접수: 2020년 2월 10일, 승인: 2020년 3월 2일

접수: 2020년 2월 10일, 승인: 2020년 3월 2일

연락처: 정수연, 14051, 경기도 안양시 동안구 부림로169번길 30 6층 한국의약품안전관리원

Tel: (02) 2172-6730, Fax: (02) 2172-6702 E-mail: sooyoun@drugsafe.or.kr

Correspondence to: Soo-Youn Chung, MD, PhD

Korea Institute of Drug Safety and Risk Management (KIDS), 6th FL, 30 Burim-ro, 169beon-gil, Dongan-gu, Anyang 14051, Korea

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경구용 플루오로퀴놀론계 항생제 사용에 따른 망막박리 발생 위험 분석:

한국인 대상 후향적 코호트 연구

한국의약품안전관리원

최은미ㆍ김봉기ㆍ한순영ㆍ정수연

Association between Oral Fluoroquinolone Use and Retinal Detachment:

A Retrospective Cohort Study in Korea

Eunmi Choi, MPH, Bong Gi Kim, PhD, Soon Young Han, PhD and Soo-Youn Chung, MD, PhD Korea Institute of Drug Safety and Risk Management (KIDS), Anyang, Korea

Objective: A recent study of ophthalmologic patients found a strong association between fluoroquinolone use and retinal detachment. Given the prevalent use of fluoroquinolones, investigation of this association is necessary in the Korean population. This study aimed to investigate whether oral fluoroquinolone use is associated with an increased risk of reti- nal detachment. Methods: A nationwide, population-based cohort study was conducted using the Korea national health insurance claims database from 2015 through 2016. The cohort included 4,201,876 episodes of fluoroquinolone use and 10,852,399 episodes of amoxicillin use. Cox’s proportional hazard model was used to estimate hazard ratios (HRs) for incident retinal detachment, adjusting for a propensity score. Results: A total of 4,807 cases of retinal detachment oc- curred; 1,309 in fluoroquinolone users and 3,498 in amoxicillin users. The crude incidence rate was 6.3 cases per 10,000 person-years in fluoroquinolone users compared with 6.5 in amoxicillin users. Compared with amoxicillin use, fluoroquinolone use was not associated with a significantly increased risk of retinal detachment: the adjusted HRs was 0.96 (95%CI, 0.90-1.04). Use of fluoroquinolones was not associated with an increased risk of rhegmatogenous retinal detachment, exudative retinal detachment and central serous chorioretinopathy, with adjusted hazard ratios of 0.98 (95%CI, 0.75-1.19), 0.98 (95%CI, 0.85-1.12) and 0.95 (95%CI, 0.87-1.04), respectively. Conclusion: In this cohort study based on the Korean population, oral fluoroquinolone use was not associated with increased risk of retinal detachment.

(JPERM 2020;12:36-43)

Key Words: Fluoroquinolone; Amoxicillin; Retinal detachment; Cohort study; Adverse drug reactions

서 론

최근 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone)을 둘러싸고 여러 가지 안전성 이슈가 제기되고 있다. 특히, 미국 식품의약국(Food and

Drug Administration, FDA) 에서 2011년 제미플록사신(gemi-

floxacin) 의 허가사항에 시판 후 조사에서 보고 된 망막 출혈을

포함하도록 업데이트한

이후 미국(2012),

캐나다(2013)

및

유럽 의약품청(European Medicines Agency, EMA) (2012)

등

보건당국이 약물의 안전성 경고 목록에 플루오로퀴놀론을 포함 하였고, 그 이후로 여러 관찰 연구가 발표되고 있다. 또한, 2016 년 1월 캐나다 보건성은 캐나다 약물감시 프로그램 (Canada Vigilance Program) 과 유럽의 약물감시 시스템 (EudraVigilance) 데이터베이스 내 사례를 통해 플루오로퀴놀론 계 경구용 항생제와 망막박리와의 인과관계를 배제할 수 없다 고 판단하여, 시야에 문제 발생 시 의료진과의 상담을 권유하는 내용을 허가사항에 반영하도록 권고하였다.

이어 국내 허가사 항에는 2016년 5월 ‘일반적 주의사항’에 망막박리 발생에 대한 내용을 추가하였다.

플루오로퀴놀론은 일반적으로 처방되는 항생제 계열 중 하나 로서, 항균 범위가 넓고, 생체이용률과 약물이 체내에 분포하는 정도가 높아 여러 감염 질환에 광범위한 효능을 제공하는 약물 이다.

망막박리는 시력을 상실하게 될 수 있는 급성 안구 장애로, 유병자의 최대 40%에서 시력이 크게 저하될 가능성이 있다.

망막박리의 발생 기전에 따라 열공성(rhegmatogenous), 삼출성 (exudative), 견인성(tractional)으로 분류되며, 이중 열공성 박리 와 삼출성 박리가 플루오로퀴놀론에 의해 영향을 받을 수 있다.

열공성 박리는 연간 100,000명 당 6-18명으로 가장 빈번하게 발생하는 것으로 알려져 있다.

망막박리의 위험요인으로는 고도근시, 당뇨병, 외상, 백내장 수술력 등이 알려져 있다. 또한, 후천성면역결핍증(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) 은 망막에 질병을 일으킬 수 있고, 사이토메갈로바이러스 망막염은 망막박리에 영향을 미치는 질환이라는 보고가 있다.

Etminan (2012) 등의 코호트 내 환자-대조군 연구는 경구용 플루오로퀴놀론계 항생제 복용군이 비복용군 보다 망막박리 발 생 위험이 높다고 보고하였고,

Raguideau (2016) 등의 헬스케 어 데이터베이스로 수행한 환자-교차 연구 역시 경구용 플루오 로퀴놀론계 항생제 사용이 망막박리와 높은 연관성을 보인다고 보고하였다.

반면, Pasternak (2013) 등의 레지스트리 기반 코 호트 연구 결과는 플루오로퀴놀론계 항생제가 망막박리 발생 위험을 증가시키지 않는다고 보고하였고,

Fife (2014) 등의 자 가통제 환자군 연구에서도 관련성이 없는 것으로 나타났다.

또한 Eftekhari (2014) 등의 후향적 코호트 연구 결과, 플루오로 퀴놀론계 항생제는 망막박리를 포함한 망막열공(retinal break) 의 위험과 관련이 없는 것으로 나타났다.

Chui (2015) 등의 메타분석 연구에서는 4건의 코호트 연구와 3건의 환자-대조군 연구, 자가통제 환자군 연구에 대하여 검토하여, 경구용 플루오 로퀴놀론계 항생제 복용과 망막박리와의 관련성이 없다는 결과 를 보고하였다.

2017 년 5월 미국 FDA는 당시까지 보고된 이 상사례 및 문헌보고를 검토한 결과, 플루오로퀴놀론계 항생제 가 망막박리를 일으킬 수 있다고 보기 어렵다는 결론을 발표했다.

플루오로퀴놀론과 망막박리 발생에 대하여 국외의 여러 선행

연구가 수행되어 왔으나 일부 선행연구는 플루오로퀴놀론과 망 막박리 간 관련성이 있는 것으로 보고한 반면 일부 연구는 관 련성이 없는 것으로 보고된 바, 선행연구 간 결과가 일치하지 않는다. 따라서 본 연구는 국내 인구를 대상으로 플루오로퀴놀 론의 위험성과 안전성을 파악하기 위하여, 우리나라의 만 19세 이상 성인을 대상으로 플루오로퀴놀론계 복용군의 망막박리 발 생 위험을 아목시실린 복용군과 비교하여 평가하고자 하였다.

대상 및 방법 1. 연구대상 및 자료수집

본 연구는 한국의약품안전관리원 연구윤리위원회 승인을 받 았다(IRB No. 제2017-3호).

2014 년 1월 1일부터 2016년 12월 31일까지의 건강보험심사 평가원의 보험청구자료를 활용하여 2015년 1월 1일부터 2016 년 7월 5일까지 경구용 플루오로퀴놀론계 또는 경구용 아목시 실린을 처방받은 만 19세 이상 환자를 대상으로 에피소드 단위 분석을 하였다.

에피소드의 정의는 다음과 같다. 연구대상 약물을 처방받은 날부터 180일간을 하나의 에피소드로 정의하였다. 추적관찰 기 간은 결과변수(망막박리)가 비교적 급성으로 발생하는 점을 고 려하여 180일로 설정 하였다. 에피소드 간 구분 및 연구약물의 휴약기(washout period) 등을 고려하여, 이전 에피소드의 마지 막 약물 복용일 기준 180일 이후의 첫 처방일을 다음 에피소드 의 입적일(index date)로 정의하였다. 마지막 약물 복용일은 처 방전 간 간격이 30일 초과 발생 시, 전 처방일에 처방기간을 더 한 날로 정의하였다. 이전 에피소드에서 결과변수가 발생한 환 자(일차적 결과변수와 이차적 결과변수 중 하나라도 발생했을 경우)는 이후 에피소드를 추적관찰하지 않았다.

각 에피소드에서 다음의 조건에 하나라도 해당하는 경우 연 구대상에서 제외한다. 연구약물 처방 이전 6개월 연구대상 약 물을 처방받았거나, 한 에피소드에서 평가약물과 비교약물 2개 계열을 모두 사용한 경우, 연구대상 약물의 처방 이전 1년동안 실명, 망막박리, 망막병증, 망막동맥/정맥폐쇄(망막혈관폐쇄), 황반부종, 황반변성, 망막출혈 등의 망막장애, 외상, 호모시스틴 뇨증, 내안구염, 사이토메갈로바이러스병의 과거력이 있는 경 우, 연구대상 약물의 처방 이전 1년 동안 플루오로퀴놀론계 점 안액 또는 안연고를 처방 받은 경우 등이다.

2. 연구약물과 결과변수 정의

연구약물은 평가대상 약물인 플루오로퀴놀론계 항생제(이하

11 개 성분; norfloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, moxifloxa-

cin, balofloxacin, ciprofloxacin, enoxacin, ofloxacin, zabofloxa-

cin, gemifloxacin, tosufloxacin) 와 비교대상 약물인 아목시실린

성분 단일제 및 복합제이다. 비교대상 약물은 기존 선행연구

Figure 1. Study population inclusion and exclusion criteria.

를 참고하여 선정하였다. 아목시실린은 일반적으로 사용되는 항생제로서, 베타락탐계 중 가장 많이 사용되며 플루오로퀴놀 론과 달리 망막박리 발생에 영향을 미치는 기전이 보고된 바 없다. 다만, 플루오로퀴놀론계 성분과 적응증의 범위가 상이한 것은 성향점수 산출 시에 적응증과 기저질환 등을 반영하여 보 정하였다.

결과변수는 망막박리로서, 망막박리에 해당하는 진단코드가 부여된 경우를 결과변수 발생일로 정의하였다. 망막박리 진단 코드는 7차 한국표준질병사인분류표(이하 KCD-7)를 기준으로 하여, ‘망막의 이단이 있는 망막박리(KCD-7, H330)’, ‘망막의 이단이 없는 망막박리(KCD-7, H332)’, ‘중심성 장액성 맥락망 막병증(KCD-7, H3570)’을 포함하였다. ‘망막의 이단이 있는 망 막박리(KCD-7, H330)’는 진단 후 7일 이내 ‘망막박리 수술 (KCD-7, S5130)’ 을 받은 경우만을 결과변수로 정의하였다.

세 진단 중 한 가지만 발생하여도 망막박리 발생으로 정의하 였고, 각각의 진단을 이차적 결과변수로 보고 분석을 수행하기 도 하였다. 결과변수가 한 환자에서 여러 번 발생할 수 있으므 로, 최초 발생 건 만을 해당 에피소드의 발생 건으로 하고, 일 차적 결과변수 및 이차적 결과변수 세 개 중 하나라도 발생했 을 경우는 이후의 에피소드를 추적관찰하지 않았다.

3. 교란변수 정의

플루오로퀴놀론의 처방 또는 망막박리와 관련이 있다고 보고 가 있거나 임상적으로 고려되는 요인들을 공변량으로 정의하였 다. 연구 대상자의 연구대상 약물 처음 처방일을 기준으로 성별 과 연령, 약물 노출 이전 1년 또는 추적기간 동안의 약물 사용 력과 질환력, 수술력 등을 포함하였다.

약물 사용력은 경구용 항생제, 안과용 항생제, 비스포스포네 이트, 코르티코스테로이드, 플루오로퀴놀론계 점안액 또는 안연 고 등을 포함하였고

주성분코드로 정의하였다. 질환력은 내안 구염, 근시, 사이토메갈로바이러스병, 에이즈, 당뇨병, 신장병, 만성 신장 질환, 자기 면역 질환, 대동맥 확장증, 대동맥 박리, 건파열, 고혈압 등을 포함하였고

진단코드로 정의하였다. 수 술력은 백내장 수술과 유리체내주입술을 포함하였고

처치코 드로 정의하였다. 그 외 Charlson 동반질환지수와 Elixhauser 동 반질환지수 등을 고려하였고 진단코드로 정의하였다.

4. 통계분석

SAS 통계 프로그램(SAS Enterprise Guide 6.1)을 이용하였

고, 통계적 유의성을 유의수준 0.05로 검정하였다. 범주형 변수

는 빈도 및 백분율로 제시하였고 연속형 변수는 평균 및 표준

Table 1. Characteristics of the study cohorts

Characteristic Fluoroquinolone (N=4,201,876)

Amoxicillin

(N=10,852,399) p-value

Age, mean (SD), y 49.2 (17.0) 44.3 (15.7) ＜.001

Female, No. (%) 2,512,917 (59.80) 5,949,129 (54.82) ＜.001 Ophthalmologic history, No. (%)

Cataract surgery 10,523 (0.25) 11,537 (0.11) ＜.001

Intravitreal injection ＜5 7 (0.00) 0.532

Other medical history, No. (%)

Use of other oral antibiotics in last year 1,808,965 (43.05) 4,192,624 (38.63) ＜.001 Use of antibiotic eye drops in last year 109,294 (2.60) 248,175 (2.29) ＜.001 Use of bisphosphonate in last year 106,386 (2.53) 151,766 (1.40) ＜.001 Use of corticosteroid in last year 1,677,086 (39.91) 4,478,510 (41.27) ＜.001 Comorbidities, No. (%)

Myopia 103,836 (2.47) 275,428 (2.54) ＜.001

AIDS 1,764 (0.04) 3,347 (0.03) ＜.001

Dilation of aorta 1,253 (0.03) 1,509 (0.01) ＜.001

Dissection of aorta 1,194 (0.03) 1,490 (0.01) ＜.001

Myocardial infarction 39,098 (0.93) 52,886 (0.49) ＜.001 Congestive heart failure 115,852 (2.76) 143,225 (1.32) ＜.001 Cardiac arrhythmias 139,132 (3.31) 219,933 (2.03) ＜.001

Valvular disease 17,847 (0.42) 27,041 (0.25) ＜.001

Peripheral vascular disorders 345,203 (8.22) 599,559 (5.52) ＜.001 Cerebrovascular disease 219,790 (5.23) 297,364 (2.74) ＜.001

Dementia 135,752 (3.23) 124,812 (1.15) ＜.001

Chronic pulmonary diseases 1,245,642 (29.64) 3,009,574 (27.73) ＜.001 Pulmonary circulation disorders 11,029 (0.26) 8,912 (0.08) ＜.001

Renal failure 53,370 (1.27) 60,489 (0.56) ＜.001

Hypertension, uncomplicated 925,105 (22.02) 1,679,191 (15.47) ＜.001 Hypertension, complicated 111,212 (2.65) 168,360 (1.55) ＜.001 Diabetes, complicated 171,324 (4.08) 262,862 (2.42) ＜.001 Diabetes, uncomplicated 538,014 (12.8) 901,674 (8.31) ＜.001

Paralysis 18,538 (0.44) 14,179 (0.13) ＜.001

Cancer 275,560 (6.56) 379,509 (3.5) ＜.001

Metastatic solid cancer 36,176 (0.86) 32,676 (0.3) ＜.001

Lymphoma 4,077 (0.1) 4,081 (0.04) ＜.001

Peptic ulcer 921,462 (21.93) 2,059,089 (18.97) ＜.001 Mild liver diseases 847,409 (20.17) 1,537,856 (14.17) ＜.001 Moderate or severe liver diseases 13,164 (0.31) 17,082 (0.16) ＜.001 Neurodegenerative disorders 135,230 (3.22) 188,928 (1.74) ＜.001

Hypothyroidism 187,607 (4.46) 369,968 (3.41) ＜.001

Tendon rupture 3,771 (0.09) 8,843 (0.08) ＜.001

Rheumatoid arthritis 175,479 (4.18) 326,034 (3) ＜.001

Coagulopathy 42,595 (1.01) 53,040 (0.49) ＜.001

Obesity 5,565 (0.13) 14,353 (0.13) 0.930

Weight loss 37,497 (0.89) 35,322 (0.33) ＜.001

Fluid and electrolyte disorders 214,806 (5.11) 308,440 (2.84) ＜.001

Blood loss anemia 11,569 (0.28) 20,103 (0.19) ＜.001

Deficiency anemia 221,978 (5.28) 379,944 (3.5) ＜.001

Alcohol abuse 56,767 (1.35) 109,043 (1) ＜.001

Drug abuse 1,813 (0.04) 2,744 (0.03) ＜.001

Psychosis 36,576 (0.87) 57,564 (0.53) ＜.001

Depression 366,095 (8.71) 585,152 (5.39) ＜.001

Table 1. Continued

Characteristic Fluoroquinolone (N=4,201,876)

Amoxicillin

(N=10,852,399) p-value Charlson comorbidity index, No. (%)

0 1,686,476 (40.14) 5,155,791 (47.51) ＜.001

1 1,123,617 (26.74) 3,169,476 (29.21)

2 594,996 (14.16) 1,309,113 (12.06)

≥3 796,787 (18.96) 1,218,019 (11.22)

Elixhauser comorbidity index, No. (%)

0 1,478,561 (35.19) 4,677,095 (43.10) ＜.001

1 1,026,961 (24.44) 2,974,032 (27.40)

2 618,372 (14.72) 1,428,183 (13.16)

≥3 1,077,982 (25.65) 1,773,089 (16.34)

Table 2. Risk of retinal detachment comparing oral fluoro- quinolone use with amoxicillin use

Fluoroquinolone (4,201,876

episodes)

Amoxicillin (10,852,399

episodes) Person-years*, No. 2,069,980 5,346,866

Events, No. 1,309 3,498

Crude rate per 10,000 person-years

6.3 6.5

Crude hazard ratio (95% CI)

0.97 (0.91-1.03) 1 [Reference]

Adjusted hazard ratio (95% CI)

0.96 (0.90-1.04) 1 [Reference]

*Person-years: an estimate of the actual time-at-risk in years that all participants contributed to a study.

†

Adjusted for propensity score (variables: age, sex, ophthal- mologic history, other medical history, comorbidities).

편차로 제시하였다. 연구대상 약물에 따른 발생 위험도 분석은 콕스비례위험모델(Cox’s proportional hazard model)을 사용하 여 발생위험도(hazard ratio)와 95% 신뢰구간을 산출하였다. 

결 과 1. 연구대상 에피소드 특성

최종 분석 대상으로 선정된 연구대상자는 총 13,269,431명이 었고, 연구대상 에피소드는 총 15,054,275건이었다(그림 1). 앞 서 정의한 에피소드 조건을 만족한다면 한 사람이 여러 개의 에피소드에 중복하여 기여할 수 있었으며, 한 사람 당 최대 3번 의 에피소드에 포함된 것을 확인하였다. 즉, 연구대상자 한 사 람이 하나의 에피소드에만 포함 된 경우가 86.8% (11,514,523 명), 2번의 에피소드를 가진 경우가 13.0% (1,724,972명), 3번의 에피소드를 가진 경우가 0.20% (29,936명)이었다.

2. 약물 복용군에 따른 연구대상 에피소드 특성비교 플루오로퀴놀론계 사용은 4,201,876 에피소드, 아목시실린 사용은 10,852,399 에피소드였다. 플루오로퀴놀론계 복용군과 아목시실린 복용군 간의 기저질환 등 특성을 살펴보면, 플루오 로퀴놀론 복용군은 아목시실린 복용군에 비해 여성 비율이 더 높았고(59.80% 대비 54.82%, p＜0.001), 평균 연령은 약 5세 높았다(49.20세 대비 44.25세, p＜0.001). 약물사용력을 비교해 보았을 때, 경구용 항생제 사용 비율(43.05% 대비 38.63%, p＜

0.001) 은 플루오로퀴놀론 복용군에서 상대적으로 높았던 반면, 코르티코스테로이드 사용 비율(39.91% 대비 41.27%, p＜0.001) 은 아목시실린 복용군에서 상대적으로 높게 나타났다. 또한, 플 루오로퀴놀론계 복용군에서 Charlson 동반질환지수 3 이상인 비율이 18.96%로 아목시실린 복용군(11.22%)보다 높게 나타났 다(p＜0.001). 특히, 플루오로퀴놀론 복용군에서 고혈압(22.02%

대비 15.47%, p＜0.001), 당뇨병(12.80% 대비 8.31%, p＜

0.001), 간질환(20.17% 대비 14.17%, p＜0.001)등 만성질환에

서 아목시실린 복용군보다 유병 비율이 높은 것으로 나타났다(표 1).

3. 플루오로퀴놀론 복용에 따른 망막박리 발생 위험도 연구대상 에피소드로 정의된 15,054,275건에 대하여 아목시 실린 복용군 대비 플루오로퀴놀론 복용군의 발생 위험도를 분 석한 결과, 일차적 결과변수인 망막박리의 경우 발생 위험도가 0.97 배(95% CI: 0.91-1.03)로 두 군간 통계적으로 유의한 차이 는 관찰되지 않았다. 또한, 성향점수를 보정하였을 때 플루오로 퀴놀론계 복용군 대비 아목시실린 복용군의 망막박리 발생 위 험도는 0.96배(95% CI: 0.90-1.04)로 통계적 유의성은 나타나지 않았다(표 2).

이차적 결과변수에 대해 두 군간 발생 위험도를 살펴보았을

때, 플루오로퀴놀론 복용군에서 아목시실린 복용군 대비 망막

이단 있는 망막박리, 망막이단 없는 망막박리, 중심성 장액성

맥락망막병증 각각의 발생 위험도는 0.94배(95% CI: 0.74-1.19),

1.03 배(95% CI: 0.91-1.16), 0.94배(95% CI: 0.87-1.02)로 모두

Table 3. Risk of retinal detachment comparing oral fluoroquinolone use with amoxicillin use stratified by type of retinal detachment

Type of retinal detachment Fluoroquinolone (4,201,876 episodes)

Amoxicillin (10,852,399 episodes) Retinal detachment with retinal break (rhegmatogenous)

Person-years*, No. 2,070,416 5,347,966

Events, No. 94 259

Crude rate per 10,000 person-years 0.5 0.5

Crude hazard ratio (95% CI) 0.94 (0.74-1.19) 1 [Reference]

Adjusted hazard ratio (95% CI)

0.98 (0.75-1.28) 1 [Reference]

Retinal detachment without retinal break (exudative or serous)

Person-years*, No. 2,070,343 5,347,804

Events, No. 373 940

Crude rate per 10,000 person-years 1.8 1.8

Crude hazard ratio (95% CI) 1.03 (0.91-1.16) 1 [Reference]

Adjusted hazard ratio (95% CI)

0.98 (0.85-1.12) 1 [Reference]

Central serous chorioretinopathy

Person-years*, No. 2,070,215 5,347,415

Events, No. 906 2,487

Crude rate per 10,000 person-years 4.4 4.7

Crude hazard ratio (95% CI) 0.94 (0.87-1.02) 1 [Reference]

Adjusted hazard ratio (95% CI)

0.95 (0.87-1.04) 1 [Reference]

*Person-years: an estimate of the actual time-at-risk in years that all participants contributed to a study.

†

Adjusted for propensity score (variables: age, sex, ophthalmologic history, other medical history, comorbidities).

통계적 유의성을 보이지 않았다. 마찬가지로 성향점수를 보정 한 후에도 발생 위험도는 각각 0.98배(95% CI: 0.75-1.28), 0.98 배(95% CI: 0.85-1.12), 0.95배(95% CI: 0.87-1.04)로 통계적 유 의성이 나타나지 않았다(표 3).

고 찰

플루오로퀴놀론 복용군에서 망막박리 발생 위험도는 아목시 실린 복용군에서의 발생 위험도와 유의한 차이가 관찰되지 않 았다. 일차적 결과변수인 망막박리의 경우, 위험요인을 보정하 지 않았을 때의 발생 위험도는 0.97배, 성향점수를 보정한 발생 위험도는 0.96배였고 모두 통계적 유의성이 없었다. 이차적 결 과변수인 망막이단이 있는 망막박리, 망막이단이 없는 망막박 리, 중심성 장액성 맥락망막병증의 경우, 위험요인을 보정하지 않았을 때의 발생 위험도는 각각 0.94배, 1.03배, 0.94배였고 모 두 통계적 유의성을 보이지 않았다. 성향점수를 보정한 발생 위 험도 역시 각각 0.98배, 0.98배, 0.95배로 통계적 유의성이 없었 다. 플루오로퀴놀론계의 성분별로 아목시실린 복용군과 비교하 였을 때에도 망막박리 발생 위험이 더 높지 않음을 확인하였다.

본 연구는 플루오로퀴놀론 복용군이 아목시실린 복용군에 비 하여 망막박리 발생 위험이 더 높지 않음을 확인하였다. 이는, 국외의 선행연구와 비교하였을 때, 덴마크(2013년),

미국(2014 년),

영국(2014년)

등에서 수행한 연구 결과와 일치하며,

2015 년 수행한 체계적 문헌고찰 및 메타분석 연구

결과와도 일치한다. 또한, 2017년 5월 미국 FDA가 당시까지 보고된 이 상사례 및 문헌보고를 검토하여, 플루오로퀴놀론계 항생제가 망막박리를 일으킬 수 있다고 보기 어렵다는 결론을 발표한

것과도 유사한 결과라 볼 수 있다.

플루오로퀴놀론이 망막박리를 유발한다는 가설에 대한 기전 은 약물이 콜라겐과 결합 조직을 파괴하는 효과로 추정할 수 있다.

콜라겐 섬유는 유리체의 구성과 보존에 중추적인 역할 을 한다. 즉, 플루오로퀴놀론계 항생제 복용에 의하여 콜라겐이 파괴될 가능성이 있고, 이것은 후유리체박리(Posterior Vitreous Detachment) 를 유발하게 되어 망막박리의 위험을 증가시키게 된다.

본 연구의 제한점으로는 첫째, 청구자료의 특성 상 처치 및

약물복용의 정확한 시점을 파악하기 어렵고, 진단코드를 이용

하여 망막박리를 정의하다 보니 청구자료에 진단코드가 없는

사람은 본 평가에서 누락되었을 가능성이 존재한다. 둘째, 고도

근시, 시력교정술 등의 중요한 위험요인에 대한 정보를 청구자

료에서 확인하기 어려워 결과변수에 영향을 미치나 측정하기

어려운 교란변수가 보정되지 못했다는 점이다. 결과 분석 시,

고도근시 대신 근시 진단자를 보정하였다. 또한 사이토메갈로

바이러스 망막염이 망막박리를 유발할 수 있어 보정하여야 하

나 진단코드의 부재로 반영이 어려웠다. 이를 보완하기 위해 사

이토메갈로바이러스와 후천성면역결핍증 환자에서 사이토메갈

로바이러스 망막염 발생 확률이 높다고 알려져 있는 것을 감안 하여 사이토메갈로바이러스 질환자를 연구대상자에서 제외하 였고, 후천성면역결핍증의 경우 보정하여 분석하였다. 셋째, 이 용 가능한 자료의 용량이 한정되어 있어 비교약물을 축소한 점 이다. 즉, 연구 계획 단계에는 플루오로퀴놀론계와 베타락탐계 전체를 비교하고자 하였다. 계열 대 계열로 비교하는 것이 비교 성이 있고, 두 계열 모두 일반적으로 사용되는 항생제이며, 적 응증의 범위가 겹치는 점, 베타락탐계는 망막박리 발생에 미치 는 기전이 보고 된 바 없는 점 등을 고려하였을 때 비교약물로 베타락탐계열을 선택하였다. 그러나 자료의 가용범위를 초과하 여 베타락탐 계열 중 아목시실린 1개 성분으로 제한하게 되었다.

이 연구의 장점으로는 첫째, 2014년-2016년 총 3개년도의 우 리나라 성인의 건강보험 대상자 전체자료를 이용한 연구로서 연구대상자의 대표성을 확보하고, 둘째, 다양한 기저질환 및 약 물사용정보를 고려하여 성향점수 산출 후 두 군간 교란변수 등 을 보정함으로써 좀 더 신뢰성 있는 결과를 얻고자 한 점이다.

셋째, 망막박리는 발생률이 매우 낮은 질환이나 대규모 자료원 을 활용하여 최대한의 발생건수를 확보하고자 하였다.

본 연구는 플루오로퀴놀론의 국외 안전성 이슈가 지속적으로 제기됨에 따라, 국내인구를 대상으로 망막박리 발생 위험에 대 한 심층 분석을 통하여 안전정보 근거에 대한 수준을 높이고자 하였다.

망막박리는 초기에 처치하면 완치율이 높지만 방치할 경우 실명에 이르게 되는 치명적인 질환으로서 개인과 사회에 미치 게 되는 위해가 크다. 따라서 부작용을 초기에 감지하는 것이 중요하다. 이 연구에서는 플루오로퀴놀론과 망막박리 간의 인 과관계는 보이지 않았으나, 국외의 다른 연구에서는 위험도를 높인다는 결과가 있으므로 플루오로퀴놀론 사용 시 여전히 주 의가 필요할 것으로 보인다. 보다 안전한 약물사용 환경 조성을 위해, 플루오로퀴놀론을 처방하는 전문가에게 환자의 건강상태 등을 확인하여 신중하게 처방할 필요가 있음을 알릴 필요가 있다.

감사의 말씀

본 연구는 한국의약품안전관리원 의약품-의료정보 연계분석 의 일환으로 수행되었습니다.

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