Vol. 13, No. 1, March, 2006
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＜접수일：2005년 9월 30일, 심사통과일：2006년 2월 7일＞
※통신저자：박 원
인천시 중구 신흥동 3가 7-206 인하대병원 류마티스내과
Tel：032) 890-3483, Fax：032) 882-6578, E-mail：[email protected] 이 논문은 2005학년도 인하대학교 교내연구비의 지원에 의하여 이루어졌음.
전신성 홍반성 루푸스 환자에서
면역 억제 요법 후 발생한 카포시 육종 1예
인하대학교 의과대학 내과학교실, 병리학교실*
최웅길․김준미*․권성렬․이문희․이진수․박 원
= Abstract =
A Case of Kaposi's Sarcoma in a Systemic Lupus Erythematosus Patient after Long Term Immune Suppression
Woong Gil Choi, M.D., Joon Mee Kim, M.D.*, Seong Ryul Kwon, M.D., Moon Hei Lee, M.D., Jin Soo Lee, M.D., Won Park, M.D.
Departments of Internal Medicine and Pathology*, Inha University College of Medicine, Incheon, Korea
A 41-year-old woman was admitted because of dyspnea on exertion for one month. She was diagnosed to have systemic lupus erythematosus 4 years ago and has taken prednisolone and azathioprine. One month prior to admission she visited dental clinic for painful gingival swelling and gingival biopsy was performed. Physical examination showed multiple round elevated purpuric rashes in thoracic wall. Gingiva and skin biopsy showed Kaposi's sarcoma. Computed tomography of abdomen and chest revealed ill-defined nodules in both lung fields and multiple small para-aortic lymphadenopathies. Chemotherapy with paclitaxel was given for Kaposi's sarcoma. Prednisolone was tapered. After the 7th course of chemotherapy, the lesions show marked improvement in size and number.
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서 론
카포시 육종은 혈관 내피세포와 섬유아세포의 증 식이 일어나는 질환으로 최근 후천성 면역 결핍질환 에서 병발하는 증례가 증가하고 있다. 또한 면역억 제 치료를 받는 일부 환자에서 병발하는 경우가 있 는데 이는 주로 장기 이식을 받은 환자에서 보고되 었다 (1).
카포시 육종이 류마티스 질환에서 병발하는 경우 는 매우 드물며 국내에서는 전신성 홍반성 루푸스 환자에서는 아직 보고된 바가 없다. 저자들은 당질 코르티코이드와 아자치오프린으로 치료 받은 전신성 홍반성 루푸스 환자에서 발생한 카포시 육종을 진단 하고 항종양 치료 후 호전된 예를 보고한다.
증 례
환 자: 41세 여자
주 소: 운동 시 악화되는 호흡 곤란
현병력: 5년 전 질출혈로 외부병원 입원하여 범혈 구 감소증, 항핵항체 검사 양성, 항 DNA 항체 양성 등으로 전신성 홍반성 루푸스 진단 받고 당질코르티 코이드, 아자치오프린 등을 장기적으로 치료 받은 병력 있는 자로 당질코르티코이드 중단 후 혈소판 감소증이 지속되어 3개월 전 본원 류마티스 내과로 전원되어 프레드니솔론 40 mg/day, hydroxychloro- quine 400 mg/day, danazol 100 mg/day, 아자치오프린 150 mg/day 복용하였으며 4개월 전 당뇨병 진단 받 고 인슐린으로 혈당 조절 중이었다. 4개월 전부터 발 생한 잇몸의 통증성 종창과 당뇨병 조절을 위해 2개 월 전 입원 후 퇴원하였으나 증상 호전되지 않아 본 원 치과에서 조직 검사 시행 후 결과 확인 기다리던 중 1개월 전부터 점차 악화된 운동 시 악화되는 호 흡곤란과 혈액성 가래를 호소하며 내원하였다.
사회력: 특이 사항 없었다.
신체검사: 내원 당시 혈압은 120/80 mmHg 맥박 분당 78회 호흡수 분당 20∼22회 체온은 36도였고 목 및 겨드랑이의 림프절 비대는 관찰되지 않았으나 구강 내 직경 1 cm의 짙은 보라색 반점성 구진이 관찰되었다(그림 1). 흉부신체 검사에서 0.5 cm 크기
의 짙은 보라색의 구진 4개가 촉지되었다. 양측 폐 야에서 거친 호흡음이 들렸으며 흡기 및 호기 시 천 명음이 청진되었다. 복부에서는 서혜부에서 2×2 cm 크기의 림프절이 촉지되었다. 양측 상하지에 특이 소견 없었다.
검사소견: 전혈구 계산에서 백혈구 8,600/mm3, 혈색 소 11.6 g/dL, 혈소판 86,000/μL였다. 동맥혈 검사 pH 7.47, PCO2 33.9 mmHg, PO2 58.5 mmHg, HCO3 25 mmol/L, 산소포화도 92%, 일반 화학 검사에서는 특 이 소견 없었으며, 소변검사에서 요 비중 1.025, 단백 음성, 요잠혈 1+, 요당 4+, 적혈구 2∼3/HPF, 적혈 구 침강속도는 2 mm/hr, C-반응단백은 0.42 mg/ dL였 다. 항 Human immunodeficiency virus (HIV) 항체는 음성이었다.
방사선 소견: 단순 흉부 방사선 검사에서 미만성 다발성 결절이 양측 폐엽에서 관찰되었으며 하엽에 서 두드러진 상태였다. 이후 흉부 전산화 촬영에서 경계가 불명확한 1 cm 이하의 결절이 전폐야를 침 범하고 있었으며 주변으로 간유리 혼탁화를 동반하 고 있었다. 복부 전산화촬영에서 다수의 작은 림프 절이 대동맥 주위에 있었다(그림 2A, 2C).
병리조직학적 소견: 잇몸 조직과 서혜부 종괴에서 시행한 조직 검사는 동일한 소견을 나타내었다. 즉 방추상 세포가 slit-like space를 형성하면서 빽빽하게 Fig. 1. The oral mucosa shows maculopapular lesion at
the time of admission.
Fig. 2. (A) Diffuse nodules were noted in both lungs with lower lobe predominance at the time of admis- sion. (B) The reticulonodular opacity in both lungs improved after 6 months of chemotherapy.
(C) Chest computed tomography shows ill-defined small nodules with peripheral ground glass opacity. (D) Markedly improved numerous nodules and interstitial thickening in both lung fields after 6 months of chemotherapy.
A B
D C
Fig. 3. (A) H&E staining of inguinal lymph node tissue shows nodular proliferation of bland spindle cells with formation of slit-like vascular spaces (×400). (B) Immunohistochemical stain shows CD34 posi- tive endothelial cells (×300).
A B
증식되어 세포 다발모양을 만들고 다수의 적혈구가 그 space 내에서 관찰되었다. 이런 방추상 세포는 CD31과 VEGF에 각각 양성을 나타내어서 카포시 육 종으로 진단되었으며 내원 후 시행한 피부조직 검사 에서도 방추상세포가 결절성으로 증식되어 있고 가 느다란 혈관증식이 관찰되어 카포시 육종으로 진단 되었다. 잇몸조직에서 Human herpes virus 8 (HHV-8) PCR 양성이었다(그림 3).
경 과: 내원 후 시행한 기관지 내시경에서 우상 엽, 우중엽, 우하엽의 분절 기관지에서 충혈성 점막 과 소량의 출혈소견이 관찰되었으며, 당시 출혈이 심하여 폐생검은 시행하지 못하고 기관지 폐포세척 을 시행하였다. 좌측 기관지는 우측과 동일한 소견 이었다. 기관지 폐포 세척에서는 특이 소견 없었다.
위의 결과로 파종성 카포시 육종으로 진단하였다.
면역억제 요법 중단과 paclitaxel 화학요법 시행하였 으며 7차 항암요법까지 시행하고 검사한 흉부 전산 화 단층 촬영검사와 피부 병변에서 호전 소견 보였 으며 외래 추적 치료 중이다(그림 2B, 2D).
고 찰
카포시 육종은 여러 요인에 의해 혈관과 림프관을 침범하는 종양으로 고전형, 아프리카 지방 유행형, AIDS 연관형 및 의인성 면역 억제형의 네 가지로 분류할 수 있다. 고전형 카포시 육종은 주로 노년층 으로 북미와 유럽의 지중해인이나 유태인에서 발생 하며 보통 양성경과를 보인다. 아프리카 지방 유행형 은 서부 사하라의 젊은 흑인층에서 발생하며 어린이 와 여자에서 빠른 경과를 보이며 초기에 파종된다.
AIDS 연관형은 동성이나 양성애자에서 특징적으로 나타나며, 의인성 및 면역 억제형의 경우 다양한 기 저 질환에서 면역억제를 받은 환자에서 발생한다 (2).
의인성 면역 억제형 카포시 육종은 두 가지로 나 눌 수 있는데 첫 번째 그룹의 경우 당질코르티코이 드와 아자치오프린 치료를 받은 장기 이식 환자들로, 이식환자의 0.52%에서 발생하며 일반인구에 비해 발생률은 150∼500배 정도 높은 것으로 알려져 있 다. 두 번째 그룹의 경우 류마티스 관절염, 결체조직 질환, 백혈병 등으로 인해 면역 억제 치료를 받은 환 자에서 발생하는 경우로 신장 이식 환자보다 발생률
이 2∼4배 정도 낮으며 카포시 육종의 발병 역시 장 기 이식환자의 경우 평균 16.5개월 후에 발생하는 것 에 비해 이 경우 60개월 후로 늦게 발병하였다 (2,3).
류마티스성 질환과 연관된 카포시 육종의 경우 단 지 25명의 환자가 보고되었는데, 전세계적으로 당질 코르티코이드와 면역억제치료가 이루어지고 있는 것 을 고려할 때 카포시 육종의 발생률은 극히 드문 것 을 알 수 있다. 25명의 환자 중에서도 전신성 홍반성 루푸스와 연관된 환자는 3명이 보고되었다 (2). 전신 성 홍반성 루푸스 환자에서 발생한 카포시 육종은 1974년 Klein 등이 처음 보고하였으며 (4) Greenfield 등은 전신성 홍반성 루푸스 진단으로 3년간 스테로 이드 유지요법 중 새로 발생한 피부병변이 혈관염과 혼동되어 면역억제 요법을 시행 후 더욱 악화되어 사망 후 부검에서 카포시 육종이 확진된 사례를 (5), Maghraoui 등은 루푸스 신염으로 면역 억제 요법 시 행 6개월 후 카포시 육종이 발생하였으며 면역억제요 법 중단 후 카포시 육종은 호전되었으나 이후 전신성 홍반성 루푸스로 인해 신장기능이 갑작스럽게 악화되 며 사망한 예를 각각 보고하였다 (6). Louthrenoo 등 의 경우 전신성 홍반성 루푸스를 진단 받고 치료 받 던 중 8년 후 카포시 육종과 감염이 동반되어 사망 한 증례를 보고하였다 (3).
국내에서는 신장 이식 후 면역 억제치료를 받은 환자에서 발생한 카포시 육종이나 AIDS 연관형 카 포시 육종은 다수 보고되었으나 류마티스 질환과 관 련된 질환은 류마티스 관절염 환자에서 발생한 카포 시 육종 1예만 보고되었다 (2,7).
HHV-8은 1994년 AIDS 연관형 카포시 육종환자에 서 DNA 배열을 통해 처음 밝혀졌지만, HIV 감염유 무와 상관없이 거의 모든 형태의 카포시 육종에서 발견된다. 카포시 육종의 병인으로 interferon-γ, in- terleukin-1β, tumor necrosis factor-α와 같은 염증성 사이토카인의 영향이 중요하다. 이러한 사이토카인이 카포시 육종의 초기과정과 HHV-8의 재활성화 촉진에 관여한다. 카포시 육종에서 발견되는 대부분의 방추 상 세포와 혈관 내피 세포들은 잠재적으로 HHV-8에 감염되어 있으며 vLANA (viral latency associated nu- clear antigen-1), viral cyclin D, viral flice inhibitory protein, Kaposin과 같은 HHV-8의 latency gene이 종양 억제유전자나 저하되어 있는 종양 유전자의 발현과
연관되어 카포시 육종의 전환에 중요한 역할을 한 다 (8).
Trattner 등은 10명의 의인성 카포시 육종 환자를 대상으로 한 연구에서 면역 억제치료를 받는 환자에 서 카포시 육종의 발병과정에서 면역억제 상태가 중 요한 역할을 하느냐에 대해 아직 불명확하지만 위험 인자임을 확인하였으며, 약제 중단과 함께 관해 내 지 일부 관해를 보임을 발표하였다 (9). Guo 등은 카포시 육종 조직의 세포질과 핵에서 당질코르티코 이드 수용체의 수가 증가되어 있는 것을 발견하였으 며 (10) 외부 당질 코르티코이드와 염증성 사이토카 인에 의해 상향 조절되며, Hudnall 등은 in vitro에서 HHV-8 양성인 BCBL-1 human B cell lymphoma cell 을 이용하여 당질코르티코이드가 직접적으로 HHV-8 의 재생과 생활 주기를 활성화하는 역할을 할 수 있 음을 보여 (11) 당질 코르티코이드 치료를 받는 환자 에서 HHV-8가 활성화되는 가설을 뒷받침하고 있다.
Rady 등은 면역억제 카포시 육종을 대상으로 연구 한 결과에서 모두 HHV-8 확인하여 카포시 육종과 HHV-8와 연관관계를 확인하였다 (12). 다만 HHV-8 의 발병률이 전세계적으로 다르며 HHV-8에 감염된 소수의 사람에서만 카포시 육종이 발병하므로 HHV- 8의 단독의 역할에 대해 논란을 지적하였다. 따라서 만연된(wide-spread) 바이러스가 저하된 면역능력을 지닌 환자에서 재활성 이루어짐을 추론하였다.
면역 억제 카포시 육종은 대부분의 환자에서 면역 억제치료의 중단, 감량, 조절을 통해 퇴행된다. 또한 고전형 카포시 육종의 치료 약제가 면역억제 카포시 육종에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다 (1). She- pherd 등은 면역억제치료의 중단이나 부분적 방사선 에 반응이 없는 5명의 카포시 육종환자에서 doxo- rubicin, bleomycin, vincristine의 복합 화학요법으로 치 료한 결과, 2명은 평균 13개월 이상으로 완전 관해, 2명은 부분 관해 상태로 호전되었다 (13). Brambilla 등은 카포시 육종의 다양한 임상적 전개과정으로 치 료방향을 결정하기 위해 침범정도, 삶의 질과 연관 된 합병증의 유무를 기초로 4병기의 병기 분류를 제 안하여 파종된 경우나 합병증을 동반한 침습적 단계 에는 항암 요법을 사용한 경우를 제시하였다 (14).
본 환자의 경우 4년 전 타 병원에서 전신성 홍반 성 루푸스를 진단 받고 당질코르티코이드와 아자치
오프린으로 치료 받았다. 이후 장기간 당질코르티코 이드를 사용하여 당뇨병이 발생하였으며 이후 잇몸 의 병변이 발생하였으며 이후 전신적 증상이 발생하 였다. 이 경우 면역억제치료를 재개한 후 카포시 육 종 발생까지는 48개월 정도 소요되었으며 진단 후 항암 요법과 면역 억제요법의 중단 후 호전되었다.
면역억제 카포시 육종의 경우 면역 억제 요법의 중 단 후 퇴행되는 경우가 대다수였으나 본 환자의 경 우 혈액성 가래를 동반한 폐침범과 복부 림프절 침 범이 보여 가능한 강력하고 신속한 치료를 필요로 하여 전신적 항암 요법을 시행하여 호전되었다.
요 약
전신성 홍반성 루푸스는 최근 발전된 면역억제 요 법과 당질코르티코이드 유지요법으로 점점 환자의 전신상태 유지가 쉬워지고, 합병증이 감소되며, 사망 률이 개선되고 있다. 현재까지 국내에서는 전신성 홍반성 루푸스와 관련된 치료 후 병발한 카포시 육 종에 대한 보고는 없었다.
전신성 홍반성 루푸스의 기본치료가 당질 코르티 코이드와 기타 면역 억제제라는 점을 고려할 때 이 러한 약제를 선택할 때에는 악성종양의 발병가능성 을 염두에 두어야 하며 환자 관리에 대한 세심한 주 의를 필요로 하겠다.
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