ct iv e co ho r t s on m e t ho t r e x at e t he r ap y for r he u m at oi d ar t hr it is . J R he u m at o l 23:459- 461, 1996